極低出生體重兒喂養(yǎng)指南-確認(rèn)版

1、 極低出生體重兒喂養(yǎng)指南摘要：盡管極低出生體重兒的喂養(yǎng)是早產(chǎn)兒管理的基礎(chǔ)和不可缺少的一部分，但這也是最具有爭議的一個領(lǐng)域。最佳營養(yǎng)能改善生長和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，并且能降低膿毒癥發(fā)病率，甚至可能降低早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的發(fā)病。關(guān)于極低出生體重兒的喂養(yǎng)，新生兒專家和兒科醫(yī)生的觀點具有很大差異。加拿大McMaster大學(xué)建立了一個關(guān)于極低出生體重兒喂養(yǎng)指南的工作組，這個工作組列出了很多關(guān)于喂養(yǎng)極低出生體重兒必須回答的問題，并系統(tǒng)評估文獻(xiàn)，嚴(yán)格提出詢證依據(jù)，最終形成了一套全面的指南。這些指南為技術(shù)水平的評估建立了基礎(chǔ)。這個評估涉及非營養(yǎng)喂養(yǎng)，營養(yǎng)喂養(yǎng)，配方，特殊情況的喂養(yǎng)，喂養(yǎng)耐受的評估及胃潴留，胃食管返流和

2、甘油灌腸的處理。關(guān)鍵詞：喂養(yǎng)；極低出生體重兒；新生兒；評估1.引言足夠的營養(yǎng)是極低出生體重兒（VLBW）生長和健康的必要條件。腸內(nèi)營養(yǎng)可避免血管導(dǎo)管插入，膿毒癥，全靜脈營養(yǎng)不良反應(yīng)及禁食相關(guān)的并發(fā)癥，因而優(yōu)于全部腸道外營養(yǎng)（TPN）。早期腸外營養(yǎng)可作為腸內(nèi)營養(yǎng)的補充，在早產(chǎn)兒營養(yǎng)方案中夜也至關(guān)重要，極低出生體重兒喂養(yǎng)的總體目標(biāo)是在最短時間內(nèi)達(dá)到完全腸內(nèi)營養(yǎng)，同時保持最佳的增長和營養(yǎng)狀態(tài)，并且避免喂養(yǎng)速度過快所造成的不良反應(yīng)。然而要實現(xiàn)這個目標(biāo)很困難，并且爭議很多。 加拿大 McMaster大學(xué)的一個由新生兒學(xué)專家、研究員、營養(yǎng)學(xué)家、全科護(hù)士、護(hù)士、泌乳顧問及職業(yè)臨床醫(yī)學(xué)家組成的多學(xué)科工作組開展

3、了結(jié)構(gòu)化文獻(xiàn)查閱，嚴(yán)格提出詢證依據(jù)，通過新生兒科醫(yī)生廣泛討論，最終形成了極低出生體重兒喂養(yǎng)的實用性建議，這也是評估的基礎(chǔ)。有些地方證據(jù)有限，在專家們一致同意的基礎(chǔ)上我們對此提出了合理的方法。我們盡可能按照詢證醫(yī)學(xué)中心的標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)注出了證據(jù)級別（LOE）。證據(jù)級別分類如下： 1a 隨機對照試驗（RCT）的系統(tǒng)評價（同質(zhì)性）1b 置信區(qū)間較窄的單個隨機對照研究2a 隊列研究的系統(tǒng)評價（同質(zhì)性）2b 單個隊列研究和低質(zhì)量隨機對照研究3a 病例對照研究的系統(tǒng)評價（同質(zhì)性）3b 單個病例對照研究4 病例系列報道、低質(zhì)量隊列研究和低質(zhì)量病例對照研究5 沒有明確評價的專家意見如果一個負(fù)號作為后綴（比如1a-或者

4、1b-），它表示一個研究具有廣泛地置信區(qū)間或者表示一個系統(tǒng)性評價具有很大的異質(zhì)性。2. 達(dá)到全胃腸內(nèi)喂養(yǎng)的時間2.1. 建議 出生體重1 000 g 的早產(chǎn)兒喂養(yǎng)目標(biāo)是生后2 周內(nèi)達(dá)到全胃腸內(nèi)喂養(yǎng)150180 ml/（kgd），1 0001 500 g 的早產(chǎn)兒目標(biāo)是生后1 周內(nèi)達(dá)到全胃腸內(nèi)喂養(yǎng)。但是個別早產(chǎn)兒，特別是某些出生體重1 000g 的早產(chǎn)兒不能耐受大量胃腸內(nèi)喂養(yǎng)（比如180ml/（kgd）或者更多），因此這一目標(biāo)仍需要個體化評估。2.2. 依據(jù) 較快達(dá)到全胃腸內(nèi)喂養(yǎng)能更快地在早期拔除血管置管，減少膿毒癥發(fā)生及其他導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥（LOE 2b）24 。標(biāo)準(zhǔn)化喂養(yǎng)方案能改善極低出生體重

5、兒的預(yù)后。在一項關(guān)于極低出生體重兒喂養(yǎng)的隨機對照試驗中，一周內(nèi)可達(dá)到全胃腸內(nèi)喂養(yǎng)，達(dá)到170ml/（kgd）的中位時間是7天，且并不增加呼吸暫停、喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率 6.3. 喂奶頻次3.1. 建議 建議出生體重1 250 g 以上的早產(chǎn)兒每3小時喂奶1次7 。對于出生體重1 250 g 的早產(chǎn)兒，尚無足夠證據(jù)決定選擇每2或3小時喂奶1次。3.2. 依據(jù) 在一個隨機對照研究中，92例出生體重1 750 g的早產(chǎn)兒隨機分為2小時、3小時喂奶1次。兩組間喂養(yǎng)不耐受、窒息、低血糖和壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）的發(fā)病率并沒有顯著差異，而3小時喂奶1次的喂奶護(hù)理時間顯著減少（LOE 2b）。而另外兩個回顧

6、性研究結(jié)果卻相反。其中一個研究對2小時和3小時喂奶1次的兩組極低出生體重兒進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)兩組達(dá)到全胃腸內(nèi)喂養(yǎng)的時間、腸道發(fā)病率、住院時間和生長參數(shù)并沒有顯著差異8。另一個研究發(fā)現(xiàn)，出生體重1 200 g 的早產(chǎn)兒2小時喂奶1次與3小時喂奶1次相比，達(dá)到全胃腸喂養(yǎng)的時間更短，全靜脈營養(yǎng)的時間減少，并且更不易發(fā)生加奶困難。9將這些有限的資料整合在一起，我們建議出生體重1 250 g 以上的早產(chǎn)兒每3小時喂奶1次，而出生體重1 250 g 的早產(chǎn)兒選擇每2小時喂奶1次.4. 非營養(yǎng)喂養(yǎng)：開始的時間、喂養(yǎng)量、持續(xù)時間4.1. 建議非營養(yǎng)性喂養(yǎng)定義為最小喂養(yǎng)量1015 ml/（kgd）。建議生后24

7、h 內(nèi)開始非營養(yǎng)性喂養(yǎng)，對極早產(chǎn)兒、超低出生體重兒及生長發(fā)育受限早產(chǎn)兒可適當(dāng)謹(jǐn)慎處理。若生后2448 h 仍無母乳（包括捐贈母乳），可考慮配方奶喂養(yǎng)。尚無足夠證據(jù)可對營養(yǎng)性喂養(yǎng)前的非營養(yǎng)性喂養(yǎng)最長持續(xù)時間提出推薦。4.2. 依據(jù)在一個包括9項研究，754例極低出生體重兒系統(tǒng)性綜述中，非營養(yǎng)性喂養(yǎng)的實際喂養(yǎng)量是10-25 ml/（kgd）不等；并且是從出生第一天開始喂養(yǎng)10。早期非營養(yǎng)喂養(yǎng)與早期禁食相比，達(dá)到全胃腸內(nèi)喂養(yǎng)的時間沒有明顯差異（平均差-1.05天（95%CI-2.61，0.51）（LOE 1a-），且NEC的發(fā)病率也無明顯差異。需要更多的研究總結(jié)極早產(chǎn)兒、超低出生體重兒及生長發(fā)育受限

8、早產(chǎn)兒的喂養(yǎng)建議。目前還沒有亞組來分析配方奶喂養(yǎng)。關(guān)于早產(chǎn)兒配方奶提供非營養(yǎng)喂養(yǎng)的兩個研究中提出（LOE 1b-） 11,12。兩組相比，非營養(yǎng)喂養(yǎng)發(fā)生喂養(yǎng)耐受少，能更快達(dá)到全胃腸喂養(yǎng)，且NEC的發(fā)生率沒有增加。因此，在沒有其他選擇的時候我們也可選擇配方奶喂養(yǎng)。我們建議等待母乳或者捐贈母乳的合理時間是生后2448 h。 另外一項系統(tǒng)性評價（包括7個實驗，964例極低出生體重兒）對開始進(jìn)行營養(yǎng)性喂養(yǎng)的時間和預(yù)防NEC發(fā)生的關(guān)系進(jìn)行了綜述，認(rèn)為早期逐步腸內(nèi)喂養(yǎng)（生后1-2天），NEC的發(fā)生風(fēng)險（RR0.92（95%CI0.64,1.34），病死率（RR1.26（95%CI0.78,2.01）及喂養(yǎng)

9、耐受并沒有增加（LOE 1a-）13。建議在臨床上逐步引入腸內(nèi)喂養(yǎng)之前非營養(yǎng)喂養(yǎng)的最長時間為生后1-2天。5. 非營養(yǎng)喂養(yǎng)的禁忌癥5.1. 建議 腸梗阻或可能出現(xiàn)腸梗阻時應(yīng)停止喂養(yǎng)。窒息、呼吸窘迫、敗血癥、低血壓、血糖代謝紊亂、機械通氣、臍血管置管均不是非營養(yǎng)性喂養(yǎng)的禁忌證。5.2. 依據(jù)一項薈萃分析指出，極低出生體重兒伴有窒息、呼吸窘迫、敗血癥、低血壓、血糖代謝紊亂、機械通氣、臍血管置管，沒有任何其他的不良反應(yīng)增加（LOE 1a-）10。6. 營養(yǎng)性喂養(yǎng): 開始的時間, 喂養(yǎng)量, 喂養(yǎng)頻次, 增加量6.1. 建議 出生體重1 000 g 的早產(chǎn)兒可從1520 ml/（kgd）開始營養(yǎng)性喂養(yǎng)，

10、每天增加1520ml/kg，觀察23d，如果可以耐受，再考慮提高加奶的速度。出生體重>1 000 g 的早產(chǎn)兒可從30 ml/（kgd）開始營養(yǎng)性喂養(yǎng)，每天加奶30 ml/（kgd）。6.2. 依據(jù)一個薈萃分析（包括4個隨機對照研究，588個樣本）比較每天緩慢增加奶量（1520 ml/（kgd）和每天快速增加奶量（3035 ml/（kgd）14，發(fā)現(xiàn)快速增加奶量不會增加NEC（混合RR0.97（95%CI0.54,1.74）、死亡率（混合RR1.41（95%CI0.81,2.74）或喂養(yǎng)中斷（混合RR1.29（95%CI0.90,1.85）的風(fēng)險。.這個實驗單獨報道了每天快速增加喂養(yǎng)量組

11、能較快地恢復(fù)出生時的體重及達(dá)到完全腸內(nèi)喂養(yǎng)。因為暫時還沒有關(guān)于極低出生體重兒的亞組研究，所以在沒有更多的研究報道之前，我們建議極低出生體重兒應(yīng)該以一個較小的喂養(yǎng)量開始喂養(yǎng)，喂養(yǎng)量應(yīng)控制在1520 ml/（kgd）。7. 開始喂養(yǎng)的乳品選擇7.1. 建議 首選親母擠出母乳或者初乳。最好是新鮮的；如果不是，選用之前擠出的凍存母乳。次選捐贈母乳。若均無法獲得，最后則可選用早產(chǎn)兒專用配方奶粉。7.2. 依據(jù)剛擠出的新鮮母乳對早產(chǎn)兒有很多益處 15。雖然目前還沒有直接的證據(jù)比較新鮮母乳和冷凍母乳間的差異，但是我們還是推薦選用新鮮母乳，因為冷凍時會消耗母乳中的共生物、免疫細(xì)胞、免疫因子和酶的活性。母乳喂養(yǎng)

12、（親母母乳或捐贈母乳加母乳來源的強化劑）的早產(chǎn)兒與那些選用早產(chǎn)兒配方奶或母乳加牛乳來源強化劑喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒相比較，NEC的發(fā)病率顯著降低（LOE 1b）16。在另外一個隨機對照實驗中，以專用母乳喂養(yǎng)（捐贈母乳和母乳加母乳強化劑）與以配方奶喂養(yǎng)或人乳加牛乳來源增強劑喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒比較，NEC的發(fā)病率低（21%比3%，P=0.08）且行外科手術(shù)的NEC也減少（P-0.04）17。選用捐贈母乳同時加用牛乳強化劑喂養(yǎng)與配方奶完全代替母乳喂養(yǎng)相比，NEC的發(fā)病率并沒有減少18。母乳強化劑的昂貴常常被認(rèn)為是純母乳喂養(yǎng)的阻礙；然而一個成本效益分析表明，純母乳喂養(yǎng)能減少NEC的發(fā)病率，從而可減少早產(chǎn)兒的住院時間（

13、在新生兒重癥監(jiān)護(hù)室平均減少3.9天），且每個極早早產(chǎn)兒能節(jié)省8167美元的醫(yī)療費用（P0.0001）19。8. 伴或不伴臍動脈舒張末期無血流或返流的小于胎齡兒的喂養(yǎng)8.1.建議. 如果腹部查體未見異常，可在生后24 h 內(nèi)開始喂養(yǎng)，采用每日加奶量的最低值，應(yīng)謹(jǐn)慎加奶。胎齡29 周的小于胎齡兒伴臍動脈舒張末期無血流或返流者，生后10 d內(nèi)應(yīng)極其緩慢地加奶。應(yīng)盡可能選擇母乳，特別是臍動脈舒張末期無血流或返流、胎齡29 周的小于胎齡兒。8.2.依據(jù)Mihatsch20等采用標(biāo)準(zhǔn)方案（LOE2b）研究124例極低出生體重兒喂養(yǎng)（其中35例早產(chǎn)兒伴有宮內(nèi)生長發(fā)育遲緩）。宮內(nèi)生長發(fā)育遲緩組與非宮內(nèi)生長發(fā)育

14、遲緩組相比，達(dá)到完全胃腸內(nèi)喂養(yǎng)的時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.6）。一個多元回歸分析表明，臍動脈阻力、腦保護(hù)反射、Apgar評分、臍動脈血PH值及宮內(nèi)生長發(fā)育遲緩并不能預(yù)測達(dá)到完全胃腸內(nèi)喂養(yǎng)的時間。在一個隨機對照實驗中，胎齡27-34周出生的小于胎齡兒伴有產(chǎn)前臍血流多普勒檢查異常，其期喂養(yǎng)（n=42，中位數(shù)年齡2d）和延遲喂養(yǎng)（n=42，中位數(shù)7d）比較，NEC的發(fā)病率和喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率無明顯差異（P分別為0.35,0.53）（LOE 2b）21。 另一項早產(chǎn)小于胎齡兒的隨機對照研究中，比較微量腸內(nèi)喂養(yǎng)和禁食5天，發(fā)現(xiàn)NEC的發(fā)生率無明顯差異（P=0.76），且微量腸內(nèi)喂養(yǎng)組可有縮短新生兒重

15、癥監(jiān)護(hù)室的住院時間的趨勢（LOE 2b）（P=0.2）22。 一項名字為腸內(nèi)多普勒異常試驗（ADEPT）隨機對照研究中，402例伴臍動脈舒張末期無血流或返流及腦血流再分配的早產(chǎn)小于胎齡兒（胎齡<35周，出生體重<第十百分位數(shù)）隨機分配給予早期腸內(nèi)喂養(yǎng)（生后第2天）或者晚期腸內(nèi)喂養(yǎng)（生后第6天）23。早期喂養(yǎng)組比晚期喂養(yǎng)組更快達(dá)到完全腸內(nèi)喂養(yǎng)（18天 vs21天；P=0.003）。各個時期NEC的總發(fā)病率無明顯差異（18%vs15%；P=0.42），IIIII期NEC的發(fā)病率也無明顯差異。早期喂養(yǎng)組完全腸外營養(yǎng)持續(xù)時間明顯縮短（差值中位數(shù)3天，P < 0.001），重癥監(jiān)護(hù)時間

16、減少（P=0.002），膽汁淤積癥的發(fā)生率降低（P=0.02）。在這個實驗中有86例（21%）早產(chǎn)兒妊娠小于29周。統(tǒng)計比較治療組和胎齡組（小于29周和大于29周），達(dá)到全腸內(nèi)喂養(yǎng)的年齡無明顯差異（P=0.38）,各期NEC的發(fā)病率也無明顯差異（P=0.47），通過亞組分析表明治療效果一致。研究者通過腸內(nèi)多普勒異常隨機對照研究比較胎齡小于29周和大于29周的早產(chǎn)兒發(fā)表了額外的分析結(jié)果24，胎齡小于29周的早產(chǎn)兒達(dá)到完全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時間明顯增加（中位數(shù)28天（IQR）22-40）vs19天（IQR）17-23）；危險率0.35（95%CI0.3,0.5）；NEC的發(fā)病率更高（分別為39%，10%；

17、相對危險度3.7（95%CI2.4,5.7）。在這個實驗中，胎齡小于29周的早產(chǎn)兒在前10天，僅能耐受極少量奶，純母乳喂養(yǎng)是唯一的保護(hù)因素（LOE 1b）。9. 行無創(chuàng)通氣的極低出生體重兒的喂養(yǎng)9.1. 建議 應(yīng)謹(jǐn)慎加奶。不能把腹脹作為喂養(yǎng)不耐受的征象，在出生體重1 000 g的早產(chǎn)兒中更應(yīng)如此。9.2. 依據(jù) 無創(chuàng)通氣可引起早產(chǎn)兒腹脹，經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣可減少早產(chǎn)兒餐前及餐后腸道血流量（LOE 4）25。Jaile等人 26 將29例經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣的早產(chǎn)兒和29例未經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣的早產(chǎn)兒比較，體重小于1000g的早產(chǎn)兒經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣后有83%發(fā)生腸脹氣，而體重大于1000

18、g的早產(chǎn)兒只有14%發(fā)生。因樣本量太小，在這項研究中沒有報道發(fā)生NEC的病例。10. 伴低血壓的極低出生體重兒的喂養(yǎng)10.1. 建議暫且沒有足夠的證據(jù)提出建議。10.2. 依據(jù) 暫時沒有系統(tǒng)性低血壓期間極低出生體重兒喂養(yǎng)策略的相關(guān)文獻(xiàn)11. 采用吲哚美辛或布洛芬治療的早產(chǎn)兒的喂養(yǎng)：11.1. 建議如果已經(jīng)開始微量喂養(yǎng)，繼續(xù)進(jìn)行非營養(yǎng)性喂養(yǎng)，直至完成吲哚美辛療程。如果是禁食的早產(chǎn)兒，應(yīng)以母乳進(jìn)行非營養(yǎng)性喂養(yǎng)。見第三節(jié)內(nèi)容。目前沒有關(guān)于吲哚美辛或布洛芬治療時喂養(yǎng)情況的隨機對照研究，只有間接證據(jù)表明布洛芬可能更安全。11.2. 依據(jù) 在開放性動脈導(dǎo)管喂養(yǎng)或者禁用吲哚美辛或布洛芬的試驗（DAFFII）

19、中，117例胎齡26.3± 1.9周，每天喂養(yǎng)量60 ml/（kgd）且需要治療動脈導(dǎo)管未閉（75% 80%選用吲哚美辛 ）的早產(chǎn)兒，在使用藥物治療期間，在6.5 ± 3.9天被隨機分為繼續(xù)微量喂養(yǎng)組和藥物治療期間禁食組27，繼續(xù)微量喂養(yǎng)組比禁食組的早產(chǎn)兒需要更少的時間達(dá)到120 ml/（kgd）的喂養(yǎng)量(10.3 ± 6.6 天比13.1 ± 7.8 天, p < 0.05)。一個關(guān)于64例胎齡小于29周早產(chǎn)兒的回顧性研究表明其中有一半的早產(chǎn)兒都選用了吲哚美辛治療動脈導(dǎo)管未閉28。到第7天，喂養(yǎng)量、NEC發(fā)生率、胃潴留的發(fā)生率都無明顯差異（LOE

20、 4）。 布洛芬比吲哚美辛更安全，因為布洛芬不會減少腸系膜血流量29。在一項包括19個研究956例早產(chǎn)兒的meta分析發(fā)現(xiàn)，使用布洛芬的早產(chǎn)兒NEC的發(fā)生率更低(相對危險度0.68 (95% CI0.47, 0.99)（LOE 1a）30。12. 喂養(yǎng)耐受性的評估12.1. 建議 不必常規(guī)檢查胃內(nèi)潴留物。只在達(dá)到每餐最小喂養(yǎng)量時檢查餐前胃內(nèi)儲留量。指南建議的每餐最小喂養(yǎng)量為出生體重500、500749、7501 000和>1 000 g 的早產(chǎn)兒分別為2、3、4 和5 ml。不必常規(guī)測量腹圍。單純的綠色或黃色胃潴留物并不重要。嘔吐膽汁樣物提示可能存在腸梗阻。有血性胃潴留物時需要禁食。12

21、.2. 依據(jù)胃內(nèi)潴留量不再被認(rèn)為是NEC的預(yù)測因子。在一定的喂養(yǎng)量范圍內(nèi)，不需要檢測胃內(nèi)潴留量。在全腸外營養(yǎng)的早產(chǎn)兒中，胃內(nèi)潴留量（X-+ 2SD約4ml（LOE 4）31。Mihatsch等 32認(rèn)為體重小于750g的早產(chǎn)兒胃內(nèi)潴留量2ml以內(nèi)是可以接受的，體重在750-999g的早產(chǎn)兒胃內(nèi)潴留量3ml以內(nèi)是可以接受的。在一個多元回歸實驗中發(fā)現(xiàn)，平均胃內(nèi)潴留量和綠色潴留物與第14天時達(dá)到腸內(nèi)喂養(yǎng)量沒有關(guān)系。在最近的研究表明，胃內(nèi)潴留量5 mL/kg被認(rèn)為是可允許范圍的標(biāo)準(zhǔn)，但不同的截斷值間并未進(jìn)行比較分析33。在一項關(guān)于50例早產(chǎn)兒的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)喂養(yǎng)結(jié)局和胃內(nèi)潴留量(mL/d)之間沒有相

22、關(guān)性（LOE 2b）34。在另外一項試點隨機對照研究中，61例胎齡24-32周的早產(chǎn)兒隨機分為常規(guī)檢查胃潴留組和不常規(guī)檢查胃潴留組，兩組間三周的喂養(yǎng)量、生長參數(shù)和全靜脈營養(yǎng)的時間都沒有明顯差異。不常規(guī)檢查胃潴留組的早產(chǎn)兒提前6天達(dá)到完全腸內(nèi)喂養(yǎng)。 一項包括17例NEC極低出生體重兒和17例正常極低出生體重兒的病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，NEC組中，平均最大胃內(nèi)潴留量占之前喂養(yǎng)量的百分比是113%，而對照組僅43%36。NEC與出血性胃內(nèi)潴留量相關(guān)，而與綠色胃內(nèi)潴留量無關(guān)。另一項包括51例確診NEC的極低出生體重兒和102例健康極低出生體重兒的病例對照研究闡述了適度胃內(nèi)潴留量和NEC之間的關(guān)系（LOE

23、4）37。這項研究中對照組的選擇引起人們質(zhì)疑。NEC組與對照組，最大胃內(nèi)潴留量占喂養(yǎng)量的百分比兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（IQR：40 (24, 61) vs. 14 (4, 33), p < 0.001），但是組間有很大部分的數(shù)據(jù)重疊。 雖然大部分的研究都認(rèn)為評估胃內(nèi)潴留量的意義不大，但是上面提及的兩個回顧性研究表明胃內(nèi)潴留量可能與NEC有關(guān)。 綠色潴留物提示可能有胃十二指腸返流或過度吸引，且能回收十二指腸內(nèi)容物 38,39。而目前的研究尚沒有發(fā)現(xiàn)綠色潴留物與NEC之間的關(guān)系32,36. 。腹圍并不是評估喂養(yǎng)耐受的可靠指標(biāo)。有一個小量研究評估了腹圍增加的臨床結(jié)果，且非常重視觀察者內(nèi)誤差和觀

24、察者間的誤差。在正常早產(chǎn)兒中，經(jīng)過一個喂養(yǎng)周期內(nèi)腹圍可波動3.5cm（LOE 4）40。腹圍并且與最后一次排便也有關(guān)(p = 0.0001)。在這些早產(chǎn)兒中，觀察者間的誤差可高達(dá)1cm41。13. 胃潴留的處理13.1. 建議如果潴留量不超過5 ml/kg 或前次喂養(yǎng)量的50%（取兩者的較高值），則可將潴留物注回胃內(nèi)。如果下餐仍有潴留，喂養(yǎng)量需減去潴留量。如果潴留量超過5 ml/kg 及前次喂養(yǎng)量的50%，則回注前次喂養(yǎng)量的50%，并禁食一餐。如果下餐仍有儲留，則根據(jù)臨床情況減慢喂奶速度或禁食。如果減慢喂奶速度后仍存在胃潴留，則把喂奶量減少到可耐受的無不良反應(yīng)的量。檢查胃潴留時使用最小號注射器

25、，抽吸時注意輕柔操作。喂奶后把新生兒置于俯臥位半小時，有助于緩解胃潴留。13.2. 依據(jù)選擇5ml/kg為截斷值的依據(jù)在11節(jié)中已經(jīng)講過。胃儲留量的50%的標(biāo)準(zhǔn)約等于Cobb等研究中截斷值37。把部分胃內(nèi)抽吸物注回胃內(nèi)可以減少有助于消化的胃酸和消化酶的丟失42。關(guān)于減慢喂奶速度目前的研究資料不是很多。某項關(guān)于早產(chǎn)兒生理的研究對比了持續(xù)120min緩慢喂奶和快速注奶，前者胃排空速度更快，胃儲留量少，十二指腸蠕動更頻繁（LOE 2b）43。是否應(yīng)該基于緩慢喂養(yǎng)理論上的優(yōu)勢而將其引入臨床應(yīng)用仍不確定，但至少提供了可以嘗試的生理學(xué)依據(jù)。一項meta分析中，在極低出生體重兒中比較持續(xù)的鼻飼與間斷的大劑量

26、喂養(yǎng)，前者可在較長時間內(nèi)才達(dá)到完全腸內(nèi)喂養(yǎng)（加權(quán)均數(shù)差值(WMD)3天(95% CI 0.7, 5.2)），且生長情況和NEC發(fā)病率沒有差異(LOE 1a)44。注射器的直徑越小，在往外拉時壓力越小（與向內(nèi)推時相反）(LOE 4) 45。因此，較小體積的注射器是更好的選擇。在一項隨機對照研究中，俯臥位胃內(nèi)容物量減少較仰臥位少，在喂養(yǎng)后半小時胃內(nèi)容物量下降率最大46。14、胃食管反流（GER）的臨床診斷14.1 建議 不能依靠呼吸暫停、血氧飽和度下降、心動過緩、咳嗽、作嘔、易激惹等作為診斷早產(chǎn)兒胃食管反流的證據(jù)。14.2 依據(jù) GER與心血管及呼吸系統(tǒng)事件的關(guān)系尚存在爭議。早期研究中使用過一種p

27、H探針，但其不能檢測非酸性反流；也使用過多通道腔內(nèi)阻抗（MII）探針，其對酸性GER的評估偏低。這種方法需與MII-pH檢測方法結(jié)合。 MII-pH研究中71例早產(chǎn)兒（平均出生體重1319g）發(fā)生了12，957次心血管呼吸系統(tǒng)事件和4164次GER發(fā)作，所有的心血管呼吸系統(tǒng)事件只有3%發(fā)生之前有GER發(fā)作（LOE 2b）。 另一項研究中，反流發(fā)生20s內(nèi)呼吸暫停發(fā)作的頻率和無反流發(fā)作期間無顯著性差異（LOE2b）。在另一項MII研究中19例早產(chǎn)兒，在20s反流中發(fā)生呼吸暫停的頻率與沒有反流中發(fā)生的呼吸暫停并無顯著的區(qū)別(LOE 2b) 48。在一項對21例健康早產(chǎn)兒24h pH-MIIDE研究

28、中，僅25%的反流物是酸性的49。到達(dá)食管近側(cè)酸性反流與心肺疾病無關(guān)。與上述相反的是，來自意大利的研究組已經(jīng)發(fā)表了兩篇關(guān)于使用pH-MII檢測證實GER與呼吸暫停5 s (LOE 2b) 50,51關(guān)系的文章。GER后30s發(fā)生呼吸暫停的頻率高于GER前30s發(fā)生的頻率(p = 0.01)。已證實呼吸暫停與非酸性MII-GER有關(guān)(p = 0.000)，與酸性GER無關(guān)(p = 0.137)。 我們得出了結(jié)論，GER或許與心肺疾病無關(guān)。最壞的可能是GER可能引起短暫的呼吸暫停，并且主要是由非酸性GER引起。 Snel等52研究了14例早產(chǎn)兒（妊娠周數(shù)26-35周），給予他們持續(xù)的食管pH監(jiān)測和

29、錄像記錄(LOE4)。由兩個觀測者采用盲選的方法隨機而獨立的記錄和觀察錄像，每一次酸性GER均分析10分鐘的錄像記錄與當(dāng)食管pH值高于4時所截取的10分鐘錄像記錄相比，發(fā)現(xiàn)行為特征與反流沒有相關(guān)性。僅有一個在8名足月兒的研究中報道行為模式與GER相關(guān)53。 在使用了西沙比利或者是奧美拉唑治療后，行為特征評分沒有差異，強調(diào)了這可能并不是因為GER(LOE2b)54,55。15胃食管反流的體位治療15.1 建議 喂奶后將新生兒置于左側(cè)臥位，半小時后改為仰臥位。頭部抬高30°。在家庭護(hù)理中，嬰兒睡覺時采取俯臥位。15.2 依據(jù) 對22例反流病早產(chǎn)兒在四種不同體位下進(jìn)行24小時多通道腔內(nèi)阻抗

30、PH監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，餐后早期采取左側(cè)臥位食道內(nèi)酸性暴露最少，餐后晚期取仰臥位食道酸性暴露最少(LOE 2b) 56。 在家庭護(hù)理中，睡覺采取俯臥位的建議不適用于早產(chǎn)兒，因為早產(chǎn)兒俯臥位會增加嬰兒猝死綜合征的風(fēng)險 57,58。16.胃食管反流的藥物治療16.1 建議 不建議使用多潘力酮、H2受體阻滯劑、質(zhì)子泵抑制劑作為GER的治療藥物。16.2 依據(jù) 在僅有的一項評價多潘力酮的研究中，對13例疑診GER多潘力酮治療組與13例疑診GER未治療對照組(LOE 2b) 59 進(jìn)行24小時多通道腔內(nèi)阻抗PH監(jiān)測并比較發(fā)現(xiàn)，多潘力酮治療組GER發(fā)作更頻繁(p = 0.001)。另一對18個嬰兒進(jìn)行的研究中顯示甲

31、氧氯普胺治療組和安慰劑組療效相似60。多潘力酮與32周以上的早產(chǎn)兒QT間期延長相關(guān)61。沒有在更小的早產(chǎn)兒中發(fā)現(xiàn)QT間期的延長 (n = 40)。其安全性依然需要更多的資料證實62。 雷尼替丁與早產(chǎn)兒高發(fā)的晚發(fā)性敗血癥(LOE 4) 63 和NEC(LOE 3b) 64 有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，極低出生體重兒使用雷尼替丁(n = 91)與沒有使用者(n = 183)相比，敗血癥發(fā)生的相對危險度增加5.5倍，發(fā)生NEC的相對危險度增加6.6倍(LOE 2b) 65，接受雷尼替丁治療的新生兒死亡率也增加(p = 0.003)。 在對早產(chǎn)兒雙盲安慰劑對照研究顯示，奧美拉唑可以降低胃內(nèi)酸度但不能減少反流癥狀(

32、L4E 2b) 66。另一對52例疑診GER的早產(chǎn)兒進(jìn)行的雙盲對照臨床試驗中，艾美拉唑治療與安慰劑組間GER相關(guān)癥狀改善程度、反流發(fā)作次數(shù)無明顯差異67。GER與心血管呼吸系統(tǒng)事件是否有相關(guān)性尚有疑問。唯一一項證實兩者相關(guān)的研究也只是認(rèn)為心血管呼吸系統(tǒng)事件與非酸性反流相關(guān)51。觀測數(shù)據(jù)認(rèn)為，胃酸抑制劑與嚴(yán)重的不良反應(yīng)相關(guān)。因此，在GER的治療中，不建議使用胃酸抑制劑。17、胃食管反流的增稠劑治療17.1建議考慮GER時避免使用增稠劑治療。17.2依據(jù)  目前沒有專門在新生兒中觀察增稠劑治療的RCT研究68。在一項非隨機化實驗中，進(jìn)行24小時多通道腔內(nèi)阻抗PH監(jiān)測比較使用蒙脫

33、石的GER新生兒(LOE4)69，開放標(biāo)簽增稠劑的使用將干擾觀察。在GER中姿勢治療聯(lián)合蒙脫石可使發(fā)作次數(shù)減少(p<0.05)。另外一項24個嬰兒的非隨機研究表明，配方增稠劑聯(lián)合膠原淀粉并未降低GER相關(guān)的窒息或早產(chǎn)窒息的發(fā)生率70。沒有證據(jù)支持使用谷類物質(zhì)或配方類增稠劑。  增稠劑應(yīng)用于早產(chǎn)兒的安全性尚不確切。黃原膠、角豆膠、果膠制作的增稠劑都被報道可引起NEC（LOE4）7173。18、胃食管反流（GER）時的喂奶時間和途徑18.1 建議疑診為GER且體位管理無改善時，可以嘗試延長頓次喂奶時間到30-90分鐘，癥狀改善后盡快縮短喂奶時間。GER的最后手段是持續(xù)喂奶

34、或幽門喂養(yǎng)，盡量避免采取這樣的手段。目前也沒有足夠證據(jù)建議使用紅霉素預(yù)防和治療喂養(yǎng)不耐受。18、胃食管反流（GER）時的喂奶時間和途徑18.1 建議高度疑診為GER且體位管理無改善時，可以嘗試延長頓次喂奶時間到30-90分鐘，癥狀改善后盡快縮短喂奶時間。GER的最后手段是持續(xù)喂奶或幽門喂養(yǎng)，但應(yīng)盡量避免采取這樣的手段。目前也沒有足夠證據(jù)建議使用紅霉素預(yù)防和治療喂養(yǎng)不耐受。18.2 依據(jù) GER與心血管呼吸系統(tǒng)事件的相關(guān)性尚存在爭議。因此，采取任何干預(yù)措施治療GER充滿爭議與風(fēng)險。延長喂奶時間和體位治療可能比藥物治療安全。 緩慢管飼喂奶的優(yōu)點見前述（12節(jié)）43。但在一項30例每次進(jìn)奶（21&#

35、177;1.5）ml/kg早產(chǎn)兒的交叉設(shè)計的RCT研究中，10分鐘內(nèi)快速管飼喂奶和1小時慢速管飼喂奶兩組的呼吸暫停（大于4s）、心動過緩、血氧飽和度下降的頻次無差異（LOE 2b）74。對于VLBWI的喂養(yǎng)，一項薈萃meta-分析對比了VLBW連續(xù)鼻胃管喂奶與間斷管飼喂奶，具體見前述（12節(jié)）44。 根據(jù)以上研究,有證據(jù)表明可嘗試緩慢的腸內(nèi)喂養(yǎng),但沒有理由采取長期緩慢管飼法或連續(xù)喂奶法。 九項比較幽門喂養(yǎng)和經(jīng)胃喂養(yǎng)的RCT研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，幽門喂養(yǎng)并未改善喂養(yǎng)耐受性和生長發(fā)育，反而導(dǎo)致喂養(yǎng)中斷率增加、死亡率增加（LOE 1a）75，但這些研究是以幽門喂養(yǎng)作為開始建立腸內(nèi)營養(yǎng)的策略，不是專門研

36、究其GER治療作用，對治療GER不具有直接指導(dǎo)意義。 另一項考慮GER引起呼吸暫停心動過緩的72例極低出生體重兒的回顧性研究，幽門喂養(yǎng)組呼吸暫停心動過緩發(fā)生率降低（p=0.02）（LOE 4）76。 關(guān)于紅霉素的研究，2007年前共有3篇關(guān)于紅霉素預(yù)防GER，7篇治療GER的RCT研究。這些文章中，對于喂養(yǎng)耐受性的定義、治療、分析及預(yù)后均不同77。因此，不能行Meta分析。隨后一項安慰劑對照的RCT研究觀察了大劑量口服紅霉素（50mg/kg/d）的效果，紅霉素組與對照組達(dá)到全胃腸內(nèi)喂養(yǎng)的時間無顯著性差異78。45例喂養(yǎng)不耐受極低出生體重兒采取中劑量紅霉素治療的RCT研究顯示，治療組達(dá)到全胃腸內(nèi)

37、喂養(yǎng)的時間縮短、TPN時間縮短79。19、緩慢管飼喂養(yǎng)和持續(xù)滴注喂養(yǎng)時預(yù)防營養(yǎng)成分丟失19.1 建議 盡可能使用最短的延長管以減少營養(yǎng)成分丟失。注射器內(nèi)不要抽吸過多奶量。有必要緩慢喂奶時盡量采用最短的喂奶時間。19.2 依據(jù) 研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)滴注喂養(yǎng)時脂肪丟失40%，鈣丟失33%，磷丟失20%（LOE 2b）77，依靠重力注奶時脂肪、鈣、磷分別丟失6%、9%和7%，輸注泵注奶超過30分鐘營養(yǎng)素丟失量介于上述兩者之間。脂肪會粘附在輸注管道的內(nèi)壁從而導(dǎo)致脂肪丟失。20、母乳強化劑20.1 建議 胃腸喂養(yǎng)量達(dá)到100ml/kg/d時開始添加母乳強化劑。開始添加時的比例是1:50，可以耐受超過48小時則增

38、加比例至1:25。20.2 依據(jù) 大部分研究者都是胃腸喂養(yǎng)量達(dá)到100ml/kg/d時強化母乳，添加比例是1:50（LOE 5）8183。在唯一的一個臨床隨機對照試驗中，對比自100ml/kg/d和自40ml/kg/d開始添加母乳來源強化劑的研究未發(fā)現(xiàn)兩組間預(yù)后有差異（LOE1b）16。但不明確牛乳來源強化劑是否也是同樣結(jié)果。一項回顧性研究分析了小于31孕周早產(chǎn)兒的喂養(yǎng)，53例患兒出生后即開始添加母乳強化劑，對比42例患兒自50-100ml/kg/d開始強化母乳84，該研究未發(fā)現(xiàn)兩組間體重增加有差異，但早期母乳強化組堿性磷酸酶升高的發(fā)生率較低。因此，當(dāng)推薦胃腸喂養(yǎng)量小于100ml/kg/d時開

39、始添加母乳強化劑或開始添加時的比例小于1:50時，則需要更多的隨機對照研究證明。21、甘油灌腸改善喂養(yǎng)耐受性21.1 建議 不建議每日甘油栓灌腸來盡快達(dá)到全胃腸內(nèi)喂養(yǎng)。如果個別病例要使用甘油灌腸的話，要充分考慮早產(chǎn)兒排便規(guī)律和消化的奶量再做決定。21.2 依據(jù) 孕周與首次排便時間具有相關(guān)性：孕周越小，首次排便時間越晚85。一項41例超低出生體重兒的研究發(fā)現(xiàn)，14日齡時的喂養(yǎng)量與胎糞排盡時間負(fù)相關(guān)，但與首次排胎糞時間無相關(guān)性(LOE 2b) 86。采用歷史對照的一項觀察性研究中，生后1天起常規(guī)甘油灌腸的極低出生體重兒更快地達(dá)到全胃腸內(nèi)喂養(yǎng)（危險比2.9;95%CI1.8、4.8）（LOE 2b）

40、87。隨后另一項隨機對照研究的結(jié)果是32周以下早產(chǎn)兒每天甘油栓劑灌腸并未縮短達(dá)到全胃腸內(nèi)喂養(yǎng)所需要的時間（LOE 1b）88。甘油灌腸有可能引起直腸撕裂傷。22、結(jié)論 建議在診療極低出生體重兒時，目標(biāo)是出生體重<1000g早產(chǎn)兒生后2周左右達(dá)到全胃腸內(nèi)喂養(yǎng)，出生體重1000-1500g早產(chǎn)兒生后1周左右達(dá)到全胃腸內(nèi)喂養(yǎng)。1250g以上早產(chǎn)兒可每3小時喂奶一次。最好在生后24小時內(nèi)開始非營養(yǎng)性喂養(yǎng)（10-15ml/kg/d），但在極早產(chǎn)兒、超低出生體重兒、生長發(fā)育受限早產(chǎn)兒需要謹(jǐn)慎。出生體重1000g的早產(chǎn)兒，建議自30ml/kg/d開始營養(yǎng)性喂養(yǎng)，每天加奶30ml/kg/d 。乳品種類首

41、選親母新鮮母乳。伴臍動脈舒張末期無血流或反流的早產(chǎn)小于胎齡兒腹部查體正常時，生后24小時內(nèi)開始喂養(yǎng)，謹(jǐn)慎加奶。無創(chuàng)通氣的極低出生體重兒加奶需謹(jǐn)慎。已經(jīng)開始微量喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒接受吲哚美辛治療時，在療程結(jié)束之前繼續(xù)微量喂養(yǎng)，結(jié)束后才考慮營養(yǎng)性喂養(yǎng)。不建議常規(guī)檢查胃內(nèi)儲留物。不建議常規(guī)測量腹圍。單純只是綠色或黃色胃儲留物無重要意義。胃內(nèi)儲留物的5ml/kg或前次喂養(yǎng)量的50%（兩者的高值）應(yīng)該注回胃內(nèi)，喂奶時奶量要減去注回儲留物的量。不能依靠呼吸暫停、血氧飽和度下降、心動過緩或其他行為表現(xiàn)作為診斷早產(chǎn)兒胃食管反流的征象。置病人于左側(cè)臥位或仰臥位可能幫助GER病人改善癥狀，但不建議使用藥物治療或增稠劑，

42、可以考慮緩慢管飼喂養(yǎng)，但要注意防止?fàn)I養(yǎng)素丟失。母乳喂養(yǎng)量達(dá)到100ml/kg/d時添加母乳強化劑。不建議采用甘油灌腸來縮短達(dá)到全胃腸內(nèi)喂養(yǎng)的時間。Author ContributionsConflicts of InterestThe authors declare no conflict of interest.參考文獻(xiàn)1. Oxford Centre for Evidence-Based MedicineLevels of Evidence (March 2009). Available online: (accessed on 1 January 2015).2. Flidel-Rimo

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