除菌過濾系統(tǒng)驗證方案.

1、 除菌過濾系統(tǒng)除菌過濾系統(tǒng)驗證方案驗證方案編 制 人： 編制日期： 審 核 人： 審核日期： 批 準 人： 批準日期： 實施日期： 驗證方案目錄驗證方案目錄1 1概述及驗證方案說明概述及驗證方案說明 41.1 概述 41.2 驗證目的 41.3 驗證實施條件 42.2.預確認預確認 42.1 目的 52.2 項目 52.3 小結 53.3.安裝確認安裝確認 53.1 目的 53.2 項目 53.3 小結 64.4.性能確認性能確認64.1 目的 64.2 項目 64.2.1 過濾速度、過濾能力、對微粒截留效果、物料平衡、清洗效果的確認 64.2.2 對藥液質量影響的確認 84.3 小結 85.

2、5.異常情況處理程序異常情況處理程序86.6.驗證周期的確認驗證周期的確認9附表附表2.1 預確認檢查記錄 103.1 安裝確認檢查記錄 114.1 最佳泵速確認記錄 124.2 過濾能力確認記錄 134.3 系統(tǒng)損耗量及完整性確認記錄 14 4.4 清洗效果確認記錄 154.5 過濾效果確認記錄 164.6 過濾對藥液質量影響確認記錄 174.7 性能確認小結 18 1 1概述及驗證方案說明概述及驗證方案說明1.11.1 概述概述*為非最終滅菌的無菌制劑，除菌過濾是整個工藝流程中保證藥液無菌的重要環(huán)節(jié)。我公司在生產中使用的除菌過濾系統(tǒng)由粗濾系統(tǒng)和精濾系統(tǒng)組成，包括濾芯、濾殼、硅膠管、蠕動泵。

3、濾芯為*廠生產的聚醚砜濾芯，規(guī)格為 5 英寸、通過精度為 0.2m；濾殼為上海先維過濾設備廠生產的 316L 不銹鋼濾筒；硅膠管為美國道康寧公司生產的藥用級硅膠管，內徑為*英寸（*mm） ，壁厚為*英寸（*mm） ；蠕動泵為*有限公司生產的*型工業(yè)蠕動泵。粗濾系統(tǒng)由濾芯（5 英寸，0.2m） ，濾殼和兩根各*m 長硅膠管組成；精濾系統(tǒng)由濾芯（5 英寸，0.2m） ，濾殼和一根*m 長、一根*m 長硅膠管組成。1.21.2 驗證目的驗證目的 通過對設備廠家資質、技術文件、設備材質的檢查，及對設備各項性能的試驗，證明該設備符合生產工藝要求和 GMP 規(guī)定。1.31.3 驗證實施條件驗證實施條件1.

4、3.1 驗證用儀器設備及試劑驗證用測試儀器設備及試劑儀器名稱要求過濾器完整性檢測儀驗證合格pH 計校驗合格且在有效期內紫外分光光度計校驗合格且在有效期內不溶性微粒檢測儀校驗合格且在有效期內改良馬丁培養(yǎng)基合格且在有效期內硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基合格且在有效期內1.3.2 相關文件驗證相關文件文件名稱作者、版本藥品生產質量管理規(guī)范（1998 年修訂）藥品生產驗證指南（2003 版）除菌過濾器使用說明書設備選型與購置管理規(guī)程3SMP-4S02-12.2.預確認預確認2.12.1 目的目的2.1.1 確認驗證實施條件符合驗證方案要求 2.1.2 確認采購程序、生產廠家資質符合采購管理規(guī)程要求2.22.2

5、項目項目2.2.1 驗證實施條件：按附表附表 2.12.1，預確認檢查記錄，檢查驗證實施條件符合要求。2.2.2 生產廠家的資質：按附表附表 2.12.1，預確認檢查記錄，檢查生產廠商資質符合要求。2.32.3 小結：小結：根據檢查標準，對檢查項目的偏差進行總結，對偏差超出標準的項目進行分析，給出本驗證是否繼續(xù)的結論。填寫附表附表 2.12.1，預確認檢查記錄。3.3.安裝確認安裝確認3.13.1 目的目的3.1.1 確認設備完整并完好3.1.2 確認設備主要部件的材質符合 GMP 及設計要求。3.1.3 確認設備系統(tǒng)的密閉性符合工藝要求。3.1.4 起草設備使用、清潔、標準操作規(guī)程。 3.2

6、3.2 項目項目3.2.1 設備完整性檢查：根據采購合同及設備裝箱單按附表附表 3.13.1 檢查設備及技術資料、備品備件，并確認完整并完好。3.2.2 系統(tǒng)密閉性檢查：按下圖所示，連接整個過濾系統(tǒng)，不安裝濾芯。封閉出料口，將進料口與壓縮空氣管道相連。緩慢開啟壓縮空氣閥門，待壓力表壓力顯示為 0.4MPa時，關閉壓縮空氣閥門，記錄 5min 內，壓力表的壓力變化。系統(tǒng)內的壓力不降低，標明系統(tǒng)的密閉性良好；壓力降低，則標明系統(tǒng)有漏點。確認標準，5min 內，壓力表的壓力指示不得降低。 3.2.3 設備使用、清潔標準操作規(guī)程的起草：按設備說明書起草設備使用、清潔標準操作規(guī)程。3.33.3 小結：小

7、結：根據檢查標準，對檢查項目的偏差進行總結，對偏差超出標準的項目進行分析，給出本驗證是否繼續(xù)的結論。4.4.性能確認性能確認4.14.1 目的目的 4.1.1 確認系統(tǒng)的過濾速度、過濾能力符合生產工藝要求 4.1.2 確認系統(tǒng)對藥液質量的影響符合生產工藝及質量標準要求4.1.3 確認系統(tǒng)對不溶性微粒的截流能力符合生產工藝及質量標準要求4.1.4 確認系統(tǒng)的殘留量4.1.5 確認系統(tǒng)使用、清潔標準操作規(guī)程4.24.2 項目項目4.2.1 過濾速度、過濾能力、對微粒截留效果、物料平衡、清洗效果的確認4.2.1.1 試驗要求試驗用藥品為*溶液 20L試驗非連續(xù)進行 3 次，每次試驗用藥液必須為新配制

8、，試驗完成后必須對系統(tǒng)進行清洗、滅菌。濾器出口以后與濾液接觸的器具必須經過潔凈處理，保證濾液不被不溶性微粒污染。 4.2.1.2 操作方法按下圖安裝過濾系統(tǒng)，按3SOP-3S22-1 全自動過濾器完整性檢測儀標準操作規(guī)程測試濾芯完整性；啟動粗濾系統(tǒng)最佳泵速確定：裝入濾芯，打開蠕動泵，過濾*溶液，依次調節(jié)蠕動泵的泵速為 1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0，直至壓力表的指示為 0.2MPa。填寫附表附表 4.14.1最佳泵速確認記錄最佳泵速確認記錄，以過濾對濾芯產生以過濾對濾芯產生 0.2MPa0.2MPa 的壓力時的泵速為最佳泵速的壓力時的泵速為最佳泵速。過濾能力確認：藥液打循環(huán) 2

9、 分鐘后，用 2000ml 量筒分別接收過濾開始、過濾5L、10L、15L 及結束前 1 分鐘的濾液，計算過濾速度，并記錄整個過程所耗時間，求求出平均濾速，出平均濾速，并計算過濾結束時與過濾開始時的濾速變化濾速變化。填寫附表附表 4.24.2 過濾能力確過濾能力確認記錄，認記錄，過濾時間應小于過濾時間應小于 2020 分鐘；最大濾速差：結束時的濾速不得小于開始時濾速的分鐘；最大濾速差：結束時的濾速不得小于開始時濾速的70%70%。完整性檢查：按3SOP-3S22-1 全自動過濾器完整性檢測儀標準操作規(guī)程測試濾芯完整性。系統(tǒng)損耗量確認：用量筒量出過濾后藥液體積，統(tǒng)計過程中取樣體積，計算出系統(tǒng)損耗

10、量。填寫附表填寫附表 4.34.3，系統(tǒng)損耗量及完整性確認記錄。，系統(tǒng)損耗量及完整性確認記錄。氣泡點應氣泡點應0.30MPa0.30MPa；三次三次系統(tǒng)損耗量的偏差不得過系統(tǒng)損耗量的偏差不得過 50ml50ml。清洗效果確認：將系統(tǒng)傳至清洗滅菌室，注射用水先反沖系統(tǒng) 15min，再正沖 15min。每 5min 取水樣一次，檢測電導率；取最終沖洗水樣，以沖洗用水為空白在200800nm 波長范圍內，對樣品進行掃描。填寫附表填寫附表 4.44.4，清洗效果確認記錄。最終，清洗效果確認記錄。最終沖洗水的電導率應與沖洗用水一致；沖洗水的電導率應與沖洗用水一致；最終沖洗水在最終沖洗水在 2002008

11、00nm800nm 波長范圍內的吸收度不波長范圍內的吸收度不得過得過 0.030.03？。？。啟動精濾系統(tǒng)檢查出液口溶液澄明度檢測合格后，將出液口藥液返回進液口，將蠕動泵泵速調至步驟中確定的 0.2MPa 時的泵速，過濾粗濾后的*溶液 20L；過濾效果確認：用濾液沖洗接液瓶 3 遍，然后接取濾液 20ml，按不溶性微粒檢查法檢測不溶性微粒。另用 121，30min 滅菌過的三角瓶接取濾液 50ml，按無菌檢查法檢測無菌。填寫附表填寫附表 4.54.5，過濾效果確認記錄。過濾后藥液不溶性微粒，過濾效果確認記錄。過濾后藥液不溶性微粒10m10010m100 個個/ml/ml；25m1025m10

12、個個/ml/ml 。過濾后的藥液應無菌。過濾后的藥液應無菌。完整性檢查：3SOP-3S22-1 全自動過濾器完整性檢測儀標準操作規(guī)程測試濾芯完整性。系統(tǒng)損耗量確認：用量筒量出過濾后藥液體積，統(tǒng)計過程中取樣體積，計算出精濾系統(tǒng)損耗量及總損耗量。填寫附表填寫附表 4.44.4，系統(tǒng)損耗量及完整性確認記錄。氣泡點應，系統(tǒng)損耗量及完整性確認記錄。氣泡點應0.30MPa0.30MPa；三次系統(tǒng)損耗量的偏差不得過；三次系統(tǒng)損耗量的偏差不得過 50ml50ml。4.2.24.2.2 對藥液質量影響的確認對藥液質量影響的確認4.2.2.1 試驗要求試驗用藥液為*溶液試驗進行 3 次4.2.2.2 操作方法將藥

13、液用蠕動泵打入過濾系統(tǒng)中，將系統(tǒng)的進、出液口封閉，放置 4 小時，作為樣品 1。同時，將同一批配制的藥液，不打入過濾系統(tǒng)，放置 4 小時，作為樣品 2。將樣品 1 從過濾系統(tǒng)中放出混勻，測量 pH 值，同時測量樣品 2 的 pH 值。以樣品 2 為空白，對樣品 1 進行紫外掃描，波長范圍為 200800nm。對系統(tǒng)的完整性進行測試。4.2.2.3 判定標準PH 值：浸泡前后變化不得超過 0.050.05。溶出物：200800nm 波長范圍內的吸收度最大值不得過吸收度最大值不得過 0.030.03。濾器完整性：起泡點應0.30MPa 填寫附表附表 4.64.6，過濾系統(tǒng)對藥液質量影響確認記錄。4

14、.34.3 小結：小結：根據檢查標準，對檢查項目的偏差進行總結，對偏差超出標準的項目進行分析，給出本驗證是否繼續(xù)的結論。填寫附表附表 4.74.7，性能確認小結，性能確認小結。5.5.正常運行后的控制要點正常運行后的控制要點5.1 滅菌前、過濾前、過濾后必須進行濾器完整性測試5.2 按驗證結果控制泵速。5.3 按驗證結果清洗濾芯。5.4 濾芯的使用次數不得超過 10 次。6.6.驗證周期的確認驗證周期的確認6.1 過濾系統(tǒng)的蠕動泵更換或主要部件更換后6.2 管路規(guī)格變更后6.3 根據驗證結果確認正常使用時的驗證周期。 附表附表 2.12.1 預確認檢查記錄預確認檢查記錄確認項目儀器名稱型號標準

15、規(guī)定是否符合是/否過濾器完整性測試儀已通過驗證pH 計已計量，且在有效期內紫外分光光度計已計量，且在有效期內檢驗用儀器確認不溶性微粒檢測儀已計量，且在有效期內營業(yè)執(zhí)照有，且在有效期內生產企業(yè)許可證有，且在有效期內生產廠家資質確認*廠組織機構代碼證有，且在有效期內偏差說明及總結：偏差分析：結論： 本驗證是否繼續(xù) ： 是 否 檢查人： 復核人：日 期： 日 期： 附表附表 3.13.1 安裝確認檢查記錄安裝確認檢查記錄設備完整性檢查確認名稱標準保存地點是否符合是/否蠕動泵裝箱單內容完整，與實際一致。檔案室設備檔案柜蠕動泵合格證型號、出廠編號與實物一致。檔案室設備檔案柜蠕動泵使用說明書型號與實物一致

16、、內容完整。檔案室設備檔案柜濾芯合格證型號、出廠編號與實物一致檔案室設備檔案柜硅膠管合格證型號、出廠編號與實物一致檔案室設備檔案柜安裝檢查確認項目標準是否符合是/否電源電壓為 220V10%公用工程條件壓縮空氣管道連接到位濾殼應為不銹鋼 316L硅膠管應為藥用級硅膠管濾芯應為聚醚砜主要部件材質濾芯過濾精度為 0.2m安裝情況整機外觀表面平整光滑、無機械損傷、毛刺及銳邊系統(tǒng)密封性檢查操作記錄判定標準系統(tǒng)達 0.4MPa 的時間精濾 ，粗濾 5min 后系統(tǒng)內的壓力精濾 ，粗濾 5min 內，壓力表的壓力指示不得降低標準操作規(guī)程標準操作規(guī)程按照儀器說明書起草儀器的標準操作規(guī)程、清潔標準操作規(guī)程和維

17、護保養(yǎng)檢修標準操作規(guī)程。偏差說明及總結：偏差分析：結論： 本驗證是否繼續(xù) ： 是 否 檢查人： 復核人：日 期： 日 期： 附表附表 4.14.1 最佳泵速確認記錄最佳泵速確認記錄測試結果次數記錄項目123456789100.2MPa 時的泵速泵控制旋鈕位置1壓力（MPa）泵控制旋鈕位置2壓力（MPa）泵控制旋鈕位置3壓力（MPa）偏差說明及總結：檢查人： 復核人： 日 期： 日 期：附表附表 4.24.2 過濾能力確認記錄過濾能力確認記錄測試結果測試項目123過濾開始時過濾 5min 時過濾 10min 時過濾 15min 時過濾結束前總用時最大濾速差標準規(guī)定過濾時間應小于 20 分鐘；結束

18、時的濾速不得小于開始時濾速的 70%。是否符合是/否偏差說明及總結：檢查人： 復核人： 日 期： 日 期：附表附表 4.34.3 系統(tǒng)損耗量及完整性確認記錄系統(tǒng)損耗量及完整性確認記錄完整性確認測量值粗濾系統(tǒng)精濾系統(tǒng)標準規(guī)定是否符合是/否0.30MPa系統(tǒng)損耗量確認測試結果粗濾系統(tǒng)精濾系統(tǒng)測試內容123123配制體積濾液體積取樣體積系統(tǒng)損耗體積三次差值標準規(guī)定三次系統(tǒng)損耗量的差值不得過 50ml結論符合規(guī)定 不符合規(guī)定123整體系統(tǒng)損耗平均為：檢查人： 復核人： 日 期： 日 期：附表附表 4.44.4 清洗效果確認記錄清洗效果確認記錄正沖電導率反沖電導率次數5min10min15min5min

19、10min15min標準規(guī)定是否符合是/否123正沖、反沖 15min時電導率應與應與沖洗用水一致測試結果測試內容123最終沖洗水吸收度判定標準15min 時，沖洗水在 200800nm 波長范圍內的吸收度不得過 0.03是否符合是/否偏差說明及總結：檢查人： 復核人： 日 期： 日 期：附表附表 4.54.5 過濾效果確認記錄過濾效果確認記錄不溶性微粒檢測實測不溶性微粒標準規(guī)定次數10m25m10m25m是否符合是/否123100 個/ml10 個/ml無菌檢測檢驗日期： 年 月 日報告日期： 年 月 日操作步驟：供試品處理：供試品處理：取本品 ml，加滅菌注射用水 ml，搖勻。傾入一 0.22m 薄膜過濾器中，過濾。取