含硫氨基酸代謝紊亂備課講稿

1、含硫氨基酸代謝紊亂第一節(jié)第一節(jié)體液蛋白質(zhì)及其代謝紊亂體液蛋白質(zhì)及其代謝紊亂（一）含硫氨基酸的正常代謝（一）含硫氨基酸的正常代謝SAM(S-腺苷腺苷蛋氨酸蛋氨酸)是一種一碳單位衍生物，攜是一種一碳單位衍生物，攜帶的一碳單位是甲基。帶的一碳單位是甲基。 SAM為體內(nèi)甲基的直接供體為體內(nèi)甲基的直接供體。+CH NH2S ARCH2CH2COOH甲硫氨酸甲硫氨酸CH3有關(guān)甲硫氨酸和同型半胱氨酸有關(guān)甲硫氨酸和同型半胱氨酸的代謝循環(huán)見圖示。的代謝循環(huán)見圖示。蛋氨酰腺苷轉(zhuǎn)移酶蛋氨酰腺苷轉(zhuǎn)移酶蛋氨酸蛋氨酸SAMATPPPi + PiFH4N5-CH3 FH4蛋氨酸合成酶蛋氨酸合成酶（Vit B12）甲基受體甲

2、基受體甲基轉(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶甲基受體甲基受體-CH3S-腺苷同型半胱氨酸腺苷同型半胱氨酸S-腺苷蛋氨酸循環(huán)腺苷蛋氨酸循環(huán) (methionine cycle)同型半胱氨酸（同型半胱氨酸（HCY）H2O腺苷腺苷S-腺苷同型腺苷同型半胱氨酸裂解酶半胱氨酸裂解酶近年來，許多流行病學(xué)與臨床研究發(fā)現(xiàn)，近年來，許多流行病學(xué)與臨床研究發(fā)現(xiàn)，HCY水平升高是動脈粥樣硬化水平升高是動脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS) 性血管病的危險因素。性血管病的危險因素。HCY水平的檢測已廣泛應(yīng)用于心腦血管病水平的檢測已廣泛應(yīng)用于心腦血管病的臨床診治與研究。的臨床診治與研究。1969 年Mccully 從遺傳

3、性同型半胱氨酸尿癥死亡兒童尸檢中發(fā)現(xiàn), 其體循環(huán)內(nèi)存在廣泛的動脈血栓形成及動脈粥樣硬化（AS）的病理表現(xiàn)，由此提出高同型半胱氨酸血（hyperhomocysteinemia,HCY） 可導(dǎo)致動脈粥樣硬化性血管性疾病的假說。 同型同型半胱氨酸的額外亞甲基使硫醇基更接近羧基，令它能起動化學(xué)反應(yīng)形成一個五元環(huán)，稱為同型同型半胱氨酸硫內(nèi)酯。當(dāng)氨基酸正常地與它的毗鄰形成一個肽鍵就會產(chǎn)生這種反應(yīng)。同型同型半胱氨酸所以是不適合與蛋白質(zhì)混合，這是因含有同型同型半胱氨酸的蛋白質(zhì)會自行分解。 含硫氨基酸代謝紊亂最多見的是含硫氨基酸代謝紊亂最多見的是同型胱氨同型胱氨酸尿癥酸尿癥，該癥患者先是同型半胱氨酸增加，該癥患

4、者先是同型半胱氨酸增加，隨之引起同型胱氨酸增加，因此，同型半隨之引起同型胱氨酸增加，因此，同型半胱氨酸代謝紊亂與同型胱氨酸尿癥密切相胱氨酸代謝紊亂與同型胱氨酸尿癥密切相關(guān)。關(guān)。Hcy 是一種含巰基的氨基酸，主要來源于飲食攝取的蛋氨酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中一個重要的中間產(chǎn)物，其本身并不參加蛋白質(zhì)的合成。Hcy有兩條代謝去路：有兩條代謝去路：1.在體內(nèi)，約1/2 的Hcy 走S-腺苷蛋氨酸循環(huán)。即在蛋氨酸合成酶（MS）的作用下，與甲基四氫葉酸生成蛋氨酸和四氫葉酸；2.其余約1/2 的Hcy 通過轉(zhuǎn)硫基途徑，即Hcy 與絲氨酸在胱硫醚合成酶（CBS）作用下形成胱硫醚，胱硫醚的去路：一、在胱硫

5、醚裂解酶的作用下形成半胱氨酸，最后生成酮酸、硫酸和水，此過程需維生素B6 為輔酶及絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶，二、生成同型絲氨酸。 （二）同型半胱氨酸代謝紊亂（二）同型半胱氨酸代謝紊亂任何原因引起正常的兩條代謝途徑障礙時，升高的Hcy 被迫走不正常的路：在氨基酰-tRNA 合成酶的作用下，生成同型半胱氨酸硫內(nèi)酯（HTL），HTL 屬一種環(huán)硫酯，與 Hcy都可直接或間接導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，影響低密度脂蛋白的氧化，增強(qiáng)血小板功能，促進(jìn)血栓形成。 同型半胱氨酸水平升高與遺傳因素和營養(yǎng)同型半胱氨酸水平升高與遺傳因素和營養(yǎng)因素有關(guān)。因素有關(guān)。此外，體內(nèi)此外，體內(nèi)HCY水平與微量營養(yǎng)素的

6、攝入水平與微量營養(yǎng)素的攝入有關(guān)，研究表明，血漿維生素有關(guān)，研究表明，血漿維生素B6、B12和葉和葉酸水平越低，其酸水平越低，其HCY水平就越高。水平就越高。1. 同型半胱氨酸與心血管疾病同型半胱氨酸與心血管疾病血液血液HCY濃度增加常與同型胱氨酸尿癥相濃度增加常與同型胱氨酸尿癥相伴行，并與性別和年齡有關(guān)。如男性體內(nèi)伴行，并與性別和年齡有關(guān)。如男性體內(nèi)比女性高，但絕經(jīng)后婦女有明顯上升趨勢；比女性高，但絕經(jīng)后婦女有明顯上升趨勢；隨年齡增長，血液隨年齡增長，血液HCY有增長趨勢，女性有增長趨勢，女性尤為明顯。尤為明顯。腎功能衰竭者腎功能衰竭者HCY濃度較高。濃度較高。HCY的的正常血漿濃度正常血漿濃

7、度約為約為10mol/L。血液血液HCY增加時，心血管疾病的危險性也增加時，心血管疾病的危險性也增加，可能與以下因素有關(guān)：增加，可能與以下因素有關(guān)：(1) 同型半胱氨酸內(nèi)酯化合物形成同型半胱氨酸內(nèi)酯化合物形成 因?yàn)檠阂驗(yàn)檠篐CY增加可以自發(fā)巰基內(nèi)酯化合增加可以自發(fā)巰基內(nèi)酯化合物，除前述作用外，還可物，除前述作用外，還可 可與反式視黃可與反式視黃酸共同引起血小板凝集；酸共同引起血小板凝集； 引起血栓素引起血栓素 (TXB2) 以及以及PGF1的形成，從而促進(jìn)血凝的形成，從而促進(jìn)血凝塊的形成，引起臨床上常見的梗塞性疾病；塊的形成，引起臨床上常見的梗塞性疾??； 可與可與LDL形成復(fù)合體，隨后被巨

8、噬細(xì)胞形成復(fù)合體，隨后被巨噬細(xì)胞吞噬，轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，堆積在動脈內(nèi)吞噬，轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，堆積在動脈內(nèi) 參與形成粥樣硬化斑塊。參與形成粥樣硬化斑塊。(2) HCY氧化氧化 HCY會發(fā)生自發(fā)氧化，形成超氧化物和過會發(fā)生自發(fā)氧化，形成超氧化物和過氧化氫，因而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和氧化氫，因而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和LDL的氧化并可造成血管平滑肌持續(xù)性收縮，的氧化并可造成血管平滑肌持續(xù)性收縮，引起缺氧、加速動脈粥樣硬化。引起缺氧、加速動脈粥樣硬化。2. 同型胱氨酸尿癥同型胱氨酸尿癥當(dāng)同型半胱氨酸形成胱硫醚、或再甲基化當(dāng)同型半胱氨酸形成胱硫醚、或再甲基化形成甲硫氨酸的形成甲硫氨酸的途徑受阻途徑受阻時，體內(nèi)的時

9、，體內(nèi)的HCY增多，隨之，血液同型胱氨酸濃度升高，增多，隨之，血液同型胱氨酸濃度升高，導(dǎo)致同型胱氨酸尿癥。導(dǎo)致同型胱氨酸尿癥。根據(jù)根據(jù)HCY代謝紊亂的不同，同型胱氨酸尿代謝紊亂的不同，同型胱氨酸尿癥由以下幾種原因引起：癥由以下幾種原因引起：(1) 胱硫醚胱硫醚-合成酶缺乏合成酶缺乏發(fā)病率約為發(fā)病率約為1/20，約有半數(shù)的病人在其肝、，約有半數(shù)的病人在其肝、腦、白細(xì)胞和培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞中測不出腦、白細(xì)胞和培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞中測不出此酶，其余一半病人的酶活性也只有正常此酶，其余一半病人的酶活性也只有正常人的人的1%5%。病人血漿病人血漿同型胱氨酸可達(dá)同型胱氨酸可達(dá)12.3mmol/L，甲，甲硫氨酸也

10、明顯增高，尿中排除同型胱氨酸。硫氨酸也明顯增高，尿中排除同型胱氨酸。多數(shù)病人有智力發(fā)育不全、骨骼畸形、動多數(shù)病人有智力發(fā)育不全、骨骼畸形、動脈粥樣硬化等。脈粥樣硬化等。(2) 甲硫氨酸合成酶缺乏甲硫氨酸合成酶缺乏甲硫氨酸合成酶即甲硫氨酸合成酶即N5-甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)甲基甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)甲基酶酶?；颊哐獫{和尿中同型胱氨酸和胱硫醚升高，患者血漿和尿中同型胱氨酸和胱硫醚升高，但血漿甲硫氨酸降低。但血漿甲硫氨酸降低。(3) 食物營養(yǎng)缺乏食物營養(yǎng)缺乏 維生素維生素B6是胱硫醚是胱硫醚-合成酶的輔酶，維生合成酶的輔酶，維生素素B12是甲硫氨酸合成酶的輔酶，而是甲硫氨酸合成酶的輔酶，而N5甲基甲基四氫葉酸則是體

11、內(nèi)四氫葉酸則是體內(nèi)甲基的間接供體甲基的間接供體，因此，因此維生素維生素B6 、B12和和葉酸的葉酸的缺乏也會導(dǎo)致同型缺乏也會導(dǎo)致同型胱氨酸尿癥。胱氨酸尿癥。目前國內(nèi)外逐漸把血漿目前國內(nèi)外逐漸把血漿HCY水平檢測作為水平檢測作為心腦血管病臨床常規(guī)檢查指標(biāo)心腦血管病臨床常規(guī)檢查指標(biāo)。特別是對。特別是對于那些血脂正常、膽固醇又不高的人群；于那些血脂正常、膽固醇又不高的人群；有嚴(yán)重動脈粥樣硬化有嚴(yán)重動脈粥樣硬化(AS) 性疾病和家族史性疾病和家族史人群；有早期人群；有早期 （50歲）歲）CHD（冠心病）、（冠心?。?、腦血管或外周血管病癥狀的人群，應(yīng)進(jìn)行腦血管或外周血管病癥狀的人群，應(yīng)進(jìn)行血漿血漿HCY

12、檢測。檢測。HCY水平與神經(jīng)管畸形、腎功能損害、甲水平與神經(jīng)管畸形、腎功能損害、甲狀腺功能低下、糖尿病、婦女絕經(jīng)期后血狀腺功能低下、糖尿病、婦女絕經(jīng)期后血管并發(fā)癥發(fā)生、免疫性疾病、腫瘤（如肺管并發(fā)癥發(fā)生、免疫性疾病、腫瘤（如肺癌、子宮癌、直腸癌等）及老年性癡呆等癌、子宮癌、直腸癌等）及老年性癡呆等都有一定的關(guān)聯(lián)性。都有一定的關(guān)聯(lián)性。值得注意的是一些藥物，如服用氨甲喋呤、值得注意的是一些藥物，如服用氨甲喋呤、氨茶堿、苯妥英鈉等人群中，氨茶堿、苯妥英鈉等人群中，HCY升高的升高的比例較高，有進(jìn)一步引發(fā)血管疾病的可能，比例較高，有進(jìn)一步引發(fā)血管疾病的可能，需要聯(lián)合考慮。需要聯(lián)合考慮。3. 人體如何調(diào)

13、節(jié)人體如何調(diào)節(jié)HCY水平？水平？在正常情況下，過量的在正常情況下，過量的HCY會很快被清除，會很快被清除，通過維生素的協(xié)助（如通過維生素的協(xié)助（如B6、B12、葉酸等），、葉酸等），HCY會在肝臟中轉(zhuǎn)變成人體所需的氨基酸會在肝臟中轉(zhuǎn)變成人體所需的氨基酸或降解排泄?；蚪到馀判埂?. HCY測定方法：測定方法： 高效液相色譜法高效液相色譜法 (HPLC) 放射酶免疫分析法放射酶免疫分析法 熒光偏振免疫分析熒光偏振免疫分析 (FPLA)一般情況，升高的一般情況，升高的HCY水平很容易進(jìn)行控水平很容易進(jìn)行控制，簡單的方法就是保持均衡飲食，多吃制，簡單的方法就是保持均衡飲食，多吃綠葉蔬菜、橘類水果、豆類、魚類、強(qiáng)化綠葉蔬菜、橘類水果、豆類、魚類、強(qiáng)化谷類和燕麥?zhǔn)称返然蛳蜥t(yī)生咨詢。谷類和燕麥?zhǔn)称返然蛳蜥t(yī)生咨詢。一般推薦禁食一般推薦禁食1214小時，抽取靜脈血，用小時，抽取靜脈血，用EDTA-K3（或肝素）抗凝，立即置于冰箱，（或肝素）抗凝，立即置于冰箱，并在并在4小時內(nèi)分離血漿。如果不能冷藏，應(yīng)小時內(nèi)分離血漿。如果不能冷藏，應(yīng)在在1小時內(nèi)及時分離血漿并進(jìn)行測定。小時內(nèi)及時分離血漿并進(jìn)行測定。EDT