PARP抑制劑綜述實(shí)用教案

1、癌癥(i zhn)現(xiàn)狀第1頁(yè)/共31頁(yè)第一頁(yè)，共32頁(yè)。治療(zhlio)方法第2頁(yè)/共31頁(yè)第二頁(yè)，共32頁(yè)。自身(zshn)(zshn)修復(fù)第3頁(yè)/共31頁(yè)第三頁(yè)，共32頁(yè)。 Poly (ADP-ribose)polymerase , PARP PARP-1PARP-2PARP-3Vault-PARPTankyrases ( TANK-1, TANK-2 ,和TANK-3)等亞型第4頁(yè)/共31頁(yè)第四頁(yè)，共32頁(yè)。PARP-1PARP-1參與自身(zshn)(zshn)修復(fù)第5頁(yè)/共31頁(yè)第五頁(yè)，共32頁(yè)。修復(fù)(xif)(xif)機(jī)理第6頁(yè)/共31頁(yè)第六頁(yè)，共32頁(yè)。修復(fù)(xif)(xif)

2、機(jī)理第7頁(yè)/共31頁(yè)第七頁(yè)，共32頁(yè)。PARP抑制劑第8頁(yè)/共31頁(yè)第八頁(yè)，共32頁(yè)。抑制劑的作用(zuyng)第9頁(yè)/共31頁(yè)第九頁(yè)，共32頁(yè)。抑制劑 1nd第10頁(yè)/共31頁(yè)第十頁(yè)，共32頁(yè)。抑制劑2nd第11頁(yè)/共31頁(yè)第十一頁(yè)，共32頁(yè)。PARP-1與NAD+復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)第12頁(yè)/共31頁(yè)第十二頁(yè)，共32頁(yè)。抑制劑3nd第13頁(yè)/共31頁(yè)第十三頁(yè)，共32頁(yè)。研發(fā)(yn f)(yn f)現(xiàn)狀第14頁(yè)/共31頁(yè)第十四頁(yè)，共32頁(yè)。PARP抑制劑國(guó)內(nèi)研發(fā)(yn f)最新進(jìn)展第15頁(yè)/共31頁(yè)第十五頁(yè)，共32頁(yè)。上市(shng sh)的3個(gè)抑制劑第16頁(yè)/共31頁(yè)第十六頁(yè)，共32頁(yè)。抑制劑O

3、laparibOlaparib KuDOS/Maybridge 公司通過(guò)高通量篩選，得到酞嗪酮類(lèi)先導(dǎo)化合物。 先導(dǎo)化合物 本身活性較弱，對(duì)其側(cè)鏈苯環(huán) 3-位用酰胺、4-位用氟原子進(jìn)行取代后，能夠顯著增加其抑制活性，4位引入F原子可提高化合物的細(xì)胞(xbo)通透性,可能的原因是3-(C=0)-和4-F之間產(chǎn)生相斥的偶極-偶極作用。該作用限制了3-(C=0)的自由旋轉(zhuǎn),降低了分子熵。 哌嗪進(jìn)行?；螅玫娇诜Ч^好的olaparib。第17頁(yè)/共31頁(yè)第十七頁(yè)，共32頁(yè)。抑制劑Rucaparib 2-位取代基為環(huán)烷基胺或芳香胺時(shí)具有較好的活性，可能是因?yàn)榘坊cGlu-763發(fā)生結(jié)合，而環(huán)烷基與芳

4、基與Tyr-889通過(guò)范德華力作用(zuyng)進(jìn)一步加強(qiáng)其作用(zuyng)。 NU108516(Ki = 6 nM, ) 先導(dǎo)化合物，但是該先導(dǎo)化合物仍然(rngrn)存在水溶性差的問(wèn)題。為了解決水溶性問(wèn)題， 以及提高結(jié)構(gòu)的新穎性， 酰胺鍵被固定在六元環(huán)或者七元環(huán)結(jié)構(gòu)中。 Pfizer Rucaparib （AG 014699） Phase 3。第18頁(yè)/共31頁(yè)第十八頁(yè)，共32頁(yè)。抑制劑Niraparib 化合物的血漿清除率很高，歸因于4位亞甲基被氧化(ynghu)，同位素放射標(biāo)記實(shí)驗(yàn)表明大部分的化合物被細(xì)胞色素P450S代謝為苯甲酸。因此將末端的水溶性鏈狀胺替換為環(huán)狀胺,通過(guò)增加空間位

5、阻來(lái)阻止被氧化(ynghu),是提高代謝穩(wěn)定性的好方法,代表性小分子為化合物MK4827。 MK4827 （S）型異構(gòu)體,相比（R）型具有更高的細(xì)胞活性。MK4827在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征良好,展現(xiàn)出可接受的血漿清除率28 (mL/min)/kg,半衰期t1/2= 3.4 h, 口服利用度F =65%。第19頁(yè)/共31頁(yè)第十九頁(yè)，共32頁(yè)。抑制劑TalazoparibLT673; BMN673 Talazoparib是目前已知報(bào)道中發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)PARP抑制劑，目前處于Phase 3； Talazoparib (BMN 673)是一種新型的PARP抑制劑，抑制PARP-1的IC50為0.58 nM

6、，也能有效抑制PARP-2，但不抑制PARG，對(duì)PTEN突變型細(xì)胞高度敏感； BMN-673選擇性與PARP 結(jié)合，且抑制PARP-介導(dǎo)的通過(guò)堿基切除修復(fù)途徑的單鏈DNA斷裂(dun li)的修復(fù)，增強(qiáng)了DNA鏈斷裂(dun li)的積累，促進(jìn)基因組不穩(wěn)定性，并最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡； BMN-673選擇性殺死BRCA-1或BRCA-2突變的癌細(xì)胞，作用于BRCA-1突變(MX-1,IC50 = 0.3 nM)和BRCA-2突變的細(xì)胞(Capan-1,IC50 = 5 nM)，具有單藥細(xì)胞毒性；相反, BMN-673作用于MRC-5正常人類(lèi)成纖維細(xì)胞和其他含野生型BRCA-1和BRCA-2基因的腫瘤

7、細(xì)胞系，IC50為90 nM到； BMN- 673也顯著增強(qiáng) Temozolomide(TMZ，替莫唑胺) 和SN-38的細(xì)胞毒性效果。第20頁(yè)/共31頁(yè)第二十頁(yè)，共32頁(yè)。BMN673 項(xiàng)目于2007年9月起 Lead Therapeutics與Chempartner戰(zhàn)略合作開(kāi)始； 2009 年AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets andCancer Therapeutics會(huì)上，Lead Therapeutics首次公開(kāi)報(bào)道了LT-673的臨床前研究數(shù)據(jù)； 2010年2月，專(zhuān)注于罕見(jiàn)病藥研發(fā)的Biomari

8、n公司宣布將以不超過(guò)的價(jià)格收購(gòu)Lead Therapeutics，其核心資產(chǎn)為處于臨床前開(kāi)發(fā)即將IND申報(bào)的LT-673，后改名為BMN673； 2013年ASCO Annual Meeting上Biomarin公布BMN673在實(shí)體瘤上的FIH數(shù)據(jù)，包括PK，MTD等數(shù)據(jù)； 2015年8月，Biomarin將其臨床III期產(chǎn)品BMN673以$570M的價(jià)格賣(mài)給Medivation后改名為MDV3800，直至最近傳得沸沸揚(yáng)揚(yáng)(fi fi yng yng)的輝瑞將以140億美金收購(gòu)Medivation的消息。第21頁(yè)/共31頁(yè)第二十一頁(yè)，共32頁(yè)。收購(gòu)(shugu)過(guò)程第22頁(yè)/共31頁(yè)第二十二

9、頁(yè)，共32頁(yè)。母核的設(shè)計(jì)(shj)Route 2:第23頁(yè)/共31頁(yè)第二十三頁(yè)，共32頁(yè)。副產(chǎn)物解析(ji x)和反應(yīng)機(jī)理PARP酶抑制(yzh)和細(xì)胞增殖抑制(yzh)活性第24頁(yè)/共31頁(yè)第二十四頁(yè)，共32頁(yè)。合成(hchng)路線(xiàn)Route 3:第25頁(yè)/共31頁(yè)第二十五頁(yè)，共32頁(yè)。試驗(yàn)(shyn)參數(shù) 異構(gòu)體（8S，9R）-47與其它(qt)PARP抑制劑的體外活性比較。 化合物47與PARP酶的單晶衍射(ynsh)圖及對(duì)接模式比較。第26頁(yè)/共31頁(yè)第二十六頁(yè)，共32頁(yè)。模型(mxng)上的藥效 異構(gòu)體(8S，9R)-47在大鼠體內(nèi)(t ni)的PK參數(shù)。第27頁(yè)/共31頁(yè)第二十七頁(yè)，共32頁(yè)。體外安全(nqun)藥理第28頁(yè)/共31頁(yè)第二十八頁(yè)，共32頁(yè)。合成(hchng)工藝Route 4:第29頁(yè)/共31頁(yè)第二十九頁(yè)，共32頁(yè)。第30頁(yè)/共31頁(yè)第三十頁(yè)，共32頁(yè)。感謝您的觀看(gunkn)！第31頁(yè)/共31頁(yè)第三十一頁(yè)，共32頁(yè)。