維拉佐酮項(xiàng)目簡介

1、11基本信息維拉佐的1、項(xiàng)目名稱：鹽酸維拉佐酮原料及片劑英文名稱：Vilazodone HCl商品名稱：Viibryd化學(xué)名稱：5-4-4-(5- 鼠基-3-呷咪基)丁基-1-哌嗪基苯并吠喃-2-甲酰胺-鹽酸鹽分子式：C26H27N5O2 HCl分子量：CAS 號(hào)：163521-12-8化學(xué)結(jié)構(gòu)式:2、劑 型：原料藥、片劑3、注冊(cè)分類：化藥3+34、規(guī) 格：10mg/20mg/40mg5、適應(yīng)癥：治療成人重度抑郁癥6、用法用量：重度抑郁癥初始治療對(duì)VIIBRYD推薦劑量是40 mg每天1次。VIIBRYD劑量應(yīng)被遞增，開始用初始劑 量10 mg每天1次共7天，接著20 mg每天1次另外7天，然

2、后增加至40 mg每天1次。 VIIBRYD應(yīng)與食物服用。在空腹?fàn)顟B(tài)時(shí)VIIBRYD血濃度(AUC)可能進(jìn)食狀態(tài)減低接近50% 和在某些患者可能導(dǎo)致療效減低見藥代動(dòng)力學(xué)。維持/繼續(xù)/延伸治療尚未研究超過8周時(shí)VIIBRYD的療效。一般同意重度抑郁癥急性的發(fā)作需要幾個(gè) 月或更長持續(xù)藥理學(xué)治療。應(yīng)定期再評(píng)估患者確定對(duì)維持治療的需求和治療的適當(dāng)劑量。7、是否醫(yī)保：否8、零售價(jià)：VIIBRYD (VILAZODONE HYDROCHLORIDE) 40mg/tab 30tabs/bottle.Price: $VIIBRYD (VILAZODONE HYDROCHLORIDE) 20mg/tab 30t

3、abs/bottle. Price: $VIIBRYD (VILAZODONE HYDROCHLORIDE) 10mg/tab 30tabs/bottle. Price: $二、國內(nèi)上市中報(bào)情況國外上市情況本品由FOREST LABORATORIES INCg,于2011年被FDA批準(zhǔn)在美國上市, 由美國Trovis Pharmaceuticals LLC公司生產(chǎn)，商品名為 Viibryd。國內(nèi)市情況原料API廠家批準(zhǔn)文號(hào)批準(zhǔn)時(shí)間無制劑廠家批準(zhǔn)文號(hào)批準(zhǔn)時(shí)間無國內(nèi)注冊(cè)申報(bào)情況原料API受理號(hào)廠家注 冊(cè)分類審評(píng)結(jié) 論狀態(tài)開始時(shí) 問鹽酸維拉 佐酮CXHL1200601 蘇江蘇豪森醫(yī)藥集團(tuán)連云港宏創(chuàng)醫(yī)

4、藥化藥在審評(píng)2012-11-29鹽酸維拉 佐酮CXHL1300001 陜陜西步長制藥有限公司化藥在審評(píng)2013-03-22鹽酸維拉 佐酮CXHL130北京陽光諾和藥物研究后限公司化藥在審評(píng)2013-04-020053 京鹽酸維拉CXHL130江蘇柯菲平醫(yī)藥啟限公司化藥在審評(píng)2012-11-290220 蘇制劑佐酮受理號(hào)廠家注 冊(cè)分類審評(píng)結(jié) 論狀態(tài)開始時(shí) 問鹽酸 維拉佐酮 片CXH00603蘇IL12江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司化藥在審評(píng)2012-11-29鹽酸 維拉佐酮 片CXH00895 陜IL12陜西步長制藥有限公司化藥在審評(píng)2013-3-12鹽酸 維拉佐酮 片CXH00054京IL13北京陽

5、光諾和藥物研究后限公司化藥在審評(píng)2013-4-1鹽酸 維拉佐酮 片CXH00221蘇IL13南京柯菲平盛輝制藥后限公司化藥在審評(píng)2013-3-25三、政策法規(guī)行政保護(hù)：無新藥監(jiān)測期：無專利保護(hù)：美國化合物專利US5532241 2014年到期。在中國有化合物專利，公開 號(hào)為CN1106811 2014年9月終止。晶型專利 CN1516699 2002年6月5日申請(qǐng)，已授 權(quán)，2022年終止中 請(qǐng)?zhí)柟_ 號(hào)中 請(qǐng)日終 止日期申請(qǐng)人主要保護(hù)內(nèi) 容法律 狀態(tài).XCN1106811默克專利股份有限公司哌咤和哌嗪衍生物哌咤和哌嗪衍生物已授 權(quán)CN1516699默克專利股份有限公司1-4-（5-鼠基 口引

6、喋-3-基）丁 基-4-（2- 氨甲酰- 苯并吠喃-5-基）-已授 權(quán)哌嗪鹽酸鹽的多晶型物四、產(chǎn)品特點(diǎn)【藥理作用】維拉佐酮抗抑郁作用的機(jī)制未完全了解，但被認(rèn)為與它在 CNS中通過選擇性抑制5- 羥色胺再攝取的5-羥色胺能活性增加有關(guān)。維拉佐酮也是 5-羥色胺能5-HT1A受體的部分 激動(dòng)劑，然而，不知道對(duì)5-羥色胺傳遞的凈結(jié)果和它在維拉佐酮抗抑郁中的作用。維拉佐酮與5-羥色胺再攝取位點(diǎn)高親和力結(jié)合（Ki= nM），但與去甲腎上腺素（Ki=56 nM）或多巴胺（Ki=37 nM泗攝取位點(diǎn)沒有高親和力。維拉佐酮強(qiáng)和選擇性地抑制 5-羥色胺 再攝取（IC50= nM）。維拉佐酮還高親和力與5-HT1

7、A受體結(jié)合（IC50= nM）和是5-HT1A受 體部分激動(dòng)劑。徹底QT研究：用VIIBRYD治療不延長QTc問期。在一項(xiàng)隨機(jī)化，安慰劑-,和陽性 對(duì)照（莫西沙星moxifloxacin400mg）,平行組，徹底QTc研究在157例健康受試者中評(píng)價(jià)維拉佐酮（20, 40, 60,和80 mg）對(duì)QTc問期的影響。研究證實(shí)檢測小影響能力。對(duì)安 慰劑-調(diào)整，基線校正QTc問期90%T信區(qū)間最大上限是低于10 msec;根據(jù)個(gè)體校正方法 （QTcI）。這是低于臨床擔(dān)憂閾值。但是，不知道 80 mg是否適于代表高臨床暴露情況?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】維拉佐酮活性主要是由于母藥。維拉佐酮（5 mg - 80 mg

8、）的藥代動(dòng)力學(xué)是呈劑量正 比例。從單劑量數(shù)據(jù)可預(yù)測維拉佐酮的蓄積，不隨劑量變化，和約3天達(dá)到穩(wěn)態(tài)。維拉佐酮的消除主要通過肝代謝末端半衰期接近25小時(shí)。在穩(wěn)態(tài)時(shí)，在進(jìn)食條件下每天給予VIIBRYD 40 mg,平均 Cmaxfi為 156 ng/mL,和平均 AUC（0-24、時(shí)）值為 1645 ng h/mL。吸收給藥后維拉佐酮濃度峰在中位4-5小時(shí)（Tmax）和以末端半衰期接近25小時(shí)下降。與食 物維拉佐酮的絕對(duì)生物利用度是72%與食物（高脂或便餐）給予VIIBRYD增加口服生物利 用度（CmaG曾加接近147-160%,和AUG曾力口接近64-85%）。VIIBRYD與乙醇或與質(zhì)子泵抑制劑

9、（泮托拉口坐pantoprazole） 共同給藥不影響維拉 佐酮吸收速率和程度見藥物相互作用，圖1）。止匕外，維拉佐酮的Tmax不被或末端消除 速率也不被與泮托拉哇或乙醇共同給藥改變。如攝取7小時(shí)內(nèi)發(fā)生嘔吐吸收減低接近25% 無需補(bǔ)充劑量。分布維拉佐酮被廣泛分布和接近96-99%g白結(jié)合。代謝和消除VIIBRYD是通過CYPffi非-CYP途徑（可能被竣酸酯酶）被廣泛代詞t只有1%J量在尿 中被回收和2%PJ量在糞中以未變化維拉佐酮回收。在CY睢徑代謝中主要由CYP3A4責(zé), 次要來自CYP2C1和CYP2D6用人微粒體和人肝細(xì)胞體外研究表明維拉佐酮不會(huì)抑制或 誘導(dǎo)其它CYP除了 CYP2c8

10、底物的代謝；和用對(duì)CYP2c192D僑口3A麻針底物體內(nèi)研究顯 示維拉佐酮不改變探針底物的藥代動(dòng)力學(xué)。 但是，一項(xiàng)用對(duì)CYP2C1探針底物體內(nèi)研究顯 示CYP2c19次要誘導(dǎo)作用。CYP3A4強(qiáng)抑制劑（如，酮康口坐）可減低維拉佐酮的體內(nèi)代謝 和增加暴露。相反，CYP3A4誘導(dǎo)劑可降低維拉佐酮暴露。存在輕度或中度腎受損，或 輕度或中度肝受損不影響維拉佐酮的表觀清除率。五、臨床療效在重抑郁癥MDD符合美國精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)Diagnostic 和 Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-IV-TR標(biāo)準(zhǔn)患者的兩項(xiàng) 8周，多中心， 隨機(jī)，雙盲，安慰劑

11、-對(duì)照研究在成年中（18-70歲）確定VIIBRYD作為對(duì)重度抑郁癥的療 效，在這些研究中，在2周期間調(diào)整劑量至隨食物劑量 40 mgVIIBRYD （n=436）或安慰劑 （n = 433）每天1次。當(dāng)用Montgomery-Asberg抑郁定量計(jì)分（MADRS1評(píng)分從基線至第 8 周從基線的平均變化測量VIIBRYD在改善抑郁癥狀中優(yōu)于安慰劑。基于年齡（有少數(shù)患 者超過65歲），性別，和種族各子組人群檢查未揭示任何明確反應(yīng)性差別的證據(jù)。六、立項(xiàng)依據(jù)疾病背景抑郁癥是一種常見的精神情感障礙，包括單相性抑郁癥即重性抑郁癥和精神 抑郁癥、適應(yīng)性障礙、輕微抑郁癥、季節(jié)情感性精神障礙（SAD）,經(jīng)前期

12、焦慮癥（PMDD） 產(chǎn)后抑郁癥、非典型抑郁癥及雙相性精神障礙、躁郁癥等多種類型。臨床表現(xiàn)為情緒低 落、疲勞、睡眠不安、快感缺乏、自尊和自信降低、食欲不振、性欲低等多種癥狀。其 最常見的類型是重度抑郁癥（MDD,伴有心境惡劣和雙相性精神障礙。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。目前研究認(rèn)為與遺傳、心理、神經(jīng)內(nèi)分泌等 因素誘發(fā)中樞去甲腎上腺素或（和）5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、乙酰膽堿（ACH）和神 經(jīng)肽等神經(jīng)遞質(zhì)含量降低及其受體功能下降有關(guān)。近年來研究發(fā)現(xiàn)還與谷氨酸（也是一種 中樞神經(jīng)遞質(zhì)）傳導(dǎo)功能障礙有關(guān)。2003年美國科學(xué)雜志發(fā)表的最新研究結(jié)果顯示， 抑郁與“5-HT”基因兩個(gè)副本的長

13、、短有關(guān)，在同樣受到精神刺激和生活壓力的情況下， 攜帶短副本基因 的人更容易患抑郁，而攜帶兩個(gè)長副本基因的人對(duì)抑郁有很強(qiáng)抵抗力。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)表的世界衛(wèi)生報(bào)告顯示，抑郁癥目前已成為世界第四大疾患。世界衛(wèi)生組織2005年統(tǒng)計(jì)，各種抑郁癥的患病率約占全球人口的11%盡管抑郁癥的患病率較高（據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，目前全球抑郁癥患者約有億人），但由于就診率較低，因此患者接受治療的比例仍不高一一抑郁癥多發(fā)的7個(gè)主要國家（美國、日本、法國、德國、意大利、西班牙和英國）中，僅有半數(shù)重度抑郁癥患者被確診，接 受藥物治療的更少。在中國，目前抑郁癥的患病率約為3%? 5%抑郁癥患者估計(jì)有3600萬人，與

14、高發(fā)病率形成鮮明反差的是，目前全國地市級(jí)以上醫(yī)院對(duì)抑郁癥的識(shí)別率不到 20%而在現(xiàn)有抑郁癥患者中，只有不到 10%勺人接受了相關(guān)藥物治療。抑郁癥在我國造 成的直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)約為141億元，間 接經(jīng)濟(jì)損失約481億元，總經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)達(dá)到621億元。抑郁癥作為高速發(fā)展的現(xiàn)代經(jīng)濟(jì)的 “副產(chǎn)品”，已經(jīng)越來越廣泛地影響著人們的 生活。到2020年抑郁癥可能成為僅次于心臟病的第二大疾病。止匕外，現(xiàn)有抑郁癥治療藥物起效緩慢和耐受性差以及較大的副作用，也對(duì)抑郁癥的治療產(chǎn)生了不利的影響?，F(xiàn) 有藥物存在的局限性為抗抑郁新藥開發(fā)留下了相當(dāng)大的空間，制藥企業(yè)目前正在努力改 善該病的治療方案。目前，該領(lǐng)域還存在著對(duì)病因認(rèn)識(shí)不

15、足、臨床試驗(yàn)中高的安慰劑效 應(yīng)等問題。正是在這種情況下，商家紛紛看中了這塊市場。雖然目前國內(nèi)抗抑郁藥市場 偏小，但卻有著很大的發(fā)展空間，它將是未來幾年的兵家必爭之地。市場分析抗抑郁藥的出現(xiàn)始于20世紀(jì)50年代初的異內(nèi)肌，由于副作用太強(qiáng)而遭淘汰。1988年，美國禮來公司推出第一個(gè)選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）氟西汀，使抑 郁癥的治療有了突破性進(jìn)展。不久，去甲腎上腺素再攝取抑制劑 （NaRIs）等一系列新型抗 抑郁藥相繼上市，并廣泛應(yīng)用于臨床。但到目前為止，尚沒有一種治療方法能夠在療效、 副反應(yīng)及預(yù)防復(fù)發(fā)方面盡如人意，目前常用的抑郁癥治療藥物包括下面幾種類型。1、三環(huán)和四環(huán)類抗抑郁藥

16、三環(huán)類包括米帕明、地西帕明、阿米替林、去甲替林、多塞平、普羅替林和阿莫沙平等；四環(huán)類有馬普替林等。此類藥物常常引起多種副反應(yīng)，包括：心血管作用（心跳加速、體位性低血壓），抗膽堿作用（視力模糊、口干、竇性心動(dòng)過速、便秘、尿潴留、 健忘），抗組胺作用（鎮(zhèn)靜和體質(zhì)量增加）02、單胺氧化酶（MAO抑制劑包括非選擇性MAO卬制劑和A型MAO卬制劑，前者有苯乙肌、異卡波肌和反苯環(huán)丙胺，后者主要包括嗎氯貝胺和澳法羅明。非選擇性 MAO卬制劑因其酪胺高敏感性及 肝毒性，在臨床上使用極為慎重，MAO-A卬制劑毒副反應(yīng)大大降低，臨床上應(yīng)用較為廣泛。3、選擇性5-羥色胺（5-HT）重吸收抑制劑（SSRI） 包括氟西

17、汀、帕羅西汀、舍 曲林、西肽普蘭和氟伏沙明，這類藥物主要通過選擇性阻斷5-HT的攝取而發(fā)揮作用。SSRI 治療抑郁癥的療效與三環(huán)類抗抑郁藥相當(dāng)，但因其作用的高選擇性，以及對(duì)其他受體無拮抗作用，故其副作用明顯減少。不過 SSRI仍然存在明顯不良反應(yīng)如惡心、嘔吐或食欲減退等，這可能與其增加5-HT效應(yīng)有關(guān)。SSRI是目前臨床上首選抗抑郁藥。4、非典型抗抑郁藥這類抗抑郁藥主要包括5-HT2受體拮抗及5-HT重吸收抑制劑曲陛酮、去甲腎上腺素及多巴胺重吸收抑制劑安非他酮和奈法唾酮， 5-HT及去甲腎上腺素（NE）重吸收抑制 劑文拉法辛，NE能和特異性5-HT能抗抑郁藥米氮平，選擇性NE再攝取抑制劑瑞波西

18、汀， 加速神經(jīng)元攝取5-HT的嚷奈普汀。但因其對(duì)NE和5-HT受體的作用，都或多或少的存在 藥物副反應(yīng)，且價(jià)格偏高，一定程度上影響患者的治療依從性。國家出臺(tái)的國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄，列入范圍的抗抑郁藥有：甲類目錄的是 阿米替林（片劑）、內(nèi)米嗪（片劑）、多塞平（片劑、膠囊）、氯米帕明（注射劑）；乙類目錄 的是氟西?。z囊）、氯米帕明（片劑、膠囊）、馬普替林（片劑、滴劑、注射劑）、帕羅西 ?。ㄆ瑒?。表1:抗抑郁藥分類及代表的方-抗抑郁菊分類藥品（英文，商品名）常用劑量的*d9不可逆性異兩啡 U 口mniowid)501 50聚乙臟(phenelEine)15T5沙夫腓(safrazine)10

19、 30司來吉林WilinN510可逆性（其作用可被WW微 地劊逆轉(zhuǎn)）嗎或貝媵皿口 chb如加）300-600TCA睬嚎類百米嗓(jmipruiDine)100300氯米帕明（chlur iuipraiUELe,新丙曙嗪）100-200咨林及阿米瞽林(on! triptyline)50 250二翠朵美多塞平(duHEpin)50-2C0新=環(huán)類美利曲辛Ueli Lraeen)7X2加新型抗抗抑SSRE氟西?。╪uscwtin已看優(yōu)解）|20-60怕羅西汀pciruxU立電賽樂特 J|20-50就伐眇明(f 1 u-Qxara i g咤壽)50 300臺(tái)曲林Gurtrann已左洛復(fù)）5U-2UU西

20、瞅普”（citalopi皿 喜普妙）20M5 UI再吸收促進(jìn)薨晚奈普汀（t.iHnepinef達(dá)體朗）2S-37.5SNKli文拉法辛領(lǐng)必加工in露怡若思.博樂就）7335度浩西盯（duloxet i力/野百達(dá)30-60米那普侖（nilnacipLaii,米西普 硼50100和喳用（t m工:idnni,每米玉）50-300迷擇性MA冉攝取抑制藥馬普普排（naprcitiliire,解滴美）501 割米安色環(huán)mitrnserin已脫爾煩）30720埔波西打'(ttfbnxtftiiLt?)4一 1口址能和特異性5-HT能抑制 藥（NoSSA）串觀平"nir lazapinH,

21、米塔扎，F(xiàn)， 瑞美?。?515M能和1M攝取抑制藥 （NDRls）安林他第（huprnpicn,布普品，丁 蔡第內(nèi)蒯130-3。天然藥物叮 中草藥天然藥榜路優(yōu)泰(mum sum)在國外，抑郁癥與焦慮癥藥物銷量合計(jì)已占中樞神經(jīng)藥物市場份額的45%而抑郁藥 與精神分裂癥治療劑合計(jì)占世界精神病藥物的 80%已上市或正在研制中的抗抑郁 藥品種合計(jì)有50-60種之多，數(shù)量己超過精神分裂癥治療劑。據(jù)報(bào)道，目前全球最暢銷 的8只抗 抑郁藥為氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、文拉法辛、米氮平、度洛西汀和阿米替 林，總銷售額超過全球抗抑郁藥物市場的80%2009年抗抑郁藥物全球銷售額為194億美元，同比下降了 ,排在全球醫(yī)藥市場 最暢銷治療類別的第8位。2010年抗抑郁藥物全球銷售額為203億美元，同比增長4 .64%, 排在全球醫(yī)藥市場最暢銷治療類別的第 9位，較2009年下降一位。2011年抗抑郁藥物全 球銷售額204億美元，同比增長排在全球醫(yī)藥市場最暢銷治療類別的第 11位，較2010 年下降兩位。圖1； 2007-2011年全球抗抑郁藥物市場城模（來源t