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文檔簡介
1、. 慢性粒細(xì)胞白血病慢性粒細(xì)胞白血病 chronic myelocytic leukemia chronic myelocytic leukemia ,CML一、概述 亦稱慢性髓性白血病。是一種獲得性造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病,主要涉及髓系。特點(diǎn):持續(xù)性進(jìn)行性外周血白細(xì)胞數(shù)增高; 分類中有不同分化階段的粒細(xì)胞(中幼粒以下偏成熟的為主); 脾臟腫大; BM的Ph染色體或BCR/ABL融合基因占90%以上; 中位生存期35年。.二、流行病學(xué)二、流行病學(xué) 全球發(fā)病率約1/10萬,占全部白血病的20%左右; 國內(nèi)發(fā)病率0.36/10萬,占白血病的第三位; 可發(fā)生于各年齡組,一般隨年齡而增加,以5060歲
2、為高峰; .三、病因三、病因(不肯定)1、電離輻射 離子照射與t(9;22)有關(guān),可誘導(dǎo)G0期細(xì)胞(如多能干細(xì)胞)發(fā)生蛻變。2、化學(xué)因素 化學(xué)制劑如苯;第二腫瘤日益增多。3、病毒因素 RNA腫瘤病毒能改變細(xì)胞內(nèi)DNA中的遺傳密碼。4、遺傳因素 遺傳因素對(duì)于白血病發(fā)生的影響是肯定的,但白血病絕對(duì)不是不是“家族遺傳性家族遺傳性”疾病。疾病。.三、病程演變及臨床表現(xiàn) 1、慢性期(chronic phase,CP) 1)病程14年 2)各種年齡均可發(fā)病,中年多見,男略多于女; 3)起病緩慢隱襲,于健康查體或其他情況就醫(yī)時(shí) 發(fā)現(xiàn)血象異?;蚱⒋蟠_診。 4)代謝亢進(jìn):乏力、低熱、多汗、盜汗、體重減輕等 5)
3、原始細(xì)胞5%,原十早幼10%,血中嗜堿粒 20%; 血小板進(jìn)行性減少或增高;可出現(xiàn)其他染色體異常。 4)CFU-GM培養(yǎng),集簇增加而集落減少。.3、急變期(blastic phase/blast crisis,BP/BC) 1)慢粒終末期,與急性白血病類似; 2)預(yù)后極差,數(shù)月內(nèi)死亡。 3)多數(shù)呈急粒變,2030%急淋變。 4)NAP積分增加 5)三大特點(diǎn):骨髓增生加速;原始細(xì)胞危象;髓外原始細(xì)胞浸潤。 血象:白細(xì)胞迅速增高(原始及早幼粒細(xì)胞30%) 中重度血紅蛋白減少、血小板減少,個(gè)別劇增; 骨髓象:原始細(xì)胞20%,原始及早幼粒細(xì)胞50%。.有以下臨床表現(xiàn)時(shí)考慮急變:有以下臨床表現(xiàn)時(shí)考慮急變
4、:1、不明原因發(fā)熱持續(xù)5天以上,抗生素?zé)o效2、進(jìn)行性難治性貧血3、明顯的出血傾向4、進(jìn)行性肝脾腫大5、肌肉、骨、關(guān)節(jié)疼痛6、納差、消瘦、盜汗、疲勞、憂郁等進(jìn)行性加劇。7、其他表現(xiàn):口腔潰瘍、淋巴結(jié)腫大、神經(jīng)系統(tǒng)受累、 髓外腫瘤的形成等。.四、實(shí)驗(yàn)室檢查1、血象 a.白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增高 ,常20109/L,可達(dá)100109/L以上。 b.原始細(xì)胞5%,原十早幼10%;急變時(shí) c.中晚幼粒,嗜酸、嗜堿粒 d.晚期Hb、PLT減少 e.NAP活性降低或陰性,急變時(shí)2、骨髓象 與血象相似與血象相似-增生極度活躍,以粒系為主,原始細(xì)胞10%, 中晚幼粒,嗜酸、嗜堿粒。.3、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)改變 1
5、) 90%以上慢粒出現(xiàn)Ph染色體,t(9;22)(q34;q11) 即9號(hào)染色體長臂上C-abl原癌基因易位至22號(hào)染色體長臂的斷裂點(diǎn)集中區(qū)(bcr)形成bcr/abl融合基因;其編碼蛋白為P210,較正常C-ABL基因產(chǎn)物P145有明顯增強(qiáng)的酪氨酸激酶活性,導(dǎo)致粒系轉(zhuǎn)化和增殖。 1960年,Nowell等發(fā)現(xiàn)骨髓細(xì)胞中有費(fèi)城染色體Ph。 1973年,Rowley等證明Ph是t(9;22)(q34,q11)。.2) Ph染色體見于:粒、紅、單核、巨核細(xì)胞、B或T淋巴細(xì)胞; 但不存在于骨髓成纖維細(xì)胞或其他組織細(xì)胞。 2%急粒、5%兒童急淋、20%成人急淋也可出現(xiàn)。3) 在慢粒急變時(shí),尚可出現(xiàn)其他
6、染色體異常, 如雙費(fèi)城染色體,8號(hào)三體,17號(hào)染色體長臂的等臂染色體。4、血液生化 血乳酸脫氫酶、尿酸、溶菌酶濃度增高; 血維生素B12濃度、維生素B12結(jié)合力增高。.五、診斷及鑒別診斷 1、診斷:脾大、典型血象與骨髓象改變、Ph染色體陽性, 對(duì)符合慢粒而Ph染色體陰性者,應(yīng)做bcr/abl融合基因檢測(cè)。 2、鑒別診斷 1)慢粒與類白血病反應(yīng)鑒別見下表:. 慢粒與類白血病反應(yīng)鑒別慢粒與類白血病反應(yīng)鑒別 類白血病反應(yīng) CML(慢性期) 病因 感染、中毒 年齡 兒童及青年 臨床表現(xiàn) 原發(fā)性疾病 肝脾腫大 WBC計(jì)數(shù) 100109/L 幼稚細(xì)胞不高,原粒少見 與BM相似 BM 活躍(+),形態(tài)正常,
7、 明顯或極度活躍 成熟為主 中晚幼粒為主 胞漿有中毒顆粒、空泡 原早幼粒10. 嗜酸、嗜堿 NAP陽性率及積分 或正常 Ph (-) (+) .慢性粒細(xì)胞白血病慢性粒細(xì)胞白血病.感染性骨髓象感染性骨髓象.慢粒急性變慢粒急性變(原粒細(xì)胞性)(原粒細(xì)胞性).原始細(xì)胞原始細(xì)胞pox(-)慢粒急淋變慢粒急淋變.2)骨髓纖維化與慢粒 原發(fā)性骨纖-脾大顯著,血中白細(xì)胞增多,出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞。 但與慢粒區(qū)別在于:但與慢粒區(qū)別在于: a、骨纖的白細(xì)胞數(shù)比慢粒少,不超過30109/L,且波動(dòng)不大。 b、Ph陰性,NAP陽性; c、幼稚紅細(xì)胞持續(xù)出現(xiàn)在血中,紅細(xì)胞形態(tài)異常, 易見淚滴狀紅細(xì)胞。.中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶
8、(NAP): 堿性磷酸酶(ALP)主要分布在中性粒細(xì)胞的特殊顆粒內(nèi),是中性粒細(xì)胞的標(biāo)志酶,ALP的含量以晚幼和成熟粒細(xì)胞為最高,原粒ALP反應(yīng)陰性,慢粒的NAP活性(積分及陽性率)降低或消失。.六、治療六、治療 (目的:力爭達(dá)到遺傳學(xué)或基因緩解)(目的:力爭達(dá)到遺傳學(xué)或基因緩解)(一)化療:加用別嘌呤醇,尿量2500ml/d,堿化尿液 1、羥基脲 是一種核糖核苷酸二磷酸還原酶抑制劑,是S期周期特異性藥物。 首選藥物首選藥物,1.53g/d, P.0,分2次;WBC20109/L停藥 特點(diǎn):1)白細(xì)胞下降快 2)停藥后WBC回升快 3)較少出現(xiàn)骨髓抑制 4)對(duì)血小板影響小 5)維持劑量與初始相差
9、不大 6)無肺纖維化等副作用.2、 馬利蘭(白消安) 初始46mg/d,PO,WBC20109/L停藥。 特點(diǎn):1)用藥23周白細(xì)胞才下降,停藥有后續(xù)作用。 2)易致嚴(yán)重骨髓抑制 3)肺間質(zhì)性纖維化(馬利蘭肺) 4)皮膚色素沉著明顯 5)男性生殖無能,女性月經(jīng)紊亂 6)白內(nèi)障 7)不能減少Ph染色體,不能防止急變,不能延長中位生存期。 上兩藥的療效為血液學(xué)緩解或稱上兩藥的療效為血液學(xué)緩解或稱“假性緩解假性緩解”。. 3、靛玉紅中藥制品,150300mg/d,分3次口服; 副作用:腹痛、腹瀉、惡心、骨、關(guān)節(jié)疼痛、浮腫等。.*4、羥基脲+小劑量HA 、HA+維甲酸 Ara-c 1530mg/m2.
10、d,靜滴; Ph(+)減少或轉(zhuǎn)陰。.*5、生物治療 a干擾素:39MIU/d,I.M.或皮下,37次/周,持續(xù)數(shù)月至2年。 長期應(yīng)用1/3患者Ph(+)減少。 機(jī)制可能是: 1)抗細(xì)胞增生作用; 2)可能介導(dǎo)宿主與腫瘤細(xì)胞的相互作用; 3)能糾正CML干細(xì)胞存在的粘附缺陷。 4)可調(diào)整CML骨髓間質(zhì)層某些細(xì)胞因子的過高表達(dá)。 近年來干擾素近年來干擾素a a列為初治列為初治CMLCML的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。 目前對(duì)CML主張強(qiáng)化治療,如先HDAra-C,后IFN維持; 羥基脲+IFN.(二)造血干細(xì)胞移植* 1 1、異基因骨髓移植是當(dāng)前唯一能治愈、異基因骨髓移植是當(dāng)前唯一能治愈CMLC
11、ML的方法。的方法。 綜合考慮的因素: (1)患者的年齡及一般情況,隨著年齡的增長, 移植后GVHD及間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率增多。45歲以下最佳。 (2)疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后因素 慢性期緩解后盡快移植,35年無病生存率60% (3)有無HLA相配的供體 2、自體干細(xì)胞移植 優(yōu)于常規(guī)化療,治療對(duì)象為抗干擾素a,又無條件接受異基因BMT者。 .(三)白細(xì)胞單采:白細(xì)胞淤滯癥(四)脾區(qū)放療或脾切:基本廢棄(五)慢粒急變治療:按急白化療。.(六)STI571(商品名格列衛(wèi)格列衛(wèi))imatinib * 原名為CGP57148B。STI571是一種酪氨酸蛋白激酶抑制劑,目前治療CML的主要進(jìn)展。它是通過計(jì)算機(jī)
12、輔助設(shè)計(jì)、人工合成的ABL激酶ATP結(jié)合位點(diǎn)競爭性抑制劑。對(duì)CML慢性期療效顯著,對(duì)CML急變、Ph+的急性白血病也有效。機(jī)制:機(jī)制:1、 STI571高度選擇性抑制Bcr-Abl,c-kit和PDGF受體酪氨酸激酶或底物蛋白的酪氨酸磷酸化而使其滅活; 2、選擇性抑制Bcr-Abl 陽性細(xì)胞的生長; 3、誘導(dǎo)Bcr-Abl 陽性細(xì)胞進(jìn)入G1期和細(xì)胞凋亡和分化。 4、與IFN、DNR、Ara-C和HU有協(xié)同作用。.七、預(yù)后 化療后中數(shù)生存期3947月,5年生存率2535%,個(gè)別1020年。 預(yù)后有關(guān)因素: 1、脾大小; 2、血原始粒細(xì)胞數(shù); 3、嗜堿及嗜酸數(shù); 4、Ph染色體陰性預(yù)后差。. 慢性
13、淋巴細(xì)胞白血病 一、概述 慢淋白血病是由于單克隆性小淋巴細(xì)胞擴(kuò)增、蓄積浸潤骨髓、血液、淋巴結(jié)和其他器官,最終導(dǎo)致正常造血功能衰竭的惡性疾病。這類細(xì)胞形態(tài)上類似成熟淋巴細(xì)胞,然而是一種免疫學(xué)不成熟的、功能不全的細(xì)胞。絕大多數(shù)為B細(xì)胞性,少數(shù)為T細(xì)胞性。.二、臨床表現(xiàn) 1、老年人多見,90%的患者在50歲以上發(fā)??; 2、起病很緩,一般無自覺癥狀; 3、乏力、疲倦、納差、消瘦、低熱、盜汗、貧血等; 4、首先淋巴結(jié)腫大,無痛、堅(jiān)實(shí),可移動(dòng); 5、CT示腹膜后、腸系膜淋巴結(jié)腫大; 6、5070%輕至中度脾大; 7、晚期出現(xiàn)貧血、血小板減少、皮膚粘膜紫癜; 8、8%可并發(fā)自身免疫性溶血性貧血。. 三、實(shí)驗(yàn)
14、室檢查1、血象:持續(xù)性淋巴細(xì)胞增多,以小淋巴細(xì)胞為主。 WBC10109/L,其中淋巴細(xì)胞50%,絕對(duì)值 5109/L。 若溶血,抗人球蛋白多陽性。2、骨髓:增生活躍,淋巴細(xì)胞40%,以成熟淋巴細(xì)胞為主。3、免疫分型:淋巴細(xì)胞具有單克隆性。 B細(xì)胞者-輕鏈為或,小鼠玫瑰花結(jié)試驗(yàn)陽性, SIg弱陽性,CD5、CD19、CD20陽性;CD10、CD22陰性。 T細(xì)胞者-綿羊玫瑰花結(jié)試驗(yàn)陽性,CD2、CD3、CD8陽性, CD5陰性。.慢性淋巴細(xì)胞白血病慢性淋巴細(xì)胞白血病. 四、診斷與鑒別診斷 1、診斷: 臨床表現(xiàn);外周血持續(xù)性單克隆性淋巴細(xì)胞 5109/L; 骨髓小淋巴細(xì)胞40%;免疫學(xué)標(biāo)志。 2
15、、鑒別診斷: 1)病毒感染:淋巴細(xì)胞增多,隨感染控制淋巴細(xì)胞數(shù)恢復(fù)正常。 2)淋巴瘤轉(zhuǎn)化為淋巴細(xì)胞白血病。 3)幼淋巴細(xì)胞白血?。豪夏耆?,病程急,脾大明顯, 白細(xì)胞數(shù)很高,骨髓血象可見較多帶核仁的淋巴細(xì)胞; 細(xì)胞表面免疫學(xué)標(biāo)志不同于慢淋。.五、臨床分期 分三期,目的在于選擇治療方案、估計(jì)預(yù)后。分三期,目的在于選擇治療方案、估計(jì)預(yù)后。 分期 標(biāo)準(zhǔn) 中數(shù)存活期(年) A 血和骨髓淋巴細(xì)胞增多, 可有少于3個(gè)區(qū)域的淋巴組織腫大 7 B 血和骨髓淋巴細(xì)胞增多, 可有3個(gè)或以上區(qū)域的淋巴組織腫大 5 C 與B期相同外,尚有貧血或血小板100109/L, 2 男110g/L,女100g/L. 六、治療 1、化療:絕大多數(shù)處于休止期,用細(xì)胞周期非特異性藥物為佳; 1)A期可不治; 2)B、C期化療: 首選苯丁酸氮芥6-10mg/d
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