臨床試驗樣本量的估算

1、臨床試驗樣本量的預算之五兆芳芳創(chuàng)作樣本量的估量涉及諸多參數(shù)的確定，最難得到的就是預 期的或已知的效應大?。ㄓ嫈?shù)資料的率差、計量資料的均 數(shù)差值），方差（計量資料）或歸并的率（計數(shù)資料各組 的歸并率），一般需通過預試驗或查閱歷史資料和文獻取 得，不過良多時候很難得到或可靠性較差.因此樣本量估量有些時候不是想做就能做的.SFDA 的規(guī)則主要是從平安性 的角度出發(fā)，包管能發(fā)明多少的不良反響率；統(tǒng)計的計較 主要是從 power 出發(fā)，包管有多少掌控能做出顯著來 但是中國的國情？有多少廠家愿意多做？ 建議計劃里這么寫：從平安性角度出發(fā)，依照 SFDAX 橄則，完成 100 對有 效病例，再考慮到脫落原因

2、，再擴大 20%，即 120 對，240 例.或：本研究為隨機雙盲、安撫劑平行對照試驗，只有顯示 試驗藥優(yōu)于安撫劑時才可認為試驗藥有效，按照預試驗結 果，試驗組和對照組的有效率辨別為65.0%和 42.9%，則每個治療組中能接受評價的病人樣本數(shù)必須達到114 例（總共228 例），這樣才干在單側(cè)顯著性水平為5%、查驗成效為90%的情況下證明試驗組療效優(yōu)于對照組.假定因調(diào)整意向性治療人群而丟失病例達 10%，則需要納入病人的總樣本 例數(shù)為250 例.非劣性試驗（a=0.05B=0.2 時：計數(shù)資料：平均有效率（P）等效尺度（S） N=公式：N=12.365 P（1 -P）/S2計量資料：配合尺度

3、差（S）等效尺度（SN=公式：N=12.365 （S/S）2等效性試驗（a=0.05B=0.2 時：計數(shù)資料：平均有效率（P）等效尺度（SN=公式：N=17.127P（1-P）/S2計量資料：配合尺度差（S）等效尺度（SN=公式：N=17.127 X（S/S）2上述公式的說明：1） 該公式源于鄭青山教授頒發(fā)的文獻.2） N 是每組的預算例數(shù) N 仁 N2 , N1 和 N2 辨別為試驗 藥和參比藥的例數(shù)；3） P 是平均有效率，4） S 是估量的 配合尺度差，5）S是等效尺度.6） 通常都規(guī)則a=0.05B=0.2（掌控度 80%）上述計較的例數(shù)若少于國度規(guī)則的例數(shù)，按規(guī)則為準；多 于國度規(guī)則

4、的則以計較值為準.具體規(guī)則的最小樣本量如下：II 期，試驗組 100 例；山期，試驗組 300 例；隨機對 照臨床驗證（如 3 類化藥）試驗組 100 例.IV 期，2000 例.疫 苗和避孕藥與上述要求不合.例 1:某新藥擬進行 II 期臨床試驗， 與陽性藥按 1:1 的比例 安插例數(shù)，考察新藥臨床治愈率不差于陽性藥.按照以往的療效和統(tǒng)計學的一般要求，取a=0.05B=0.2 等效尺度8=0.15 平均有效率 P=0.80,每組需要多少病例？由公式計 較得，N=12.365X0.8（1 -0.8）/0.152=88（例）以上 88 例低于我國 最低例數(shù)（100 例）的規(guī)則，故新藥至少取100

5、 例進行試驗如上例作等效性闡發(fā)，則得，N=17.127X0.8（1-0.8）/0.152=122（例）.例 2:某利尿新藥擬進行 II 期臨床試驗，與陽性藥按1:1 的比例安插例數(shù)，考察 24h 新藥利尿量不差于陽性藥 按照以 往的療效和統(tǒng)計學的一般要求，取a=0.05B=0.2 等效尺度8=60 ml 已知兩組配合尺度差S=180 ml，每組需要多少病例？由公式得， N=12.365X（180/60）2=111 例.故本次試驗新藥和陽性藥的例數(shù)均良多于111 例.如上例作等效性闡發(fā)，則得，N=17.127X（180/60）2=154（例）.s:11臨床試驗研究中，無論是實驗組仍是對照組都需要

6、有一定 數(shù)量的受試對象.這是因為同一種實驗處理在不合的受試對 象身上表示出的實驗效應是存在著變異的.僅憑一次實驗不雅測結果或單個受試者所表示出來的實驗效應說明不了什 么問題.必須通過一定數(shù)量的重復不雅測才干把研究總體真 實的客不雅紀律性顯示出來，并且可以對抽樣誤差做出客 不雅地估量.一般說來重復不雅測次數(shù)越多，抽樣誤差越 小，不雅測結果的可信度越高.一定數(shù)量的重復還可起到部 分抵消稠濁因素影響的作用，增強組間的可比性.但重復不雅測次數(shù)越多（即樣本含量越大）試驗所要消耗的人力、物力、財力和時間越多，可能會使試驗研究成為不成能.并且，樣本含量過大還會增加控制試驗不雅測條件的難度，有可能引入非隨機誤

7、差，給不雅測結果帶來偏性(bias).所以在實驗設計中落實重恢復則的一個重要問題就是如何科學 公道確定樣本含量.由于在各對比組例數(shù)相等時進行統(tǒng)計推 斷效能最高，因此多數(shù)情況下都是按各組樣本含量相等來 估量.但在個體情況下，也可能要求各組樣本含量按一定比 例來估量.1 與樣本含量估量有關的幾個統(tǒng)計學參數(shù)匚在估量樣本含量之前，首先要對以下幾個統(tǒng)計學參數(shù) 加以確定或作出估量.1.1 規(guī)則有專業(yè)意義的差值3,即所比較的兩總體參數(shù) 值相差多大以上才有專業(yè)意義.3是按照試驗目的人為規(guī)則的，但必須有一定專業(yè)依據(jù)習慣上把3稱為分辯力或區(qū)分度3值越小暗示對二個總體參數(shù)差此外區(qū)分度越強，因 而所需樣本含量也越大.

8、1.2 確定作統(tǒng)計推斷時允許犯I類錯誤(“棄真”的錯誤)的幾率a,即當對比的雙方總體參數(shù)值沒有差到3.但按照抽樣不雅測結果錯誤地得出兩者有差此外推斷結論的可能 性，a確定的越小，所需樣本含量越大在確定a時還要注意明確是單側(cè)查驗的a,仍是雙側(cè)查驗的a.在同樣大小的a條件下；雙側(cè)查驗要比單側(cè)查驗需要更大的樣本含量1.3 提出所期望的 查驗效能 power，用 1-B暗示.B為允 許犯口類錯誤（“取偽”的錯誤）的幾率.查驗效能就是推斷結 論不犯H類錯誤的幾率 1-B稱掌控度.即當對比雙方總體參 數(shù)值間差值確實達到$以上時，按照抽樣不雅測結果在規(guī) 則的a水準上能正確地作出有差此外推斷結論的可能性.在科

9、研設計中常把1-B.般來說 1-B不宜低于 0.75，不然可能出現(xiàn)非真實的陰性推斷結論.1.4 給出總體尺度差&或總體率n的估量值.它們辨別反應計量數(shù)據(jù)和計數(shù)數(shù)據(jù)的變異程度.一般是按照前人經(jīng)驗或文獻報導作出估量.如果沒有前人經(jīng)驗或文獻報導作為依 據(jù)，可通過預實驗取得樣本的尺度差s 或樣本率 P 辨別作為c和n的估量值.c的估量值越大，n的估量值越接近0.5,所需樣本含量越大.在對以上統(tǒng)計學參數(shù)作出規(guī)則或估量的前提下，就可以 按照不合的推斷內(nèi)容選用相應的公式計較出所需樣本含量.由于在同樣的要求和條件下完全隨機設計（成組設計）所需樣本含量最大，故一般都要按完全隨機設計作出樣本含量的 估量.

10、2 經(jīng)常使用的估量樣本含量的辦法2.1 兩樣本均數(shù)比較時樣本含量估量辦法（1）兩樣本例數(shù)要求相等時可按下列公式預算每組需不 雅察的例數(shù) n.nn n= 2*(a+B)a/8A2 (公式 1)式中3為要求的區(qū)分度，b為總體尺度差或其估量值 S,a、B辨別是對應于a和B的 U 值，可由 t 界值表，自 由度u=s-行查出來，a有單側(cè)、雙側(cè)之分，B只取單側(cè) 值例 1 ,某醫(yī)師研究一種下降高血脂患者膽固醇藥物的臨 床療效，以安撫劑作對照事前規(guī)則試驗組與對照組相比，平均多下降 0.5 mmol/L 以上，才有推廣應用價值.并且由有 關文獻中查到高血脂患者膽固醇值的尺度差為 0.8 mmol/L， 若要求

11、犯I類錯誤的的幾率不超出5%，犯口類錯誤的幾率不超出10%，且要兩組例數(shù)相等則每組各需不雅察多少例？I I 本例3=0.5 mmol/L,a=0.8 mmol/L,a =0.05,B =0.10, 1-B=0.90，查 t 界值表自由度為s行得單側(cè)t0.05=1.645, t0.1= 1.282,代入公式(1)_l_. n= 2*(1.645+1.282) X 0.8/0.5八2 = 44故要達到上述要求，兩組至少各需不雅察44 例.(2)兩樣本例數(shù)要求呈一定比例(n2/n1 = c)時，可按下列公式求出 n1,再按比例求出 n2= c*n1.n1 = (a+B)a/3A2*(1+C)/C (

12、公式 2)例 2 對例 1 資料如一切要求都維持不變，但要求試驗組 與對照組的例數(shù)呈 2 : 1 比例(即 C= 2),問兩組各需不雅察多少例n1 = （1.645+1.282）X0.8/0.5八2X（1+2）/2 = 33（例）（對照 組所需例數(shù)）n2 = 2X33 = 66（例）（試驗組所需例數(shù).）兩組共需不雅察99 例多于兩組例數(shù)相等時達到同樣要求時兩組所需不雅察的總例數(shù)2X44= 88.2.2 配對設計計量資料樣本含量（對子數(shù)）估量辦法配對設計包含異體配對、自身配對、自身前后配對及 穿插設計的自身對照，均可按下列公式進行樣本含量估量.匚二 n= （a+B）ad/8A2 （公式 3）式中

13、8、a、B的寄義同前，ad 為每對差值的總體尺 度差或其估量值 sd.例 3 某醫(yī)院采取自身前后配對設計計劃研究某治療矽 肺藥物能否有效地增加矽肺患者的尿矽排出量.事前規(guī)則服藥后尿矽排出量平均增加35.6 mmol/L 以上方能認為有效，按照預試驗得到矽肺患者服藥后尿矽排出量增加值的尺度 差 sd=89.0 mmol/L ,現(xiàn)在要求推斷時犯I類錯誤的幾率控 制在 0.05 以下（單側(cè)），犯H類錯誤的幾率控制在 0.1 以下， 問需不雅察多少例矽肺病人？LJ 本例8=35.6 mmol/L,sd=89.0 mmol/L, _ a =0.05 ,B=0.10.1-B= 0.90 ,單側(cè) t0.05

14、 = 1.645 , t0.1 = 1.282，代入公式得到.n = （1.645+1.282）X89/35.6八2 = 54（例）二|故可認為如該藥確實能達到平均增加尿矽排出量在35.6 mmol/L 以上，則只需不雅察54 例病人就能有 90%的掌控，依照a=0.05 的查驗水準得出該藥有增加矽肺病人尿矽 作用的正確結論.2.3 樣本均數(shù)與總體均數(shù)比較時樣本含量估量辦法可按下式預算所需樣本含量n.n= （a+B）a/8A2 （公式 4）例 4 已知血吸蟲病人血紅蛋白平均含量為90g/L ,尺度差為 25g/L，現(xiàn)欲不雅察呋喃丙胺治療后能否使血紅蛋白增 加，事先規(guī)則血紅蛋白增加10g/L 以上才干認為有效，推斷結論犯I類錯誤的