日常清洗、消毒、監(jiān)測操作規(guī)程(純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)))

1、純化水系統(tǒng)日常清洗、消毒、監(jiān)測操作規(guī)程純化水管路的日常消毒純化水管路系統(tǒng)見輸液配制系統(tǒng)工藝設(shè)備流程圖該系統(tǒng)為雙回路串聯(lián)給水，其中一路至一樓洗滌池清洗用水點，另一路至一樓、二樓各清洗用水點，兩路均設(shè)有總送水取樣和總回水取樣，該系統(tǒng)日常消毒采用O3水滅菌法。O3滅菌操作流程如下：1、 按O3滅菌機使用說明書及標(biāo)準操作規(guī)程啟動O3滅菌機，當(dāng)O3滅菌機正常工作后，打開原水進入噴射器閥門KT，此時制水原料水關(guān)閉，按制水流程進行純水制備及輸送系統(tǒng)管路滅菌。2、 在滅菌過程中為減少滅菌死角，當(dāng)O3濃度達到10mg/L時，關(guān)閉原水閥及O3滅菌機，在整個系統(tǒng)大循環(huán)閉合運行30min后，各排污、排放點、用水點及取

2、樣點分別先后打開，邊循環(huán)邊排放，每個點時間不少于是15min。3、 滅菌完成后先關(guān)閉O3滅菌機出氣截止閥，再關(guān)閉KT閥，并停止O3滅菌機工作。4、 純化水管路滅菌完成后，進入正常制水狀態(tài)，進行純水管路滅菌后的沖洗，各使用點沖洗、排放點、取樣點沖洗時間不少于15min。5、 上述程序完成后，各取樣點（送回水取樣點、各使用點）進行取樣檢測至合格。純化水管路的日常維護與監(jiān)測純化水管路系統(tǒng)的日常維護和監(jiān)測是保證純水系統(tǒng)正常運行的保障性工作，是正常生產(chǎn)工作中的重要一環(huán)，其主要工作如下：1、檢查純水設(shè)備的運行情況，逐個檢查所有的設(shè)備，如機械過濾器、活性碳過濾器、預(yù)過濾器、離子交換柱、精密過濾器、泵等運行是

3、否正常。2、純水處理設(shè)備上的所有儀器儀表必須定期校檢認可，使用誤差在允許范圍，包括電阻（電導(dǎo)）儀、時間控制器、流量計、溫控儀、壓力表以及各種水質(zhì)分析檢測儀器。3、紫外滅菌器校檢波長、光強度應(yīng)每3個月進行一次。4、檢測設(shè)備日常運行工作參數(shù)是否符合要求，各設(shè)備有不同的作用及工作要求，如機械過濾器主要是除懸浮物，活性碳過濾器主要是去掉有機物、重金屬離子和大部分氯化物，離子交換柱去掉陰陽離子。通過日?；灧治雒總€設(shè)備進出口處的水質(zhì)來確定設(shè)備的去除率、效率、產(chǎn)量,看是否達到生產(chǎn)要求，水質(zhì)分析指標(biāo)根椐設(shè)備的性質(zhì)和用途確定，可根據(jù)操作手冊上的參數(shù)進行。如混床應(yīng)測定其電阻率、流量、PH值、Cl-以及陰陽離子交

4、換柱樹脂的牌號、數(shù)量、交換能力、再生周期、酸堿濃度和每次再生用量。5、檢查管路情況，解決滴漏，更換有缺陷的閥門及密封件。6、檢查閥門和控制裝置工作是否正常。7、檢查O3機是否能正常工作，各工作參數(shù)是否符合操作使用說明書中的要求。8、純水系統(tǒng)在日常正常運行后，必須進行日常監(jiān)測，其主要工作內(nèi)容：（一）、取樣點的布置及取樣頻率1、送回水點，每天取樣一次。2、用水點，可輪流取樣，但需保證每個用水點每月不少于一次。（二）、測試指標(biāo)和合格標(biāo)準1、化學(xué)指標(biāo)符合USP標(biāo)準USP化學(xué)標(biāo)準為：PH5.0-7.0二氟化碳5.0mg/L氯化物5.0mg/L重金屬0.1mg/L硫酸鹽1.0mg/L氧化物高錳酸鹽試驗氨0

5、.1mg/L總固物10mg/L鈣1.0mg/L實際生產(chǎn)中以純水電阻率>1M/cm來判斷。2、微生物指標(biāo)：100CFU/mL3、細菌內(nèi)毒素符合USP標(biāo)準：0.5EU/mL（三）、重新取樣由于取樣、化驗等因素，有時會出現(xiàn)個別點水質(zhì)不合格現(xiàn)象，這時必須考慮重新取樣化驗。1、在不合格點再取樣一次2、重新化驗不合格指標(biāo)3、重測這個指標(biāo)應(yīng)當(dāng)合格4、重測這個指標(biāo)如不合格需進行原因分析，直至該點合格9、純水系統(tǒng)正常運行后，循環(huán)水泵不得停止工作，以減少細菌滋生機率。正常生產(chǎn)日停班應(yīng)將純水管路及罐內(nèi)純水全部排凈，在第二日生產(chǎn)前先用當(dāng)日生產(chǎn)純水循環(huán)沖管15min并將沖洗水排放后，方可進行生產(chǎn)用水。若較長時間（

6、超過一個月）停用，在正式生產(chǎn)三個星期前開啟純水制備系統(tǒng)并作三個周期的監(jiān)控。純水管路的日常消毒為一個星期用O3滅菌機制備O3水進行消毒一次。附：純化水系統(tǒng)清單1、 O3滅菌機使用說明書及標(biāo)準操作規(guī)程2、 純水制備系統(tǒng)使用說明書及標(biāo)準操作規(guī)程蒸餾水系統(tǒng)日常清洗、消毒、監(jiān)測蒸餾水系統(tǒng)包括蒸餾水（注射水）的制備和輸送，其系統(tǒng)工藝流程見輸液配制系統(tǒng)工藝設(shè)備流程圖。該系統(tǒng)以純化水為原料水通過多效蒸餾水機蒸餾冷凝工藝得到的無鹽無熱原蒸餾水，這里我們稱之為注射水。該系統(tǒng)的主要設(shè)備為多效蒸餾水機（型號： ，產(chǎn)地： ），該設(shè)備與料液（純水、蒸餾水）接觸部分為316L不銹鋼材料并經(jīng)電拋光及鈍化處理，蒸餾水冷凝器上的

7、排汽口（通氣口）裝有0.22um的呼吸器，出水口有自動切換合格水與不合格水的裝置，當(dāng)蒸餾水出水水質(zhì)（電阻率）指標(biāo)不合要求時會自動作廢水排放，以保證注射用水的指標(biāo)符合藥典要求。該系統(tǒng)中的蒸餾水儲罐內(nèi)膽及管路為316L不銹鋼材料經(jīng)電拋光并作鈍化處理，蒸餾水儲罐采用外盤管加熱珍珠棉保溫，以保證注射水在80以上保存，65以上循環(huán)，蒸餾水儲罐上安有0.22um疏水性通氣過濾器（呼吸器），能耐受在線121純蒸汽消毒。蒸餾水輸送泵采用316L材料的半開式衛(wèi)生級離心泵以便于管路在線清洗和滅菌。蒸餾水輸送系統(tǒng)采用單循環(huán)串聯(lián)工藝，閥門為衛(wèi)生級隔膜閥以滿足工藝對注射水的嚴格要求。該系統(tǒng)管路采用來自蒸餾水機二效處的純

8、蒸汽進行注射水系統(tǒng)的滅菌消毒。純蒸汽滅菌操作流程如下：先將蒸餾水管路中的存水全部放掉，根椐蒸餾水機標(biāo)準操作規(guī)程啟動蒸餾水機（冷卻系統(tǒng)停止工作），產(chǎn)生純蒸汽，打開相關(guān)閥門排除掉管路中的余水將純蒸汽引入蒸餾水管路系統(tǒng)，并分別從各用水點、取樣點及其它排放點每間隔約5min排放一次冷凝水及蒸汽，整個過程中回水閥關(guān)閉，當(dāng)蒸餾水罐中的壓力表為0.1Mpa時開始計時，當(dāng)時間達到30min后分別從各使用點、取樣點及其它排放點排出冷凝水及蒸汽，以保證每個使用點、取樣點滅菌徹底，每個點排放時間不少于是15min。蒸餾水系統(tǒng)的日常維護蒸餾水系統(tǒng)的日常維護和監(jiān)測是保證注射系統(tǒng)正常運行的保障性工作，其主要工作如下：1、

9、 檢查注射水系統(tǒng)各設(shè)備的運行情況，包括純水制備系統(tǒng)，多效蒸餾水機運行是否正常，檢查電壓、電流、壓縮空氣、供水壓力等是否正常。2、 檢測設(shè)備參數(shù)，包括流量、效率、水質(zhì)及要求的溫度是否符合工藝及設(shè)備要求。3、 跟蹤檢測設(shè)備及管路是否存在滴漏并及時處理。4、 檢查蒸餾水儲罐的加熱保溫情況是否符合65以上循環(huán)、80以上保溫儲存要求，同時蒸餾水儲存不應(yīng)大于6小時。蒸餾水系統(tǒng)的日常監(jiān)測注射水系統(tǒng)在安裝及運行確認后必須進行生產(chǎn)中的日常監(jiān)測，其主要工作如下：一、取樣點的布置及取樣頻率1、 總送回水點，每天取樣一次2、 使用點，每天取樣一次二、測試指標(biāo)和合格標(biāo)準1、 化學(xué)指標(biāo)：符合USP標(biāo)準（同純水）2、 微生

10、物指標(biāo)：不大于50CFU/ml3、 細胞內(nèi)毒素指標(biāo)：不大于0.25EU/ml三、重新取樣由于取樣、化驗等因素，有時會出現(xiàn)個別點水質(zhì)不合格現(xiàn)象，這時必須考慮重新取樣化驗。1、在不合格點再取樣一次2、重新化驗不合格指標(biāo)3、重測這個指標(biāo)應(yīng)當(dāng)合格4、重測這個指標(biāo)如不合格需進行原因分析，直至該點合格蒸餾水系統(tǒng)正常運行后循環(huán)水泵不得停止工作，以減少細菌滋生機率。正常生產(chǎn)日停班應(yīng)將蒸餾水管路及罐內(nèi)存水全部排凈，在第二日生產(chǎn)前先用當(dāng)日生產(chǎn)蒸餾水循環(huán)沖管15min并將沖洗水排放后，方可進行生產(chǎn)用水。若較長時間（超過一個月）停用，在正式生產(chǎn)三個星期前開啟蒸餾水制備系統(tǒng)并作三個周期的監(jiān)控。蒸餾水管路的日常滅菌為一個

11、星期用純蒸汽進行消毒一次。附：蒸餾水系統(tǒng)SOP清單1、蒸餾水機操作使用說明書及標(biāo)準操作規(guī)程物料管路的清洗、滅菌物料管路的清洗應(yīng)天天進行，并視工藝要求決定清洗頻率，物料管路采用純蒸汽滅菌，滅菌與蒸餾水管路系統(tǒng)同時進行，其具體過程如下：參見輸液配制系統(tǒng)工藝設(shè)備流程1、打開溶解罐蒸餾水進水閥引入純蒸汽，自溶解罐濃配罐、脫碳過濾器稀配罐，同蒸餾水管路方法進行管路在線滅菌，間隔5min排放一次冷凝水，當(dāng)管路純蒸汽壓力達到0.1Mpa（表壓）后滅菌30min，然后分別從各個排放口排放冷凝水及蒸汽，每個排放點不少于15min。2、當(dāng)上述過程完成后，關(guān)閉溶解罐蒸餾水及溶解罐至稀配罐管路相關(guān)閥門，打開稀配罐至灌

12、裝機管路上的相關(guān)閥門，關(guān)閉物料管路回路閥，打開稀配罐的蒸餾水進水閥引入純蒸汽到稀配罐，同上述方法進行物料送出管路在線滅菌，分別從灌裝機灌裝頭及排污口排放冷凝水及余汽到灌裝機間外地漏，在線滅菌過程30min，每個排放口排放時間不少于15min。3、同理關(guān)閉物料送出管路閥門，打開稀配回路閥，自稀配罐至灌裝機進行物料循回管路滅菌，在線滅菌時間30min，每個排放口排放時間不少于15min。4、配液系統(tǒng)清洗與蒸汽滅菌過程同理自溶解罐至灌裝機進行在線清洗。脫碳過濾器（微孔鈦棒過濾器）使用和維護脫碳過濾器其過濾元件鈦棒是用鈦合金粉末燒結(jié)而成的一種微孔金屬材料，具有濾速大易再生洗滌，抗沖擊性好等特點，在使用

13、過程中孔徑無變化，工作耐受溫度高，耐腐蝕。在使用鈦棒時，在鈦棒外套一個濾布袋，扎緊袋口，以便在鈦棒外形成初濾層而提高過濾質(zhì)量與使用壽命。鈦棒最好編號使用，不要混用為宜，對暫時不用的鈦棒應(yīng)用蒸餾水反復(fù)沖洗干凈后用木漿紙包扎好于低溫下烘干，放置干燥密封保存。鈦棒用久后，可用200#砂布輕磨鈦棒表層，再用軟毛刷刷洗，可恢復(fù)濾速，如仍不能恢復(fù)，就要用潔凈壓縮空氣或0.20.3Mpa蒸餾水多次反復(fù)吹洗鈦棒，或用酸、堿浸煮等方法除掉堵塞孔徑的微粒，在生產(chǎn)結(jié)束后，鈦棒應(yīng)用潔凈的蒸餾水沖洗干凈，次日使用前用濾凈的蒸餾水沖洗，換品種或休假后，應(yīng)拆除用潔凈劑浸泡30min，先用純水沖洗干凈，再用蒸餾水洗凈。鈦棒使

14、用每星期應(yīng)拆除洗凈放入煮沸鍋內(nèi)用純化水煮沸60min滅菌。微孔折疊式過濾器使用和維護（包括呼吸器）微孔折疊式過濾器核心元件為微孔濾膜，不同的濾膜有不同的過濾孔徑及對化學(xué)相容性有不同的材料與之匹配，它是一種高分子復(fù)合材料，具有很多均勻微孔，從0.025um-50um等多種過濾精度，孔隙率高達80%，濾膜呈折疊式結(jié)構(gòu)具有較大的過濾面積和較小的幾何容積，對大于孔徑的微粒進行100%的物料篩分，是一種高效過濾材料。微孔濾膜應(yīng)用注意事項：1、 應(yīng)作氣泡點的測試（其方法見后）2、 使用的微孔濾膜應(yīng)事先放在70左右的蒸餾水中浸泡1小時（呼吸器濾芯無需此工作）浸潤后備用。3、 為保證藥液的安全性，在灌裝機前設(shè)

15、有0.22um平板膜除菌濾器，每個生產(chǎn)班換膜一次，以確保濾膜完整性過濾。4、 微孔拆疊濾膜（濾芯）根椐經(jīng)驗每個生產(chǎn)周進行一次在線反清洗和一次高壓蒸汽靜態(tài)滅菌（在高壓滅菌柜內(nèi)121下進行60min），為確保濾芯的安全性，對0.22um的除菌過濾濾芯在蒸汽滅菌次數(shù)達到30次后，無論氣泡點檢測是否符合要求都應(yīng)更換濾芯。附：1、筒式過濾器的完整性（起泡點）試驗。2、筒式過濾器折疊濾芯安裝使用規(guī)則。筒式過濾器的完整性（起泡點）試驗(1)濾芯的 "預(yù)濕潤"過濾材料有疏水性和親水性之分，對于疏水性材料，表面張力大于23dyn/cm的液體較難滲透濾膜，除非加大壓力，水和許多酸以及有機溶液均

16、是表面張力較大的液體；因此，為了增加流量，濾芯要用表面張力較低的液體"預(yù)濕潤"。盡管濕潤可通過增大壓力強制進行，但為了完全不使濾膜破損及保證充分濕潤，濾芯還是應(yīng)該預(yù)濕潤。沖洗水量見產(chǎn)品說明書(好的濾芯只需要很少水量即可)。浸潤的液體主要有:a·丙醇(2O時，表面張力為22dyn/cm)b·60%純水及40%異丙醇的混合液體應(yīng)注意到濕潤的液體不同，最小起泡點的壓力亦有所不同，對于親水性濾芯，用純水濕潤即可。預(yù)濕潤方法：一種方法是把濾芯浸泡在異丙醇(或其它浸潤液體)溶液中，開口處朝上，注意不要把丙醇濺進濾芯的內(nèi)壁部分(筒式濾芯一般是液體從外側(cè)流向內(nèi)側(cè))，否則

17、液體中可能含有的塵粒將影響最終過濾液的純度。浸濕后將濾芯裝入濾筒。另一種方法是濾芯裝入濾筒后再注入異丙醇。(2)起泡點試驗步驟(見上圖，濾芯為聚四氟乙烯)a、 裝上濾筒后關(guān)閉閥1，閥2；b、 旋轉(zhuǎn)取下壓力表，將異丙醇(或6:4純水、異丙醇混合液)慢慢倒入過濾器；c、 當(dāng)液體溢出時，將壓力表裝好，保證密封；d、 開啟壓縮空氣或氮氣，開啟閥1，閥2；e、 緩慢加壓到0.35kgf/cm2，控制30s，觀察濾器的氣泡處。例如，筒體連接處及0型密封圈安裝不嚴密或者濾芯沒有完全濕潤，將會有連續(xù)氣泡出現(xiàn)，這時應(yīng)檢查所有連接處或0型圈或重新濕潤濾芯；f、 若無氣泡產(chǎn)生，則連續(xù)加壓，直到在燒杯中觀察有連續(xù)或穩(wěn)定氣泡出現(xiàn)，此時所顯示的壓力即為最小起泡點壓力；g、 最小起泡點壓力的合格限度見濾芯技術(shù)特性表。(3)生產(chǎn)前準備筒式過濾器在完整性試驗結(jié)束后，投入正常生產(chǎn)前，應(yīng)對濾芯進行沖洗(可從壓力表處注入純水沖洗)，以去除殘余的異丙醇。筒式過濾器折疊膜濾芯安裝使用規(guī)則1、 折疊式濾芯在安裝使用前應(yīng)仔細檢查濾芯規(guī)格(尺寸、微孔精度)、材質(zhì)是否符合工藝要求，確認無茵后方可使用。2、 濾芯在使用前應(yīng)進行消毒滅菌處理，消毒根據(jù)消毒液與濾芯材質(zhì)及工藝允許情況下進行熱水(80、