注射用替加環(huán)素說明書

1、注射用替加環(huán)素 注射用替加環(huán)素，適應(yīng)癥為本品適用于18歲以上患者在下列情況下由特定細菌的敏感菌株所致感染的治療：1.社區(qū)獲得性肺炎2.復(fù)雜性皮膚軟組織感染大腸埃希菌、糞腸球菌（僅限于萬古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感及耐藥菌株）、無乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌族（包括咽峽炎鏈球菌、中間型鏈球菌和S. constellatus）、化膿性鏈球菌和脆弱擬桿菌等所致者。3.復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染弗勞地檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌（僅限于萬古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（僅限于甲氧西林敏感菌株）、咽峽炎鏈球菌族（包括咽峽炎鏈球菌、中間型鏈球菌和S

2、. constellatus）、脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌和微小消化鏈球菌等所致者。為了分離、鑒定病原菌并明確其對替加環(huán)素的敏感性，應(yīng)該留取合適標本進行細菌學(xué)檢測。在尚未獲知這些試驗結(jié)果之前，可采用本品作為經(jīng)驗性單藥治療。為了減少耐藥細菌的出現(xiàn)并維持本品及其他抗菌藥物的有效性，本品應(yīng)該僅用于治療確診或高度懷疑細菌所致的感染。一旦獲知培養(yǎng)及藥敏試驗結(jié)果，應(yīng)該據(jù)之選擇或調(diào)整抗菌藥物治療。缺乏此類資料時，可根據(jù)當?shù)亓餍胁W(xué)和敏感性模式選用經(jīng)驗性治療藥物。警示語·在3、4期臨床試驗中觀察到，使用替加環(huán)素治療的患者比對照組患者的全因死亡率增加。增加的原因尚未明

3、確。但在治療選擇時應(yīng)考慮全因死亡率的增加。·已有替加環(huán)素的過敏反應(yīng)/類過敏反應(yīng)的報告，并且可能威脅生命。已知四環(huán)素過敏的患者使用時應(yīng)慎重。·已有使用替加環(huán)素后出現(xiàn)肝功能障礙和肝衰竭的報告。·呼吸機相關(guān)性肺炎的患者使用替加環(huán)素后觀察到較低治愈率和更高死亡率。·已有使用替加環(huán)素后出現(xiàn)胰腺炎，包括死亡的報告。如果使用替加環(huán)素后懷疑引發(fā)胰腺炎，應(yīng)考慮停止給予替加環(huán)素。·給予懷孕婦女替加環(huán)素可能會導(dǎo)致胎兒受損。·在牙齒發(fā)育階段，替加環(huán)素的使用可能導(dǎo)致永久性牙齒變色。·艱難梭菌相關(guān)性腹瀉：當出現(xiàn)腹瀉應(yīng)進行評估。成份本品主要成份為替加環(huán)素

4、，其化學(xué)名稱為：(4S， 4aS， 5aR， 12aS)-9-(2-叔丁基氨基乙酰氨基)-4，7-雙二甲氨基-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺其結(jié)構(gòu)式為：分子式：C29H39N5O8分子量：585.65性狀本品為橙色凍干塊狀物或粉末。適應(yīng)癥本品適用于18歲以上患者在下列情況下由特定細菌的敏感菌株所致感染的治療：復(fù)雜性皮膚軟組織感染大腸埃希菌、糞腸球菌（僅限于萬古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感及耐藥菌株）、無乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌族（包括咽峽炎鏈球菌、中間型鏈球菌和S. constellatus）、化

5、膿性鏈球菌和脆弱擬桿菌等所致者。復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染弗勞地檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌（僅限于萬古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（僅限于甲氧西林敏感菌株）、咽峽炎鏈球菌族（包括咽峽炎鏈球菌、中間型鏈球菌和S. constellatus）、脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌和微小消化鏈球菌等所致者。為了分離、鑒定病原菌并明確其對替加環(huán)素的敏感性，應(yīng)該留取合適標本進行細菌學(xué)檢測。在尚未獲知這些試驗結(jié)果之前，可采用本品作為經(jīng)驗性單藥治療。為了減少耐藥細菌的出現(xiàn)并維持本品及其他抗菌藥物的有效性，本品應(yīng)該僅用于治療確診或高度懷疑細菌所致的

6、感染。一旦獲知培養(yǎng)及藥敏試驗結(jié)果，應(yīng)該據(jù)之選擇或調(diào)整抗菌藥物治療。缺乏此類資料時，可根據(jù)當?shù)亓餍胁W(xué)和敏感性模式選用經(jīng)驗性治療藥物。規(guī)格50mg用法用量替加環(huán)素的推薦給藥方案為首劑100 mg，然后，每12 小時50 mg。替加環(huán)素的靜脈輸注（IV）時間應(yīng)該每12 小時給藥一次，每次約3060 min。本品治療復(fù)雜性皮膚軟組織感染或復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染的推薦療程為514天。治療療程應(yīng)該根據(jù)感染的嚴重程度及部位、患者的臨床和細菌學(xué)進展情況而定。本品無需根據(jù)年齡、性別或種族調(diào)整劑量。（見藥代動力學(xué) - 特殊人群和注意事項 - 老年患者中的應(yīng)用）腎功能損傷患者用藥腎功能損傷或接受血液透析患者無需調(diào)整替加

7、環(huán)素的劑量。（見藥代動力學(xué) - 特殊人群 - 腎功能損傷患者）。肝功能損傷患者用藥輕至中度肝功能損傷（Child Pugh分級 A和B級）患者無需調(diào)整劑量。根據(jù)重度肝功能損傷患者（Child Pugh分級 C級）的藥代動力學(xué)特征，替加環(huán)素的劑量應(yīng)調(diào)整為100mg，然后每12小時25mg維持。重度肝功能損傷患者應(yīng)慎用本品并監(jiān)測治療反應(yīng)。 (見藥代動力學(xué) - 特殊人群 - 肝功能損傷患者和注意事項 - 肝功能損傷患者用藥)兒童用藥本品在年齡低于18周歲的兒科患者中的療效及安全性尚不明確。（見注意事項 - 警告）因此本品不推薦用于年齡低于18周歲的患者。藥品配制與處理每瓶本品應(yīng)該采用5.3 ml 0

8、.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液溶解，溶解后的替加環(huán)素溶液濃度為10 mg/ml。（注意：每瓶超量6%，因此5 ml溶液相當于50 mg藥物。）輕晃藥瓶直至藥物溶解。立刻從藥瓶中抽取5 ml溶液加入含100 ml液體的靜脈輸液袋中（100 mg劑量溶解2瓶，50 mg劑量溶解1瓶）。靜脈輸液袋中藥物的最高濃度為1 mg/ml。溶解后的溶液呈黃色或橙色，顏色變化的溶液應(yīng)丟棄不用。注射用藥物在給藥之前應(yīng)該肉眼檢查是否存在顆粒物和變色（如綠色或黑色）。本品可以在注射溶液包裝袋中室溫保存達6小時，或2° 8°C (36°46°F) 冷藏達24小時。本品應(yīng)該經(jīng)

9、專用輸液管線或Y型管線靜脈給藥。如果同一輸液管線繼續(xù)用于輸注多種藥物，應(yīng)該在輸注本品前后應(yīng)用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液灌洗管線。經(jīng)此普通管線給藥應(yīng)該采用與替加環(huán)素及其它任何藥物相容的注射溶液。相容性相容的靜脈輸注溶液包括0.9%氯化鈉注射液（USP）、5%葡萄糖注射液（USP）和乳酸林格氏注射液（USP）。當使用0.9%氯化鈉注射液（USP）或5%葡萄糖注射液（USP）通過Y型管給藥時，本品與下列藥物或稀釋液相容：阿米卡星、多巴酚丁胺、鹽酸多巴胺、慶大霉素、氟哌啶醇、乳酸林格氏溶液、鹽酸利多卡因、甲氧氯普胺、嗎啡、去甲腎上腺素、哌拉西林/三唑巴坦（EDTA制劑）、氯化鉀、異丙酚、鹽

10、酸雷尼替丁、茶堿和妥布霉素。不相容性下列藥物不應(yīng)通過同一Y型管與替加環(huán)素同時給藥：兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物、地西泮、艾美拉唑和奧美拉唑。不良反應(yīng)臨床試驗經(jīng)驗由于臨床研究是在各種條件下進行的，一種藥物臨床研究所觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與另一種藥物臨床研究所觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率進行比較，而且也不能反映實際的不良反應(yīng)發(fā)生率。在多個臨床研究中，共有2514例患者接受了替加環(huán)素治療，其中7%患者因治療中出現(xiàn)不良反應(yīng)而中止替加環(huán)素治療，而所有對照組患者中6%因治療中出現(xiàn)不良反應(yīng)而中止治療。表1所列為到療效檢驗訪視為止，治療中出現(xiàn)的發(fā)生率2%的不良反應(yīng)的發(fā)生率。表1. 到療效檢驗訪視為止，

11、臨床研究接受治療的患者中不良反應(yīng)的發(fā)生率(%) (2%)a.萬古霉素/氨曲南、亞胺培南/西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺。b.替加環(huán)素治療組患者的LFT異常情況更常見于治療期后，而對照組患者更常見于治療中。對全部13個設(shè)有對照組的III期和期臨床研究進行分析，接受替加環(huán)素治療的患者死亡率為4.0%（150/3788），接受對照抗生素的死亡率為3.0% (110/3646)。在對這些研究的匯總分析中，基于按研究權(quán)重分層的隨機效應(yīng)模型，替加環(huán)素和對照藥物之間校正后的全因死亡率風(fēng)險差異為0.6% (95% CI 0.1, 1.2)（見表2）。導(dǎo)致這種不平衡的原因未明，一般而言，死亡是感染或基礎(chǔ)疾病的惡

12、化或并發(fā)癥的結(jié)果。CAP = 社區(qū)獲得性肺炎；cIAI =復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染；cSSSI =復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染； HAP =醫(yī)院獲得性肺炎；VAP = 呼吸機相關(guān)性肺炎；RP=耐藥菌；DFI=糖尿病足感染。*替加環(huán)素治療組和對照藥治療組中患者死亡百分比的差異。采用不伴有連續(xù)性校正的正態(tài)近似法計算各種感染類型的95%CI。*校正的總體（基于按研究權(quán)重分層的隨機效應(yīng)模型）風(fēng)險差異及相應(yīng)95%CI。a這些為醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）人群中的亞組。注：臨床試驗包括300 、305、900（cSSSI），301、306、315、316、400（cIAI），308和313（CAP），311（HAP），

13、307在甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）或萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）感染患者中進行的革蘭氏陽性耐藥菌試驗和319（伴或不伴骨髓炎的糖尿病足感染）。在對照臨床研究中，替加環(huán)素治療組患者感染相關(guān)嚴重不良事件的發(fā)生率較對照組高，分別為7%和6%。替加環(huán)素治療組膿毒血癥/感染性休克嚴重不良事件的發(fā)生率較對照組高，分別為2%和1%。因為治療組間此亞組患者存在基線差異，所以結(jié)果與治療的關(guān)系不能明確。治療中出現(xiàn)的最常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐，通常發(fā)生于治療的第12天。大多數(shù)與替加環(huán)素和對照藥物相關(guān)的惡心及嘔吐的嚴重程度為輕至中度。替加環(huán)素治療組患者惡心的發(fā)生率為26%（輕度占17%，中度占8%，重度占

14、1%），嘔吐的發(fā)生率為18%（輕度占11%，中度占6% ，重度占1%）。復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染（cSSSI）患者中，替加環(huán)素治療組和萬古霉素/氨曲南治療組惡心的發(fā)生率分別為 35%和 9 %，嘔吐的發(fā)生率分別為20%和4%。復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）患者中，替加環(huán)素治療組和亞胺培南/西司他丁治療組惡心的發(fā)生率分別為25% 和21%，嘔吐的發(fā)生率分別為20%和15%。社區(qū)獲得性細菌性肺炎（CABP）患者中，替加環(huán)素治療組和左氧氟沙星治療組惡心的發(fā)生率分別為24% 和8%，嘔吐的發(fā)生率分別為16%和6%。替加環(huán)素治療組與中止治療相關(guān)的最常見原因為惡心（1%）和嘔吐（1%）。對照組與中止治療相

15、關(guān)的最常見不良事件為惡心（1%）。下列不良反應(yīng)在接受替加環(huán)素治療的臨床試驗患者中并不常見（2%）：全身性不良事件： 注射部位炎癥，注射部位疼痛，注射部位反應(yīng)，感染性休克，過敏反應(yīng)，寒戰(zhàn)，注射部位水腫，注射部位靜脈炎心血管系統(tǒng)： 血栓性靜脈炎消化系統(tǒng)： 食欲減退，黃疸，排便異常代謝/營養(yǎng)系統(tǒng)： 肌酐水平升高，低鈣血癥，低血糖癥神經(jīng)系統(tǒng)： 嗜睡特殊感覺： 味覺倒錯血液淋巴系統(tǒng)： 部分凝血活酶時間（aPTT）延長，凝血酶原時間（PT）延長，嗜酸性粒細胞增多，國際標準化比率（INR）升高，血小板減少皮膚及其附屬結(jié)構(gòu)：瘙癢泌尿生殖系統(tǒng)： 陰道念珠菌病，陰道炎，白帶過多上市后經(jīng)驗下述為替加環(huán)素上市后使用過

16、程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，由于這些不良反應(yīng)屬于自發(fā)性報告，而且人群數(shù)量難以確定，所以不太可能可靠地評估它們的發(fā)生率，或者建立與藥物暴露的因果關(guān)系。過敏反應(yīng)/類過敏反應(yīng)急性胰腺炎肝臟膽汁瘀積和黃疸嚴重皮膚反應(yīng)，包括Stevens-Johnson綜合征禁忌禁用于已知對替加環(huán)素過敏的患者。注意事項1.警告全因死亡率III期和期臨床研究發(fā)現(xiàn)，與對照藥組相比，替加環(huán)素組患者全因死亡率升高。在全部13個設(shè)有對照組的III期和期臨床研究中，接受替加環(huán)素治療的患者死亡率為4.0%（150/3788），對照組的死亡率為3.0% (110/3646)。在對這些研究的匯合分析中，基于按研究權(quán)重分層的隨機效應(yīng)模型，替加環(huán)素

17、和對照藥物之間校正后的全因死亡率風(fēng)險差異為0.6% (95% CI 0.1, 1.2)。導(dǎo)致這種升高的原因不明。選擇治療藥物時應(yīng)考慮到這種全因死亡率的升高（見注意事項及不良反應(yīng)）。過敏反應(yīng)/類過敏反應(yīng)幾乎所有的抗菌藥物（包括替加環(huán)素）都曾報道有過敏反應(yīng)/類過敏反應(yīng)，并且可危及生命。替加環(huán)素在結(jié)構(gòu)上與四環(huán)素類抗生素相似，因此，四環(huán)素類抗生素過敏的患者應(yīng)慎用替加環(huán)素。肝臟效應(yīng)在接受替加環(huán)素治療的患者中，可觀察到總膽紅素濃度、凝血酶原時間及轉(zhuǎn)氨酶類升高的情況。有發(fā)生嚴重的肝功能障礙和肝衰竭的個案報道。其中的一些患者同時服用了多種藥物。應(yīng)監(jiān)測接受替加環(huán)素治療的肝功能檢查異常的患者，防止肝功能繼續(xù)惡化并

18、評價替加環(huán)素治療的風(fēng)險和利益。這些不良事件可能在停藥后發(fā)生。治療呼吸機相關(guān)性肺炎時出現(xiàn)死亡率不平衡及低治愈率一項醫(yī)院獲得性肺炎患者的研究未能證明替加環(huán)素的有效性。該研究中，患者被隨機分配進入替加環(huán)素組（首劑100mg，然后每12小時50mg）或?qū)φ账幗M。此外，患者被允許接受特定的輔助療法。接受替加環(huán)素治療的呼吸機相關(guān)性肺炎患者亞組與對照藥組相比，治愈率較低（臨床可評價人群47.9%比70.1%）而死亡率較高（25/131 19.1% 比15/122 12.3%）。特別是呼吸機相關(guān)肺炎及基線有菌血癥的患者接受替加環(huán)素治療后死亡率高于對照組，分別為9/18（50.0%）及1/13（7.7%）。胰腺

19、炎已有與替加環(huán)素給藥相關(guān)的急性胰腺炎，包括致死性病例的報道。對服用替加環(huán)素并出現(xiàn)提示急性胰腺炎的臨床癥狀、指征或?qū)嶒炇覚z測指標異常的患者需考慮診斷為急性胰腺炎。在無已知胰腺炎危險因素的患者中已有相關(guān)病例報導(dǎo)。患者通常在停用替加環(huán)素后癥狀改善。對懷疑出現(xiàn)胰腺炎的患者應(yīng)考慮停止替加環(huán)素治療。懷孕期使用妊娠婦女應(yīng)用本品時可導(dǎo)致胎兒受到傷害。如果患者在應(yīng)用替加環(huán)素期間妊娠，應(yīng)該告知患者其對胎兒的潛在危害。動物研究結(jié)果提示，替加環(huán)素可透過胎盤在胎兒組織中被發(fā)現(xiàn)。替加環(huán)素可致胎鼠和胎兔體重減輕（合并相應(yīng)的骨化延遲）、家兔死胎。牙齒發(fā)育在牙齒發(fā)育期間（妊娠后半期、嬰兒期以及8歲以下兒童期）使用本品可導(dǎo)致牙齒

20、永久性變色（黃色-灰色-棕色）。大鼠研究結(jié)果顯示替加環(huán)素可致骨骼變色。因此，在牙齒發(fā)育期間，除非其它藥物無效或禁忌使用，否則不應(yīng)使用本品。艱難梭菌相關(guān)性腹瀉幾乎所有的抗生素使用中均有發(fā)生艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD）的報道，包括替加環(huán)素。嚴重程度從輕度腹瀉到危及生命的結(jié)腸炎?？股刂委煏淖兡c道正常菌群，導(dǎo)致艱難梭菌的過度繁殖。艱難梭菌產(chǎn)生毒素A和B，這些毒素導(dǎo)致了CDAD的發(fā)生發(fā)展。艱難梭菌高產(chǎn)毒菌株導(dǎo)致發(fā)病率和病死率的升高，用抗生素治療這些感染常常難以治愈，故可能需要接受結(jié)腸切除術(shù)。在接受抗生素治療后發(fā)生腹瀉的患者，應(yīng)該考慮有CDAD的可能。因有報道CDAD發(fā)生在抗生素使用后兩個多月，故應(yīng)

21、仔細了解病史。如果懷疑或確證是CDAD，正在使用的但不能直接抑制艱難梭菌的抗生素要停用。根據(jù)臨床指征，適當?shù)匮a充液體、電解質(zhì)和蛋白質(zhì)，使用抗生素治療艱難梭菌并且進行外科評估。2. 一般注意事項腸穿孔當考慮單用本品治療臨床明顯可見的腸穿孔繼發(fā)的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）時，應(yīng)該謹慎。在cIAI臨床研究中（n=1642），6名接受替加環(huán)素治療的患者和2名接受亞胺培南/西司他丁治療的患者出現(xiàn)腸穿孔，并發(fā)生膿毒血癥/感染性休克。6名接受替加環(huán)素的患者APACHE II 評分（中位數(shù)=13）較2名接受亞胺培南/西司他丁的患者（APACHE II評分為4和6）高。由于兩治療組間基線APACHE II 評

22、分存在差異，且總體病例數(shù)少，此結(jié)果與治療的關(guān)系尚未確證。四環(huán)素類藥物效應(yīng)替加環(huán)素在結(jié)構(gòu)上與四環(huán)素類抗生素相似，可能存在相似的不良反應(yīng)。此類不良反應(yīng)包括：光敏感性、假性腦瘤、胰腺炎以及抑制蛋白合成作用（后者導(dǎo)致BUN升高、氮質(zhì)血癥、酸中毒和高磷酸鹽血癥）。和四環(huán)素類藥物一樣，替加環(huán)素使用中報道有胰腺炎的發(fā)生。二重感染與其他抗生素類制劑相似，本品的使用可導(dǎo)致不敏感微生物的過度生長，包括真菌。治療期間應(yīng)該密切監(jiān)測患者病情變化。如果出現(xiàn)二重感染，則應(yīng)該采取適當措施。耐藥菌的發(fā)展在未確診或高度懷疑細菌感染情況下，處方本品不僅不會使患者獲益，還會增加耐藥菌出現(xiàn)的危險性。3. 患者須知應(yīng)該告知患者，包括本品

23、在內(nèi)的抗菌藥物應(yīng)該僅用于治療細菌感染。不能用于治療病毒感染（如普通感冒）。當采用本品治療細菌感染時，應(yīng)該告知患者，盡管療程早期通?？筛杏X病情好轉(zhuǎn)，但藥物應(yīng)該繼續(xù)使用。遺漏給藥或未完成全部治療過程可導(dǎo)致：(1) 降低及時治療的有效性；(2) 增加細菌出現(xiàn)耐藥的可能性，使得將來不能應(yīng)用本品或其他抗菌藥物治療。腹瀉是由抗生素引起的常見問題，通常在停用抗生素后中止。有時在開始接受抗生素治療后，甚至在最后一劑抗生素后的兩個月或數(shù)月，患者會有水樣便和血便（有或沒有胃痙攣和發(fā)熱）。如果發(fā)生，患者應(yīng)該盡快告知醫(yī)生。孕婦及哺乳期婦女用藥致畸效應(yīng)妊娠分級D級妊娠婦女服用替加環(huán)素可能引起胎兒毒性。替加環(huán)素對大鼠或家

24、兔無致畸作用。臨床前安全性研究發(fā)現(xiàn)，14C 標記的替加環(huán)素能通過胎盤進入胎兒組織，包括胎兒骨骼結(jié)構(gòu)。以AUC計算，大鼠和家兔的替加環(huán)素暴露量分別處于5倍和1倍于人每日劑量與胎鼠或胎兔體重的輕度減輕以及未成年動物骨骼異常（骨化延遲）相關(guān)。家兔暴露于等同于人類劑量的母體毒性劑量時，死胎的發(fā)生率增加。尚未有在妊娠婦女中進行關(guān)于替加環(huán)素的、足夠的、對照良好的研究。本品只有在對胎兒的潛在利益超過潛在風(fēng)險時才可考慮在妊娠期間使用。哺乳期婦女應(yīng)用14C標記的替加環(huán)素進行動物研究，結(jié)果提示替加環(huán)素易于經(jīng)泌乳大鼠的乳汁分泌。替加環(huán)素口服生物利用度有限，與此一致的是，哺乳小狗經(jīng)母乳喂養(yǎng)獲得的替加環(huán)素全身暴露量微乎

25、其微。尚不清楚本品是否經(jīng)人乳分泌。因為許多藥物經(jīng)人乳分泌，所以本品應(yīng)用于乳母時應(yīng)謹慎。兒童用藥18歲以下患者的療效及安全性尚不明確。因此，不推薦用于18歲以下患者。老年用藥在III期臨床試驗共2514名接受本品治療的患者中，65歲及以上共664名，75歲及以上共288名。這些老年患者在總體安全性或療效上與年輕患者相比無意料之外的差異，但不能除外一些老年患者更容易出現(xiàn)不良事件。藥物相互作用在藥物相互作用研究中，同時給予健康受試者本品（首劑100 mg，然后每12小時50 mg）和地高辛（首劑0.5 mg繼之0.25 mg口服，每24 小時一次）。替加環(huán)素能使地高辛的Cmax 輕度降低13%，但對

26、地高辛的AUC或清除率并無影響。以ECG間期改變作為衡量標準，Cmax 的輕度改變并未影響地高辛的穩(wěn)態(tài)藥效學(xué)效應(yīng)。另外，地高辛不影響替加環(huán)素的藥代動力學(xué)特性。因此，本品與地高辛合用時兩者均無需調(diào)整劑量。健康受試者同時應(yīng)用本品（首劑100 mg，然后每12小時50 mg）和華法令（25 mg 單劑）可導(dǎo)致R-華法令和S-華法令的清除率分別減少40%和23%，Cmax分別升高38%和43%，AUC分別增加68%和29%。替加環(huán)素未顯著改變?nèi)A法令對INR的影響。另外，華法令未對替加環(huán)素的藥代動力學(xué)特性造成影響。然而，替加環(huán)素與華法令同用時應(yīng)該監(jiān)測凝血酶原時間或其他合適的抗凝試驗。（見藥物相互作用）人

27、肝微粒體體外研究結(jié)果提示，替加環(huán)素不抑制下列6種細胞色素P450（CYP）亞型所介導(dǎo)的代謝過程：1A2、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4。因此預(yù)期替加環(huán)素不會改變需經(jīng)上述代謝酶代謝的藥物的代謝過程。另外，因為替加環(huán)素的代謝并不廣泛，預(yù)期那些抑制或誘導(dǎo)這些CYP450亞型活性的藥物不會影響本品的清除率。抗菌藥物與口服避孕藥同時使用可導(dǎo)致口服避孕藥作用降低。藥物過量替加環(huán)素過量尚無特殊治療措施。單劑量靜脈給予健康志愿者替加環(huán)素300mg（60min以上）可導(dǎo)致惡心和嘔吐的發(fā)生率增加。在小鼠中進行的單劑量靜脈給藥毒性研究結(jié)果顯示，雄性小鼠的估計半數(shù)致死量（LD50）為124mg/kg，雌性小

28、鼠的LD50為98mg/kg。兩種性別大鼠的LD50均為106mg/kg。血液透析不能顯著清除替加環(huán)素。臨床試驗復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染二項隨機、雙盲、活性藥物對照、國際多中心臨床研究（研究301和研究306）比較了本品（首劑IV 100mg，繼之50mg q12h）和亞胺培南/西司他?。↖V 500mg q6h）治療成人復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）的療效和安全性，療程514天。入選研究的是診斷闌尾炎、膽囊炎、憩室炎、胃/十二指腸穿孔、腹腔內(nèi)膿腫、小腸穿孔及腹膜炎等的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染患者。主要療效終點為TOC訪視時微生物學(xué)可評價（ME）患者和微生物學(xué)校正的意愿治療（m-mITT）患者的臨床療效。見表3

29、。TOC訪視時微生物學(xué)可評價患者按病原菌分類的臨床治愈率見表4。藥理毒理藥理作用：替加環(huán)素為甘氨酰環(huán)素類抗菌藥，其通過與核糖體30S亞單位結(jié)合、阻止氨?；痶RNA分子進入核糖體A位而抑制細菌蛋白質(zhì)合成。這阻止了肽鏈因合并氨基酸殘基而延長。替加環(huán)素含有一個甘氨酰氨基，取代于米諾環(huán)素的9位。此取代形式未見于任何天然或半合成四環(huán)素類化合物，從而賦予替加環(huán)素獨特的微生物學(xué)特性。替加環(huán)素不受四環(huán)素類兩大耐藥機制（核糖體保護和外排機制）的影響。相應(yīng)地，體外和體內(nèi)試驗證實替加環(huán)素具有廣譜抗菌活性。尚未發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素與其他抗生素存在交叉耐藥。替加環(huán)素不受內(nèi)酰胺酶（包括超廣譜內(nèi)酰胺酶）、靶位修飾、大環(huán)內(nèi)酯類外排泵

30、或酶靶位改變（如旋轉(zhuǎn)酶/拓撲異構(gòu)酶）等耐藥機制的影響。體外研究未證實替加環(huán)素與其他常用抗菌藥物存在拮抗作用。總體上說，替加環(huán)素為抑菌劑。無論體外試驗或適應(yīng)癥所描述的臨床感染研究均顯示替加環(huán)素對下列細菌的大多數(shù)菌株具有抗菌活性：需氧及兼性需氧革蘭陽性菌糞腸球菌（僅限萬古霉素敏感菌株）金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感及耐藥菌株）無乳鏈球菌咽頰炎鏈球菌族（包括咽頰炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌）化膿性鏈球菌需氧及兼性需氧革蘭陰性菌弗勞地枸櫞酸桿菌陰溝腸桿菌大腸埃希菌產(chǎn)酸克雷伯菌肺炎克雷伯菌厭氧菌脆弱擬桿菌多形擬桿菌單形擬桿菌普通擬桿菌產(chǎn)氣莢膜梭菌微小消化鏈球菌體外研究資料證實替加環(huán)素對下列細菌具有抗菌

31、活性，但其臨床意義尚不清楚。這些細菌中至少90%菌株的體外最低抑菌濃度（MICs）低于或等于替加環(huán)素的敏感臨界濃度。然而替加環(huán)素治療這些細菌所致臨床感染的安全性和有效性尚未被足夠的對照良好的臨床試驗所證實。需氧和兼性需氧革蘭陽性菌鳥腸球菌酪黃腸球菌糞腸球菌（萬古霉素耐藥菌株）屎腸球菌（萬古霉素敏感和耐藥菌株）雞鶉腸球菌產(chǎn)單核細胞李斯特菌表皮葡萄球菌（甲氧西林敏感及耐藥菌株）溶血葡萄球菌需氧和兼性需氧革蘭陰性菌鮑曼不動桿菌嗜水氣單胞菌克氏檸檬酸桿菌產(chǎn)氣腸桿菌多殺巴斯德菌粘質(zhì)沙雷菌嗜麥芽窄食單胞菌厭氧菌吉氏擬桿菌卵性擬桿菌消化鏈球菌屬紫單胞菌屬普雷沃菌屬其他細菌膿腫分枝桿菌龜分枝桿菌偶發(fā)分枝桿菌藥

32、敏試驗方法在可能時，臨床微生物學(xué)實驗室應(yīng)該為臨床醫(yī)生提供關(guān)于醫(yī)院獲得性及社區(qū)獲得性病原菌的藥敏概況的定期報告，此報告應(yīng)當是當?shù)蒯t(yī)院及執(zhí)業(yè)地區(qū)所用抗菌藥物體外藥敏試驗結(jié)果的總結(jié)。這些報告有助于臨床醫(yī)生選擇最有效的抗菌藥物。稀釋法抗菌藥物最低抑菌濃度（MICs）的測定采用定量法。這些MICs 可用于估計細菌對于抗菌藥物的敏感性。MICs 應(yīng)采用基于稀釋法（肉湯稀釋法、瓊脂稀釋法或微量稀釋法）的標準化操作或等量采用標準化接種物及替加環(huán)素濃度來確定。對于使用肉湯稀釋法監(jiān)測需氧菌，MICs須在新鮮配制（12小時內(nèi)）的測試介質(zhì)中進行。MICs 值應(yīng)該根據(jù)表5所提供的標準進行判讀。擴散法需要測量抑菌圈直徑的

33、定量法也可用于重復(fù)估計細菌對抗菌藥物的敏感性。其標準操作需要采用標準化接種物濃度。此操作使用15g替加環(huán)素浸漬紙片以檢測微生物對替加環(huán)素的敏感性。結(jié)果判讀包括紙片擴散法所測直徑與替加環(huán)素MIC結(jié)果之間的相互關(guān)系。實驗室提供的關(guān)于使用15g替加環(huán)素紙片進行的標準單紙片藥敏試驗結(jié)果應(yīng)該根據(jù)表5進行判讀。厭氧技術(shù)由于肉湯稀釋法的質(zhì)控參數(shù)尚未確立，替加環(huán)素厭氧藥敏試驗應(yīng)該采用瓊脂稀釋法進行。報告為“敏感”則提示，如果抗菌化合物達到通?？梢赃_到的濃度，那么病原菌很可能被抑制。報告為“中間”則提示結(jié)果可疑，如果微生物對替代藥物、臨床可得藥物不夠敏感，那么應(yīng)該重復(fù)檢測。此分類意味著在藥物生理性濃集的身體部位

34、或在可以高劑量使用藥物的情況下，此類藥物具有臨床適用性。此分類也提供了一個緩沖地帶，以免因細小的未能控制的技術(shù)因素導(dǎo)致判讀時出現(xiàn)大的偏差。報告為“耐藥”則提示，即使抗菌化合物達到通?？梢赃_到的濃度也不足以抑制病原菌，此時應(yīng)該選用其他治療藥物。質(zhì)量控制與其他藥敏試驗技術(shù)相似，為了控制實驗室標準化操作的技術(shù)層次，需要采用實驗室對照菌株。標準替加環(huán)素粉末應(yīng)能提供表6所示的MIC值。采用15 g替加環(huán)素紙片的擴散技術(shù)應(yīng)該達到表6所示的標準。毒理研究：重復(fù)給藥毒性：在2周研究中，以AUC計算，分別給予大鼠和狗8倍和10倍于人每日劑量的替加環(huán)素暴露量時，可出現(xiàn)與骨髓抑制相關(guān)的紅細胞、網(wǎng)狀細胞、白細胞、血小

35、板減少。在2周的給藥之后，這些改變呈可逆性。給予大鼠替加環(huán)素之后未觀察到光敏感性證據(jù)。遺傳毒性：在一組測試（包括中國倉鼠卵巢（CHO）細胞體外染色體畸變檢測、CHO細胞（HGRPT基因座）體外正向突變檢測、小鼠淋巴瘤細胞體外正向突變檢測以及體內(nèi)小鼠微核檢測）中，均未發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素具有致突變作用。生殖毒性：按照AUC計算，替加環(huán)素的暴露劑量即便達到人類每日劑量的5倍也不影響大鼠的交配或生育力，對雌性大鼠的卵巢或動情周期也無藥物相關(guān)性影響。致癌性：未進行動物終生研究以評價替加環(huán)素的致癌性。其他：在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)大量靜脈內(nèi)給予替加環(huán)素與組胺反應(yīng)有關(guān)。藥代動力學(xué)根據(jù)臨床藥理學(xué)研究匯總資料，替加環(huán)素單劑

36、和多劑靜脈給藥后的平均藥代動力學(xué)參數(shù)總結(jié)見表7。替加環(huán)素靜脈輸注時間大約3060分鐘。1. 分布 根據(jù)臨床研究（0.11.0µg/mL）觀察，替加環(huán)素的體外血清蛋白結(jié)合率范圍大約為7189。替加環(huán)素的穩(wěn)態(tài)分布容積平均500700 L（79 L/kg），提示替加環(huán)素組織分布廣泛，其分布超過其血清容積。33位健康志愿者接受替加環(huán)素首劑100 mg繼之50 mg q12h給藥之后，肺泡細胞中替加環(huán)素的AUC0-12h (134 µg·h/mL) 比血清AUC0-12h高約78倍，上皮細胞襯液中替加環(huán)素的AUC0-12h (2.28 µg·h

37、/mL) 比血清AUC0-12h約高32%。10位健康受試者的皮膚水皰液中替加環(huán)素的AUC0-12h (1.61 µg·h/mL) 較血清AUC0-12h約低26%。在單劑研究中，在接受切除組織的擇期手術(shù)或醫(yī)療操作之前給予受試者替加環(huán)素100 mg。與血清藥物濃度相比，替加環(huán)素給藥后4 h膽囊 (38倍，n=6)、肺 (8.6倍，n=1)、結(jié)腸 (2.1倍，n=5)的藥物濃度較高，而滑液 (0.58倍，n=5)和骨骼 (0.35倍，n=6)的藥物濃度較低。多劑給藥后這些組織中的替加環(huán)素濃度尚未進行研究。2. 代謝 替加環(huán)素的代謝并不廣泛。應(yīng)用人肝微粒體、肝臟切片和

38、肝細胞進行替加環(huán)素體外研究，結(jié)果僅產(chǎn)生痕量代謝產(chǎn)物。在接受14C-替加環(huán)素的男性健康志愿者中，替加環(huán)素是尿液和糞便中發(fā)現(xiàn)的主要14C標記物質(zhì)，但也可見葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代謝產(chǎn)物和替加環(huán)素異構(gòu)體（每種成份均未超過給藥劑量的10%）。3. 排泄 14C-替加環(huán)素給藥后糞便和尿液中放射活性的總回收率結(jié)果提示，替加環(huán)素給藥劑量的59%通過膽道/糞便排泄消除，33%經(jīng)尿液排泄?？倓┝康?2%以替加環(huán)素原型經(jīng)尿液排泄?？傊婕迎h(huán)素的主要消除途徑為替加環(huán)素原型及其代謝產(chǎn)物的膽道排泄。葡萄苷酸化和替加環(huán)素原型的腎臟排泄為次要途徑。4. 特殊人群 肝功能損傷患者一項研究對10位輕度肝功能損傷患者（Child