南華大學 藥物化學第五章消化系統(tǒng)藥物

1、1藥 物 化 學medicinal chemistry2 第五章第五章 消化系統(tǒng)藥物消化系統(tǒng)藥物 digestive system agents第一節(jié)第一節(jié) 抗?jié)兯幙節(jié)兯幍诙?jié)第二節(jié) 鎮(zhèn)吐藥鎮(zhèn)吐藥第三節(jié)第三節(jié) 促動力藥促動力藥 第四節(jié)第四節(jié) 肝膽疾病輔助治療藥物肝膽疾病輔助治療藥物根據臨床治療目的：根據臨床治療目的：3學習要求:第一節(jié)第一節(jié) 抗?jié)兯幙節(jié)兯?anti-ulcer agents)4 發(fā)病原因：發(fā)病原因： 消化性潰瘍發(fā)生在胃幽門和十二指腸處，是由消化性潰瘍發(fā)生在胃幽門和十二指腸處，是由胃液的消化作用引起的胃粘膜損傷。胃液的消化作用引起的胃粘膜損傷。 發(fā)生潰瘍的基本原因：胃酸分

2、泌過多，胃粘膜發(fā)生潰瘍的基本原因：胃酸分泌過多，胃粘膜抵抗力下降，或兩者兼而有之。抵抗力下降，或兩者兼而有之。抗?jié)兯幨轻槍儼l(fā)生的原因，減少胃酸抗?jié)兯幨轻槍儼l(fā)生的原因，減少胃酸的分泌或保護胃黏膜來起作用的。的分泌或保護胃黏膜來起作用的。5根據胃酸分泌機制：根據胃酸分泌機制：抑制攻擊因子的藥物抑制攻擊因子的藥物: 中和過量胃酸的抗酸藥中和過量胃酸的抗酸藥 抑制胃酸分泌的抑制胃酸分泌的抗膽堿能藥抗膽堿能藥 h2-受體拮抗劑受體拮抗劑-西咪替丁西咪替丁 抗胃泌素藥抗胃泌素藥 質子泵抑制劑質子泵抑制劑-奧美拉唑奧美拉唑加強保護因子的藥物加強保護因子的藥物:粘膜保護藥粘膜保護藥6各類抗胃潰瘍藥

3、物各類抗胃潰瘍藥物一、抗酸藥一、抗酸藥7各類抗胃潰瘍藥物各類抗胃潰瘍藥物二抑制胃酸分泌藥二抑制胃酸分泌藥抗膽堿能藥物抗膽堿能藥物h2受體拮抗劑受體拮抗劑抗胃泌素藥抗胃泌素藥質子泵抑制劑質子泵抑制劑8各類抗胃潰瘍藥物各類抗胃潰瘍藥物三粘膜保護藥三粘膜保護藥枸椽酸鉍鉀枸椽酸鉍鉀硫糖鋁硫糖鋁9各類抗胃潰瘍藥物各類抗胃潰瘍藥物四抗微生物藥物四抗微生物藥物長期以來，醫(yī)學界認為：長期以來，醫(yī)學界認為： 胃內幾乎是無菌的胃內幾乎是無菌的1982年發(fā)現幽門寄生的螺桿菌年發(fā)現幽門寄生的螺桿菌找到大多數慢性十二指腸及胃找到大多數慢性十二指腸及胃潰瘍的病因潰瘍的病因 根除該菌可治療消化性潰瘍根除該菌可治療消化性潰瘍

4、10電鏡下電鏡下幽門螺桿菌幽門螺桿菌 11幽門螺旋桿菌這一重大發(fā)現是現幽門螺旋桿菌這一重大發(fā)現是現代消化疾病研究領域中的里程碑代消化疾病研究領域中的里程碑事件事件澳大利亞科學家澳大利亞科學家marshall和和warren獲得獲得2005年度諾貝爾醫(yī)年度諾貝爾醫(yī)學獎學獎12抗微生物藥物抗微生物藥物13胃壁細胞分泌胃酸的過程與藥物作用示意圖：胃壁細胞分泌胃酸的過程與藥物作用示意圖：hclh+ k+ cl-k+ca+ camp ca+ach his g頂端膜（腔面膜）藥物作用部位胃酸分泌過程第一步第二步第三步奧美拉唑h2受體拮抗劑抗毒蕈堿藥物底邊膜ach：乙酰膽堿 his：組胺 g：胃泌素：胃質子

5、泵ss141.組胺，ach，胃泌素g等刺激胃壁細胞底邊膜 上的受體，引起第二信使camp和ca2+的增加。2.經camp和ca2+的介導激活蛋白激酶，刺激由細 胞內向細胞頂端傳遞。3.在刺激下細胞內的管狀泡與頂端膜內陷形成的分 泌性微管融合，原位于管狀泡處的胃質子泵（h+/ k+-atp酶）移至分泌性胃管，將h+從胞質泵向 胃腔，與從胃腔進入胞漿的k+交換，h+與從頂端 膜轉運至胃腔的cl-形成鹽酸。胃壁細胞分泌胃酸的過程：胃壁細胞分泌胃酸的過程：15組胺刺激增加的第二信使camp的作用比由乙酰膽堿和胃泌素刺激增加的鈣離子的作用大得多，故組胺h2受體拮抗劑抑制胃酸生成的作用遠大于抗胃泌素藥。h

6、+/k+-atp酶（胃質子泵）作為胃酸分泌的最后一步，質子泵抑制劑抑制該酶的活性，故可以完全阻斷任何刺激引起的胃酸分泌。16h2-受體拮抗劑受體拮抗劑咪唑類（第一代）：咪唑類（第一代）：呋喃類（第二代）呋喃類（第二代） ：噻唑類（第三代）噻唑類（第三代） ：西咪替丁西咪替丁雷尼替丁雷尼替丁法莫替丁法莫替丁 尼扎替丁尼扎替丁一、一、 h2-受體拮抗劑受體拮抗劑17法莫替丁法莫替丁尼扎替丁尼扎替丁nhsch3ch3nonhch3no2雷尼替丁雷尼替丁呋喃類呋喃類噻唑類噻唑類nsnssnh2nh2oonh2nnh2ch3nsnnhsch3nhno2ch3nhn hnhnsncn咪唑類咪唑類西咪替丁西

7、咪替丁18結構與命名結構與命名n-甲基甲基-n”-2-(5-甲基甲基-1h-咪咪唑唑- 4-基基)-甲基甲基硫代硫代-乙基乙基-n-氰基胍氰基胍shnhnnnnhn214代表藥物西咪替丁代表藥物西咪替丁19發(fā)現發(fā)現組胺的作用組胺的作用 在在20世紀世紀40年代，發(fā)現年代，發(fā)現 涉及變態(tài)反應，損傷和胃分涉及變態(tài)反應，損傷和胃分泌的生理調節(jié)泌的生理調節(jié)nh2hnn20抗組胺藥物抗組胺藥物有效地減弱組胺的許多反應有效地減弱組胺的許多反應 抗過敏疾病抗過敏疾病 (現在把這批抗組胺藥叫作現在把這批抗組胺藥叫作h1受受體拮抗劑體拮抗劑)但不能拮抗胃部組胺對但不能拮抗胃部組胺對胃酸分胃酸分泌泌的促進作用的促

8、進作用21h1受體和受體和h2受體受體人們猜想：人們猜想： 存在組胺受體的兩個亞型存在組胺受體的兩個亞型h2受體受體 可能在胃壁細胞存在可能在胃壁細胞存在 與胃酸分泌有關與胃酸分泌有關22開始研究開始研究h2受體拮抗劑受體拮抗劑1964年，以藥物學年，以藥物學家家black博士為首的博士為首的研究小組研究小組,開始開始h2受受體拮抗劑的研究工作體拮抗劑的研究工作要得到抑制胃酸分泌要得到抑制胃酸分泌的藥物的藥物 抗胃潰瘍抗胃潰瘍23組胺的結構改造組胺的結構改造從組胺的結構改造出發(fā)從組胺的結構改造出發(fā) 因因h1受體拮抗劑無抑制胃酸受體拮抗劑無抑制胃酸分泌的作用分泌的作用nh2hnn不變部分不變部分

9、可變部分可變部分2425發(fā)現微弱作用的拮抗劑發(fā)現微弱作用的拮抗劑四年研究四年研究200多個組胺衍生物多個組胺衍生物發(fā)現發(fā)現n胍基胍基組胺有抗組胺有抗h2受體作受體作用用證實了設想證實了設想nhhnnnh2nh26第一個第一個h2受體拮抗劑受體拮抗劑側鏈增長為四碳原子側鏈增長為四碳原子鏈端換為堿性較弱的甲基硫鏈端換為堿性較弱的甲基硫脲脲拮抗作用較拮抗作用較n胍基組胺強胍基組胺強100倍，且選擇性好倍，且選擇性好口服無效口服無效hnnnhnhs27動態(tài)構效分析方法動態(tài)構效分析方法28咪丁硫脲的結構分析咪丁硫脲的結構分析組胺組胺1，4互變異構體（近互變異構體（近80%）陽離子只占少部分（約陽離子只占

10、少部分（約3%）hnnnhnhsnh2hnn29咪丁硫脲的結構分析咪丁硫脲的結構分析咪丁硫脲咪丁硫脲陽離子陽離子(分子數為分子數為40%)1，4互變異構體最少互變異構體最少兩者占優(yōu)勢的質點各不相同兩者占優(yōu)勢的質點各不相同30研究方向研究方向假設：假設：如果拮抗劑的優(yōu)勢質點與組胺的如果拮抗劑的優(yōu)勢質點與組胺的相同，則拮抗作用可能增強相同，則拮抗作用可能增強1，4互變異構體為組胺的優(yōu)勢互變異構體為組胺的優(yōu)勢質點質點明確研究方向明確研究方向通過基的變化，增加通過基的變化，增加1，4互互變異構體的量變異構體的量31甲硫咪脲甲硫咪脲側鏈次甲基換成硫原子側鏈次甲基換成硫原子形成吸電子的含硫四原子鏈形成吸電

11、子的含硫四原子鏈環(huán)的環(huán)的5 位接上的甲基位接上的甲基使環(huán)上電子云密度增加使環(huán)上電子云密度增加shnnnhnhs32甲硫咪脲證實了設想甲硫咪脲證實了設想生理生理ph下，甲硫咪脲的下，甲硫咪脲的1，4異構異構體占優(yōu)勢體占優(yōu)勢 體外試驗：拮抗活性比咪丁硫脲強體外試驗：拮抗活性比咪丁硫脲強8-9倍倍 體內試驗：對抗組胺或五肽內泌素體內試驗：對抗組胺或五肽內泌素引起的胃酸分泌作用，強引起的胃酸分泌作用，強5倍倍活性和安全性都達到臨床試驗的要活性和安全性都達到臨床試驗的要求求33甲硫咪脲甲硫咪脲在初步的臨床研究中，觀察到在初步的臨床研究中，觀察到 腎損傷和粒細胞缺乏癥腎損傷和粒細胞缺乏癥試驗被迫終止試驗被

12、迫終止34西咪替丁西咪替丁用電子等排體用電子等排體胍的取代物胍的取代物替換替換硫脲基硫脲基在胍的亞氨基氮上引入在胍的亞氨基氮上引入氰基氰基 減少堿性減少堿性西咪替丁的活性，臨床作用和西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床要求副作用都符合臨床要求35西咪替丁西咪替丁第一個第一個h2受體拮抗劑藥物受體拮抗劑藥物1976年在英國率先上市年在英國率先上市shnnnhnhnn36與原有治療方法比較與原有治療方法比較傳統(tǒng)的胃潰瘍治療方法傳統(tǒng)的胃潰瘍治療方法 抗酸劑和手術抗酸劑和手術這兩種方法都不使人滿意這兩種方法都不使人滿意37西咪替丁在商業(yè)上的成功西咪替丁在商業(yè)上的成功上市時上市時20美元美元100

13、粒粒藥學史上第一個每年的銷售額藥學史上第一個每年的銷售額超過十億美元的藥物超過十億美元的藥物h2-受體拮抗劑西咪替丁的發(fā)受體拮抗劑西咪替丁的發(fā)現是合理藥物設計的經典實例現是合理藥物設計的經典實例3839諾貝爾獎摘錄諾貝爾獎摘錄 however, the research work carried out by black, elion and hitchings has had a more fundamental significance. while drug development had earlier mainly been built on chemical modificatio

14、n of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.40西咪替丁西咪替丁cimetidine 第一個上市的第一個上市的h2-受體拮抗劑，一問世很快就成受體拮抗劑，一問世很快就成為治療潰瘍病的為治療潰瘍病的首選藥物。首選藥物。nhnhnhnsncn西咪替丁的主要結構分為三部分：西咪替丁的主要結構分為三部分：咪唑環(huán)，含硫原子鏈和取代胍基咪唑環(huán)，含硫原子鏈和取代胍基由于具有氰基

15、，可導致水解，使西咪替丁不穩(wěn)定。由于具有氰基，可導致水解，使西咪替丁不穩(wěn)定。41性質性質 ： 呈弱堿性，稀礦酸中溶解呈弱堿性，稀礦酸中溶解 氰基在鹽酸中水解生成胍氰基在鹽酸中水解生成胍 cu2+結合生成蘭灰色沉淀（可與一般胍類結合生成蘭灰色沉淀（可與一般胍類化合物區(qū)別）化合物區(qū)別） 經灼熱，放出經灼熱，放出h2s氣體，使醋酸鉛試紙顯黑氣體，使醋酸鉛試紙顯黑色色（大部分大部分h h2 2- -受體拮抗劑都含有帶硫的四原子受體拮抗劑都含有帶硫的四原子鏈，均可以采用有機破壞后鑒別硫原子的方法鏈，均可以采用有機破壞后鑒別硫原子的方法進行鑒別進行鑒別）。）。nhnhnhnsncn42臨床應用臨床應用治療

16、活動性十二指腸潰瘍，預治療活動性十二指腸潰瘍，預防潰瘍復發(fā)防潰瘍復發(fā)對胃潰瘍、反流性食管炎、預對胃潰瘍、反流性食管炎、預防與治療應激性潰瘍等均有效防與治療應激性潰瘍等均有效中斷用藥后復發(fā)率高，需維持中斷用藥后復發(fā)率高，需維持治療治療可用于增強免疫功能可用于增強免疫功能43西咪替丁的咪唑環(huán)與西咪替丁的咪唑環(huán)與p450酶結合酶結合可降低藥酶活性，為該酶的抑制劑，可降低藥酶活性，為該酶的抑制劑，可能影響許多藥物的代謝速率，合可能影響許多藥物的代謝速率，合并用藥時需加注意。并用藥時需加注意。44合成路線合成路線45代表藥物代表藥物-雷尼替丁雷尼替丁 ranitidinenhsch3ch3nonhch3

17、no21251212n1結構特點：結構特點：呋喃環(huán)代替了咪唑環(huán)呋喃環(huán)代替了咪唑環(huán)第二個上市的第二個上市的h2-受體拮抗劑受體拮抗劑46意義：意義：ranitidine的問世突破了曾一度認定的咪唑環(huán)是該類藥物與h2-受體識別的必要結構這一假定。優(yōu)點：優(yōu)點：1.高效，速效，長效。2.副作用小，無抗雄性激素作用。47結構與命名結構與命名n-甲基甲基-n-2- 5-（二甲氨（二甲氨甲基）甲基）-2-呋喃基呋喃基 甲基甲基 硫代硫代 乙基乙基 -2-硝基硝基-1,1-乙烯二胺乙烯二胺 鹽酸鹽鹽酸鹽sonhnhno2n251248理化性質理化性質1，堿性，堿性2，水解性，水解性3，鑒別，鑒別shnnnhn

18、hnn49堿性堿性pka(hb+) 6.8在稀礦酸中溶解，稀氫氧化鈉在稀礦酸中溶解，稀氫氧化鈉液中極微溶解液中極微溶解飽和水溶液呈弱堿性反應飽和水溶液呈弱堿性反應用高氯酸的非水滴定來測含量用高氯酸的非水滴定來測含量50鑒別反應鑒別反應胍基的鑒別胍基的鑒別: ( : ( 硫酸銅氨水硫酸銅氨水) )含硫化合物的鑒別：醋酸鉛試含硫化合物的鑒別：醋酸鉛試紙紙51體內代謝體內代謝口服吸收良好口服吸收良好生物利用度為靜脈注射量的生物利用度為靜脈注射量的70% 藥物的大部分以原形隨尿排出藥物的大部分以原形隨尿排出12小時排除小時排除40-50% shnnnhnhnnshnnnhnhnch2ohno52發(fā)現發(fā)

19、現glaxo公司亦步亦趨的追蹤西公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究咪替丁的研究開發(fā)公司的開發(fā)公司的me-too h2受體拮受體拮抗劑藥物抗劑藥物開始時研究四唑衍生物，未能開始時研究四唑衍生物，未能成功成功53發(fā)現發(fā)現選擇選擇呋喃環(huán)呋喃環(huán)，并用環(huán)外的，并用環(huán)外的二甲二甲氨基氨基以使其有類似咪唑環(huán)的鹼以使其有類似咪唑環(huán)的鹼性性終于得到了成功終于得到了成功shnnnhnhnnsonhnhno2n54作用作用用于治療十二指腸潰瘍，良性用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術后潰瘍，返流性食胃潰瘍，術后潰瘍，返流性食管炎等管炎等較西咪替丁強較西咪替丁強5-8倍，對胃及倍，對胃及十二指腸潰瘍療效高十二指腸潰瘍療

20、效高速效和長效速效和長效55副作用副作用較西咪替丁小較西咪替丁小 無抗雄性激素的副作用無抗雄性激素的副作用與其它藥物的相互作用也較小與其它藥物的相互作用也較小56nhnhnhnsncnch3nsnnhsch3nhno2ch3構效關系：構效關系： 1 2 3 nhsch3ch3nonhch3no2nsnssnh2nh2oonh2nnh2堿性芳雜環(huán)或堿性芳雜環(huán)或堿性基團取代堿性基團取代的芳雜環(huán)的芳雜環(huán)中間為易繞曲中間為易繞曲的四原子鏈的四原子鏈平面的平面的“脒脲基脒脲基團團”57二、質子泵抑制劑二、質子泵抑制劑proton pump inhibitor 58質子泵：h+/k+-atp酶作用特點：作

21、用特點：1、作用最強。2、選擇性強，副作用小。.研究工作：研究工作：snnhn吡啶硫代乙酰胺替莫拉唑nh2sn59 h+k+-atp酶酶分布胃壁細胞表層，具有排出分布胃壁細胞表層，具有排出氫離子、氯離子、重吸收鉀離子的作用。表現為氫離子、氯離子、重吸收鉀離子的作用。表現為向胃腔直接分泌濃度很高的胃酸。這種作用是不向胃腔直接分泌濃度很高的胃酸。這種作用是不斷循環(huán)進行，因此斷循環(huán)進行，因此h+k+-atp酶又稱為質子泵。酶又稱為質子泵。 質子泵僅分布在胃壁細胞，在這一點與質子泵僅分布在胃壁細胞，在這一點與h2受受體不相同。質子泵抑制劑直接作用于分泌胃酸的體不相同。質子泵抑制劑直接作用于分泌胃酸的最

22、后共同通道的最后共同通道的h+k+-atp酶，與興奮胃酸分酶，與興奮胃酸分泌的類型、途徑無關，可以治療各種原因引起的泌的類型、途徑無關，可以治療各種原因引起的消化性潰瘍。消化性潰瘍。 并且作用最強、選擇性高，副作用小。并且作用最強、選擇性高，副作用小。質子泵抑制劑質子泵抑制劑60藥物發(fā)展藥物發(fā)展nnh2snsnhnnsnhnch3ch3cooch3nhnosnoo61ch3och3ch3osnnhnoch313512代表藥物代表藥物：奧美拉唑奧美拉唑 omeprazole結構特點：結構特點：苯并咪唑苯并咪唑吡啶環(huán)吡啶環(huán) 亞磺?；?，亞磺?；?，s有旋光性有旋光性62理化性質：理化性質：1.弱堿性弱

23、堿性2.弱酸性弱酸性3.水溶液不穩(wěn)定，對強酸不穩(wěn)定。水溶液不穩(wěn)定，對強酸不穩(wěn)定。63質子泵抑制劑的特點質子泵抑制劑的特點1、作用面廣、作用面廣2、作用最強、作用最強3、作用專一，選擇性高，副、作用專一，選擇性高，副作用較小作用較小64奧美拉唑的發(fā)現奧美拉唑的發(fā)現早期質子泵抑制劑的研究集中早期質子泵抑制劑的研究集中在苯并咪唑類的衍生物中在苯并咪唑類的衍生物中65結構與命名結構與命名(r, s）5-甲氧基甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧基-3,5-二甲基二甲基-吡啶吡啶-2-基基-甲基氧甲基氧硫基硫基) 苯并咪唑苯并咪唑nhnsnooo66結構特點結構特點nhnsnooo苯并咪唑苯并咪唑吡啶環(huán)吡啶環(huán)聯(lián)

24、結的亞磺?；?lián)結的亞磺?；?7理化性質理化性質弱酸弱堿性弱酸弱堿性水溶液中不穩(wěn)定水溶液中不穩(wěn)定對強酸不穩(wěn)定對強酸不穩(wěn)定 應低溫避光保存應低溫避光保存nhnsnooo68制劑制劑一般作成腸溶膠囊一般作成腸溶膠囊 （奧美拉唑遇酸不穩(wěn)定）奧美拉唑遇酸不穩(wěn)定）69臨床應用臨床應用治療十二指腸潰瘍，良性胃潰治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術后潰瘍，返流性食管炎瘍，術后潰瘍，返流性食管炎等等較西咪替丁強較西咪替丁強5-8倍倍對胃及十二指腸潰瘍療效高對胃及十二指腸潰瘍療效高速效和長效速效和長效對卓、艾二氏綜合癥患者有效對卓、艾二氏綜合癥患者有效70特點特點比傳統(tǒng)的比傳統(tǒng)的h2受體拮抗劑的治愈受體拮抗劑的治愈率

25、高、速度快、不良反應少。率高、速度快、不良反應少。自自1997年，銷售額在世界抗?jié)⒛?，銷售額在世界抗?jié)兯幬锸袌鲋熊S居首位瘍藥物市場中躍居首位71質子泵抑制劑的缺點質子泵抑制劑的缺點 不宜長期連續(xù)使用不宜長期連續(xù)使用長期抑制胃酸分泌，會誘發(fā)胃竇長期抑制胃酸分泌，會誘發(fā)胃竇反饋機制反饋機制 導致高胃泌素血癥導致高胃泌素血癥可能在胃體中引起內分泌細胞的可能在胃體中引起內分泌細胞的增生，形成類癌增生，形成類癌 希望得到可逆的質子泵抑制劑希望得到可逆的質子泵抑制劑72 已發(fā)現一些化合物與已發(fā)現一些化合物與h+/k+-atp酶上的鉀酶上的鉀離子高親和性部位作用，而抑制酶的活性。離子高親和性部位作用，而抑

26、制酶的活性。由于該類化合物與酶的結合不同由于該類化合物與酶的結合不同omeprazole類的二硫鍵結合，對酸的抑制作用可逆，稱類的二硫鍵結合，對酸的抑制作用可逆，稱為可逆的質子泵抑制劑。為可逆的質子泵抑制劑。73可逆的質子泵抑制劑的研發(fā)：可逆的質子泵抑制劑的研發(fā)：h+/k+-atp酶上的鉀離子部位有兩個：1.與鉀離子結合而活化的部位（鉀離子高親和 性部位）2.與氫離子交換而輸出鉀離子的部位（鉀離子 低親和性部位）nh2onnch3och3ch3nhnch3osch32651sk&f9606774圖圖 54 奧美拉唑奧美拉唑 omeprazole的生物轉化及與h+/k+-atp酶的不可逆

27、結合h+slowlyh+ch3ch3osn+och3ch3onhnhch3och3ch3osnnhnoch31351275作用機制：作用機制：奧美拉唑奧美拉唑螺環(huán)中間體螺環(huán)中間體次磺酸次磺酸次磺酰胺次磺酰胺hs e次磺酰胺次磺酰胺s s e螺環(huán)中間體螺環(huán)中間體次磺酸次磺酸次磺酰胺次磺酰胺s s e螺環(huán)中間體螺環(huán)中間體次磺酸次磺酸次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺s s e螺環(huán)中間體螺環(huán)中間體次磺酸次磺酸hs e次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺s s e螺環(huán)中間體螺環(huán)中間體次磺酸次磺酸h+hs e次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺s s e螺環(huán)中間體螺環(huán)中間體次磺酸次磺酸76ch3ooch3ch3n

28、+sohnnhch3ch3ooch3ch3n+snnch3-h2o +h2osulfenic acidsulfenamide次磺酰胺次磺酸77ch3ooch3ch3n+ssnnhch3enzyme次磺酰胺與h+/k+-atp酶上的巰基作用，形成二硫鍵的共價結合，使h+/k+-atp酶失活，產生抑制作用。問題：通過圖圖 54 說明omeprazole是什么 形式的藥？78結構改造：結構改造：f ch3osnnhnoch3f f 蘭索拉唑蘭索拉唑1.och3ch3osnnhnoch3f hf 泮托拉唑泮托拉唑2.均為不均為不可逆質可逆質子泵抑子泵抑制劑，制劑，該類藥該類藥物不易物不易長期連長期連續(xù)

29、使用。續(xù)使用。3.why79內容小結內容小結重點藥物重點藥物西咪替丁、雷尼替丁、奧美拉西咪替丁、雷尼替丁、奧美拉唑唑h2受體拮抗劑受體拮抗劑質子泵抑制劑質子泵抑制劑抗?jié)兯幬锏念悇e抗?jié)兯幬锏念悇e80思考題為什么質子泵抑制劑抑制胃酸為什么質子泵抑制劑抑制胃酸分泌的作用強，選擇性好？分泌的作用強，選擇性好？試解釋，奧美拉唑的活性形式試解釋，奧美拉唑的活性形式并無光學活性，為什么埃索美并無光學活性，為什么埃索美拉唑的使用效果較奧美拉唑好。拉唑的使用效果較奧美拉唑好。81第二節(jié) 止吐藥82 第二節(jié)第二節(jié) 鎮(zhèn)吐藥鎮(zhèn)吐藥(antiemetic)抗組胺受體止吐藥抗組胺受體止吐藥抗乙酰膽堿受體止吐藥抗乙酰膽

30、堿受體止吐藥抗多巴胺受體止吐藥抗多巴胺受體止吐藥5ht3受體拮抗劑受體拮抗劑副作用較大副作用較大83一、藥物發(fā)展一、藥物發(fā)展nhhonh2昂丹司瓊昂丹司瓊格拉司瓊格拉司瓊托烷司瓊托烷司瓊止吐藥止吐藥clh2nonhon西沙必利西沙必利氯波必利氯波必利達佐必利達佐必利促動力藥促動力藥84昂丹司瓊昂丹司瓊代表藥物代表藥物命名命名 結構特點結構特點:nonn1245913-位手性碳位手性碳85合成路線合成路線brnh2oobrnhonhonhonch3inhoninhnnonnhcl h2ononnhcl2h2o86合成路線合成路線brnh2oobrnhonhonhonch3inhoninhnnon

31、nhcl h2ononnhcl2h2o87mannich反應（氨甲基化反應）反應（氨甲基化反應） 具有活潑具有活潑h的化合物與甲醛及氨、伯胺、仲胺進行縮合，的化合物與甲醛及氨、伯胺、仲胺進行縮合，活潑活潑h被氨甲基取代的反應，叫被氨甲基取代的反應，叫mannich反應。生成的反反應。生成的反應產物稱為應產物稱為mannich堿。堿。rch3ohnr2hcohrch2oh2cnrr88mannich反應在有機合成中的用途反應在有機合成中的用途1、合成氨甲基化產物、合成氨甲基化產物2、mannich堿可作為中間體，合成用一般方法難合成堿可作為中間體，合成用一般方法難合成的化合物。的化合物。（1）消

32、除反應）消除反應烯酮烯酮mannich堿不穩(wěn)定，加熱后易脫胺生成烯酮。堿不穩(wěn)定，加熱后易脫胺生成烯酮。rch2oh2cnrrrchoch289（2）消除加成反應）消除加成反應 碳上導入其它結構碳上導入其它結構烯酮與活潑亞甲基化合物進行烯酮與活潑亞甲基化合物進行michael加成。加成。（3）氫解反應）氫解反應比原有反應物多一個碳的產物比原有反應物多一個碳的產物rch2oh2cnrrrch2och3h2 / ni90（4）置換反應）置換反應可被強的親核試劑置換可被強的親核試劑置換rch2oh2cnrrrch2oh2cnacncnrch2oh2ccooh91其它止吐藥其它止吐藥 鹽酸地芬尼多鹽酸地

33、芬尼多 命名命名 honhcl192 合成合成clbrhnnclclmgonh2ohonhclhonhclmgo1293 合成合成clbrhnnclclmgonh2ohonhclmgo12honhcl94格氏反應格氏反應rclmgrmgcl1、格氏試劑、格氏試劑有機鹵代烴與金屬有機鹵代烴與金屬mg在無水乙醚中可生成在無水乙醚中可生成有機鎂化合物。有機鎂化合物。3、格氏反應機理、格氏反應機理2、格氏反應：指格氏試劑與醛、酮、酯等的加成反應。、格氏反應：指格氏試劑與醛、酮、酯等的加成反應。rmgxcrrocrrromgxhcrrrohmgohx95格氏反應的應用格氏反應的應用（1）甲醛）甲醛伯醇伯

34、醇（2）醛或甲酸酯）醛或甲酸酯仲醇仲醇（3）酮或酯）酮或酯叔醇叔醇96馬來酸硫乙拉嗪馬來酸硫乙拉嗪snnnsohohoo2sncln97思考題請簡述鎮(zhèn)吐藥的分類和作用機制。請簡述鎮(zhèn)吐藥的分類和作用機制。98第三節(jié) 促動力藥99反流癥狀反流癥狀反流性食管炎反流性食管炎消化不良消化不良 腸梗阻等腸梗阻等第三節(jié)第三節(jié) 促動力藥促動力藥 (prokinetics)又稱促胃腸動力藥，是又稱促胃腸動力藥，是8080年代后出現的年代后出現的胃腸道藥物的一個類型胃腸道藥物的一個類型主要用于治療胃腸道內容物向前移動障主要用于治療胃腸道內容物向前移動障礙的疾?。旱K的疾病：100上個世紀上個世紀6060年代：年代：

35、 甲氧氯普胺（多巴胺甲氧氯普胺（多巴胺d2d2受體拮抗劑）受體拮抗劑）7070年代：年代： 多潘立酮（外周多巴胺多潘立酮（外周多巴胺d2d2受體拮抗劑受體拮抗劑）8080年代：年代： 西沙比利（通過乙酰膽堿其作用）西沙比利（通過乙酰膽堿其作用）1011、甲氧普胺(胃復安)metoclopramidennooclh2nhn-(2-二乙氨基)乙基-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺60102clh2nonhon甲氧氯普胺甲氧氯普胺12451性質：性質：（1）顯色反應）顯色反應（2）重氮化偶合反應）重氮化偶合反應103甲氧氯普胺甲氧氯普胺是普魯卡因胺的衍生物，但無局部麻是普魯卡因胺的衍生物，但無

36、局部麻醉和抗心率失常作用，用作鎮(zhèn)吐藥和醉和抗心率失常作用，用作鎮(zhèn)吐藥和促動力藥。促動力藥。作用機制為多巴胺作用機制為多巴胺d d2 2受體拮抗劑，大受體拮抗劑，大劑量時是劑量時是5-ht5-ht3 3受體拮抗劑。受體拮抗劑。其化學結構可與普魯卡因比較，如含其化學結構可與普魯卡因比較，如含有芳伯氨基，發(fā)生重氮化反應，可以有芳伯氨基，發(fā)生重氮化反應，可以鑒別。鑒別。1042、多潘立酮 (嗎丁啉) domperidone nnonnoclhh1）化學名：5-氯-1-1-3-(2,3-二氫-2-氧代-1h-苯并咪唑-1-基)丙基-4-哌啶-2,3-二氫-1h-苯并咪唑-2-酮比利時楊森（janssen

37、）制藥開發(fā)、我國于1991年投產 1052）性狀與穩(wěn)定性 白色或類白色粉末；微溶于乙醇，極微溶于丙酮，幾乎不溶于水。一般情況下穩(wěn)定 。106 3）藥物作用）藥物作用 作用較強的外周多巴胺受體拮抗劑，直接作用于胃腸壁。 對腦內多巴胺受體幾乎為抑制作用，不引起錐體外系等神經與精神性副作用。107 多潘立酮（又名嗎丁啉）多潘立酮（又名嗎丁啉） （1）對胃腸道多巴胺）對胃腸道多巴胺d2選擇性高；選擇性高；（2）極性較大，不能通過血腦屏障，）極性較大，不能通過血腦屏障，較少甲氧氯普胺的中樞神經系統(tǒng)副作用較少甲氧氯普胺的中樞神經系統(tǒng)副作用缺點缺點：產生一些像女性泌乳，男性乳房發(fā)育，哮喘產生一些像女性泌乳，

38、男性乳房發(fā)育，哮喘 發(fā)作等，但停止服藥后，發(fā)作等，但停止服藥后， 副作用消失。副作用消失。優(yōu)點：優(yōu)點：108nonoofohclh2n3、西沙必利cisapride1）化學名：()順式-4-氨基-5-氯-n-1-3-（4-氟苯氧基）丙基-3-甲氧基-4-哌啶基-2-甲氧基苯甲酰胺全胃腸道促動力劑1093）西沙必利 cisapride理化性質白色或類白色結晶性粉末,無臭易溶于冰醋酸或二甲基甲酰胺,溶于二氯甲烷,難溶于乙醇和乙酸乙酯,幾乎不溶于水,mp,140有同質多晶現象1103）西沙必利 cisapride 代謝nonoofohclh2nn-去烴基化,芳環(huán)的羥基化1114）【注意事項】1 因.

39、胃腸道運動增加可造成危害的病人，必須慎用。2. 在肝、腎功能不全時，建議開始日用量減半，這一劑量可根據治療效果及可能的副作用適當調整。3. 在服用其它藥物和本來就有心血管疾病或患心律不齊在服用其它藥物和本來就有心血管疾病或患心律不齊潛在因素的病人中出現了潛在因素的病人中出現了q-t間期延長和間期延長和/或或torsade de points的個別病例，這與本品的關系尚不清楚，但在有可的個別病例，這與本品的關系尚不清楚，但在有可能導致能導致qt-間期延長的病人如未調整的電解質間期延長的病人如未調整的電解質(鉀鉀/鎂鎂)紊亂，紊亂，先天性先天性q-t間期延長或正在服用已知會產生間期延長或正在服用已

40、知會產生q-t間期延長間期延長藥物的病人服用時還是應當給予適當的考慮。藥物的病人服用時還是應當給予適當的考慮。4. 不影響精神運動性功能，不引起鎮(zhèn)靜和嗜睡。然而，可加速中樞神經系統(tǒng)抑制劑的吸收，如巴比妥酸鹽、酒精等，因此同時給予應慎重。112思考題 試從化學結構上分析多潘立酮比甲氧氯譜胺較少中樞副作用的原因。113第四節(jié) 肝膽疾病輔助治療藥物114第四節(jié) 肝膽疾病輔助治療藥物 adjuvant for hepatic biliary diseases1 肝病輔助治療藥2 膽病輔助治療藥1151 肝病輔助治療藥 指能改善肝臟功能，促進肝促進肝細胞再生細胞再生，增強肝解毒能力的藥物。116聯(lián)苯雙酯

41、 bifendateoooooooooo4,4-二甲氧基-5,6,5,6-二次甲二氧-2,2-二甲酸甲酯聯(lián)苯117發(fā)現 聯(lián)苯雙酯是我國科學工作者研究開發(fā)的藥物： 20世紀70年代，開始研究傳統(tǒng)中藥五味子對肝臟的生化藥理效應 1975年合成聯(lián)苯雙酯并發(fā)現該化合物保肝作用 1977年開始臨床試用于病毒性乙型肝炎的治療 1983年研制成功滴丸新劑型并擴大使用118發(fā)現過程 聯(lián)苯雙酯是在用現代藥學方法研究中藥五味子的基礎上得到的治療肝炎的藥物。 五味子是中醫(yī)常用的滋補強壯藥。 70年代初，臨床研究發(fā)現五味子蜜丸和粉劑有降低病毒性肝炎患者血清谷丙轉胺酶（sgpt）的作用，并能改善患者的癥狀。 進一步的研究發(fā)現五味子的水煎劑無效。119發(fā)現過程 將五味子的果仁和