心力衰竭的發(fā)生機(jī)制

1、心力衰竭的發(fā)生機(jī)制心力衰竭的發(fā)生機(jī)制v一種病理生理過(guò)程而不是一種疾病一種病理生理過(guò)程而不是一種疾病v心血管疾病最常見(jiàn)的死亡原因心血管疾病最常見(jiàn)的死亡原因 英國(guó)：英國(guó)：4565歲歲 近近20年增加了年增加了1.5倍倍 65歲以上歲以上 近近20年增加了年增加了4倍倍 美國(guó)：每年心衰住院病人美國(guó)：每年心衰住院病人100萬(wàn)萬(wàn) 我國(guó)：我國(guó)：腦血管病、惡性腫瘤及心臟病為城腦血管病、惡性腫瘤及心臟病為城 鎮(zhèn)居民的前三位死因，占總死亡數(shù)的鎮(zhèn)居民的前三位死因，占總死亡數(shù)的60.3%60.3% v預(yù)后差：預(yù)后差：5 5年生存率僅年生存率僅50%50%，其惡性程度不低于癌，其惡性程度不低于癌 癥及艾滋病癥及艾滋病

2、調(diào)控心排出量的三個(gè)變量：調(diào)控心排出量的三個(gè)變量： 心室充盈量心室充盈量 心肌舒縮活動(dòng)的強(qiáng)度和速度心肌舒縮活動(dòng)的強(qiáng)度和速度 心率心率 循環(huán)衰竭的概念循環(huán)衰竭的概念心力衰竭的概念心力衰竭的概念 由于由于心臟自身的泵血功能嚴(yán)重受損心臟自身的泵血功能嚴(yán)重受損，表現(xiàn)為心，表現(xiàn)為心排出量減少，不能滿足組織的代謝需求，以及排出量減少，不能滿足組織的代謝需求，以及神經(jīng)神經(jīng)體液調(diào)節(jié)活動(dòng)異常體液調(diào)節(jié)活動(dòng)異常的病理過(guò)程，稱為心力衰竭。的病理過(guò)程，稱為心力衰竭。原觀點(diǎn)：原觀點(diǎn)： 心力衰竭是單純的心臟工作性能低下引起的心力衰竭是單純的心臟工作性能低下引起的血流動(dòng)力學(xué)紊亂血流動(dòng)力學(xué)紊亂9090年代初年代初(1992)(1

3、992) Packer MP Packer MP提出解釋心力衰竭進(jìn)展的神經(jīng)提出解釋心力衰竭進(jìn)展的神經(jīng)內(nèi)分泌假說(shuō)，認(rèn)為心衰是內(nèi)分泌假說(shuō)，認(rèn)為心衰是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)介導(dǎo)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)介導(dǎo)的的，涉及心、血管、腎、骨骼肌等許多器官、組，涉及心、血管、腎、骨骼肌等許多器官、組織的織的慢性全身性適應(yīng)反應(yīng)慢性全身性適應(yīng)反應(yīng)，其代價(jià)是，其代價(jià)是心臟重塑和心臟重塑和心功能進(jìn)行性降低心功能進(jìn)行性降低。 第一節(jié)第一節(jié) 心臟泵血功能損害的適應(yīng)和代償機(jī)制心臟泵血功能損害的適應(yīng)和代償機(jī)制 心臟心臟對(duì)工作負(fù)荷增加及神經(jīng)體液調(diào)節(jié)改變的適應(yīng)對(duì)工作負(fù)荷增加及神經(jīng)體液調(diào)節(jié)改變的適應(yīng) 神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機(jī)制神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機(jī)制對(duì)心泵功能損害所引

4、發(fā)的血流對(duì)心泵功能損害所引發(fā)的血流 動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)破壞趨勢(shì)的適應(yīng)動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)破壞趨勢(shì)的適應(yīng) 組織組織( (腎、骨骼肌等腎、骨骼肌等) )對(duì)低灌流狀態(tài)的適應(yīng)對(duì)低灌流狀態(tài)的適應(yīng) 代償代償 失代償失代償一、心臟的代償和適應(yīng)一、心臟的代償和適應(yīng)迅速啟動(dòng)的代償機(jī)制迅速啟動(dòng)的代償機(jī)制(功能性調(diào)整功能性調(diào)整) 緩慢持久的適應(yīng)機(jī)制緩慢持久的適應(yīng)機(jī)制(結(jié)構(gòu)性改建結(jié)構(gòu)性改建)心室負(fù)荷過(guò)心室負(fù)荷過(guò)重重神經(jīng)體液調(diào)節(jié)神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機(jī)制激活機(jī)制激活心肌肥大心肌肥大心輸出量心輸出量 靜脈回心血靜脈回心血量量心肌收縮能心肌收縮能力力搏出量搏出量心率心率 1 1、動(dòng)用心功能貯備、動(dòng)用心功能貯備（1） 增加前負(fù)荷，通過(guò)異長(zhǎng)調(diào)節(jié)增加前負(fù)荷

5、，通過(guò)異長(zhǎng)調(diào)節(jié)(Starling(Starling機(jī)制機(jī)制) )使搏出量增加。使搏出量增加。神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機(jī)制神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機(jī)制 鈉水潴留鈉水潴留 容量血管收縮容量血管收縮 靜脈回心血量靜脈回心血量 心室舒張末容量心室舒張末容量( (充盈壓充盈壓) )LV充盈壓：充盈壓：56 1215mmHg肌小節(jié)：肌小節(jié)：1.71.9 2.02.2um 心肌細(xì)胞收縮強(qiáng)度心肌細(xì)胞收縮強(qiáng)度 ，搏出量，搏出量利：利： 心肌固有的自身調(diào)節(jié)機(jī)制，快速、應(yīng)急性調(diào)節(jié)心肌固有的自身調(diào)節(jié)機(jī)制，快速、應(yīng)急性調(diào)節(jié)弊：弊： 左室舒張末容量只能增加左室舒張末容量只能增加10%10%，代償有限，代償有限 充盈壓的過(guò)度增加使充盈壓的過(guò)度增加

6、使靜脈淤血加重靜脈淤血加重； 心腔半徑增大使收縮期室壁應(yīng)力增加，導(dǎo)致心腔半徑增大使收縮期室壁應(yīng)力增加，導(dǎo)致心心肌耗氧量增大肌耗氧量增大； 舒張末壓升高和心肌靜息張力增大，增加了心舒張末壓升高和心肌靜息張力增大，增加了心臟舒張期血液灌注阻力，可致臟舒張期血液灌注阻力，可致心內(nèi)膜下心肌缺血。心內(nèi)膜下心肌缺血。 （2） 心肌收縮能力增強(qiáng)，通過(guò)等長(zhǎng)調(diào)節(jié)使心肌收縮能力增強(qiáng)，通過(guò)等長(zhǎng)調(diào)節(jié)使搏出量增加搏出量增加 SNS EP、NE R 胞漿胞漿cAMP PKA 鈣通道蛋白磷酸化鈣通道蛋白磷酸化 Ca2i 升高速率和幅度升高速率和幅度 急性期，可維持心輸出量和血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)急性期，可維持心輸出量和血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)

7、態(tài) 慢性期，心肌收縮力降低及心肌對(duì)兒茶酚胺的慢性期，心肌收縮力降低及心肌對(duì)兒茶酚胺的反應(yīng)性降低，意義不大反應(yīng)性降低，意義不大（3） 心率加快心率加快SNS SNS 正性變時(shí)，正性變傳導(dǎo)正性變時(shí)，正性變傳導(dǎo) HRHR 利：利：維持心輸出量維持心輸出量 弊：弊： HR HR 150 bpm 150 bpm HR HR 170 170180 bpm180 bpm 心肌耗氧量心肌耗氧量 ； 冠脈血流冠脈血流臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用： 阻滯劑阻滯劑，洋地黃，洋地黃2 2、心肌肥大與心室重構(gòu)、心肌肥大與心室重構(gòu) 由于心肌細(xì)胞、非心肌細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)在由于心肌細(xì)胞、非心肌細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)在基因表達(dá)改變的基礎(chǔ)上所發(fā)

8、生的變化，使心臟的結(jié)基因表達(dá)改變的基礎(chǔ)上所發(fā)生的變化，使心臟的結(jié)構(gòu)、代謝和功能都經(jīng)歷了一個(gè)模式改建的過(guò)程，稱構(gòu)、代謝和功能都經(jīng)歷了一個(gè)模式改建的過(guò)程，稱為心室重構(gòu)（為心室重構(gòu)（ventricular remodeling）,或心肌改建或心肌改建（myocardial remodeling）。）。 心肌肥大心肌肥大 心肌細(xì)胞表型改變心肌細(xì)胞表型改變 非心肌細(xì)胞及非心肌細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)改建細(xì)胞外基質(zhì)改建（1 1） 心肌肥大心肌肥大 肥大：功能負(fù)荷增加導(dǎo)致器官大小的比值增大肥大：功能負(fù)荷增加導(dǎo)致器官大小的比值增大 心肌細(xì)胞體積增大伴非心肌細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)相心肌細(xì)胞體積增大伴非心肌細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)相應(yīng)

9、增多所致的心室重量或（和）室壁厚度增加。應(yīng)增多所致的心室重量或（和）室壁厚度增加。 在細(xì)胞水平在細(xì)胞水平 心肌細(xì)胞體積增大心肌細(xì)胞體積增大（myocytemyocyte hypertrophy hypertrophy） 在組織水平在組織水平 心肌質(zhì)量增加心肌質(zhì)量增加（myocardial hypertrophymyocardial hypertrophy） 壓力超負(fù)荷性心肌肥大（向心性）壓力超負(fù)荷性心肌肥大（向心性） 容量超負(fù)荷性心肌肥大（離心性）容量超負(fù)荷性心肌肥大（離心性） 利：利： 適應(yīng)室壁應(yīng)力的變化并最終使室壁應(yīng)力適應(yīng)室壁應(yīng)力的變化并最終使室壁應(yīng)力“正常正常化化”。 LaplaceLa

10、place定律，定律，S = pr/2h S = pr/2h 弊：弊： 向心性肥大可致心肌缺血及舒張功能異常，而離向心性肥大可致心肌缺血及舒張功能異常，而離心性肥大可致功能性二（三）尖瓣返流及收縮功能異心性肥大可致功能性二（三）尖瓣返流及收縮功能異常；常； 由于心肌細(xì)胞表型改變及間質(zhì)膠原增生，肥大心由于心肌細(xì)胞表型改變及間質(zhì)膠原增生，肥大心肌最終會(huì)由于繼發(fā)的舒縮功能降低而走向衰竭，兩類肌最終會(huì)由于繼發(fā)的舒縮功能降低而走向衰竭，兩類心肌肥大都會(huì)轉(zhuǎn)向進(jìn)行性心腔擴(kuò)大。心肌肥大都會(huì)轉(zhuǎn)向進(jìn)行性心腔擴(kuò)大。 （2） 心肌細(xì)胞表型（心肌細(xì)胞表型（phenotypephenotype）改變）改變 由于所合成的蛋

11、白質(zhì)的種類變化所致的心肌由于所合成的蛋白質(zhì)的種類變化所致的心肌細(xì)胞細(xì)胞“質(zhì)質(zhì)”的改變的改變主要機(jī)制：同工型轉(zhuǎn)換主要機(jī)制：同工型轉(zhuǎn)換(isoform(isoform switches) switches) 正常基因的表達(dá)改變（失活或活化）正?；虻谋磉_(dá)改變（失活或活化） 胎兒期基因被激活胎兒期基因被激活 某些基因表達(dá)受到壓制某些基因表達(dá)受到壓制 某些基因表達(dá)過(guò)度、缺失或突變某些基因表達(dá)過(guò)度、缺失或突變 如：線粒體基因（如：線粒體基因（mtDNAmtDNA）與核基因（與核基因（nDNAnDNA） 成分成分 變化變化 mRNAmRNA水平水平 蛋白質(zhì)水平蛋白質(zhì)水平 心肌肌球蛋白重鏈心肌肌球蛋白重鏈

12、心肌肌球蛋白重鏈心肌肌球蛋白重鏈 肌球蛋白輕鏈肌球蛋白輕鏈1 1 胚胎胚胎/ /心房型心房型 心室型心室型利鈉多肽利鈉多肽 腎上腺素受體腎上腺素受體型膠原前膠原蛋白型膠原前膠原蛋白 型膠原前膠原型膠原前膠原蛋白蛋白. . 意義：意義：v 正常功能改變正常功能改變 v 通過(guò)分泌的細(xì)胞因子和局部激素而相互作用，通過(guò)分泌的細(xì)胞因子和局部激素而相互作用，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖及表型改變，從而使進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖及表型改變，從而使細(xì)胞器發(fā)生了在蛋白質(zhì)水平的變化。細(xì)胞器發(fā)生了在蛋白質(zhì)水平的變化。v 新近新近(1999)(1999)發(fā)現(xiàn)有些基因突變對(duì)機(jī)體是有利發(fā)現(xiàn)有些基因突變對(duì)機(jī)體是有利的，的，如：

13、如：一磷酸腺苷脫氨酶一磷酸腺苷脫氨酶-I(AMPD-I)-I(AMPD-I)基因突變基因突變 （3）非心肌細(xì)胞增生及）非心肌細(xì)胞增生及細(xì)胞外基質(zhì)改建細(xì)胞外基質(zhì)改建非心肌細(xì)胞（非心肌細(xì)胞（占細(xì)胞總數(shù)的占細(xì)胞總數(shù)的2/32/3 ）：）： 成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)（細(xì)胞外基質(zhì)（ECMECM）：）： 結(jié)構(gòu)糖蛋白、蛋白多糖和糖胺聚糖結(jié)構(gòu)糖蛋白、蛋白多糖和糖胺聚糖 最主要的是纖維狀的最主要的是纖維狀的I I型和型和型膠原型膠原 機(jī)械負(fù)荷機(jī)械負(fù)荷多潛能間質(zhì)成纖維細(xì)胞多潛能間質(zhì)成纖維細(xì)胞 心臟成纖維細(xì)胞心臟成纖維細(xì)胞 化學(xué)信號(hào)化學(xué)信號(hào) 表達(dá)生長(zhǎng)因子及其

14、受體，促增殖表達(dá)生長(zhǎng)因子及其受體，促增殖 表達(dá)表達(dá)-SMA-SMA和粘附分子使其能遷移、收縮；和粘附分子使其能遷移、收縮； 表達(dá)組織蛋白酶表達(dá)組織蛋白酶D D參與局部參與局部RASRAS激活激活 分泌大量膠原及分泌大量膠原及ECMECM其它成分其它成分，調(diào)控膠原酶，調(diào)控膠原酶 的活性，促使膠原網(wǎng)絡(luò)的生化改建及結(jié)構(gòu)改建的活性，促使膠原網(wǎng)絡(luò)的生化改建及結(jié)構(gòu)改建利：利： 早期早期 型膠原型膠原 側(cè)向連接側(cè)向連接 伸展性及回彈性較好，對(duì)于心肌細(xì)胞肥大及伸展性及回彈性較好，對(duì)于心肌細(xì)胞肥大及肌束組合的重新排列十分有利肌束組合的重新排列十分有利 后期后期 I I型膠原型膠原 與心肌束平行排列與心肌束平行排

15、列 可提高心肌的抗張強(qiáng)度，防止在室壁應(yīng)力過(guò)可提高心肌的抗張強(qiáng)度，防止在室壁應(yīng)力過(guò)高的情況下，心肌細(xì)胞側(cè)向滑動(dòng)而造成的室壁變高的情況下，心肌細(xì)胞側(cè)向滑動(dòng)而造成的室壁變薄和心腔擴(kuò)大。薄和心腔擴(kuò)大。弊：弊： 心肌的僵硬度增大，心肌的僵硬度增大， 心肌收縮的內(nèi)阻力增大心肌收縮的內(nèi)阻力增大 妨礙血管擴(kuò)張和血流量增加妨礙血管擴(kuò)張和血流量增加 （4 4）心肌改建的細(xì)胞和分子機(jī)制）心肌改建的細(xì)胞和分子機(jī)制 刺激心肌肥大和改建的信號(hào)及其整合刺激心肌肥大和改建的信號(hào)及其整合 機(jī)械信號(hào)機(jī)械信號(hào) 刺激信號(hào)刺激信號(hào) 化學(xué)信號(hào)化學(xué)信號(hào) 代謝信號(hào)代謝信號(hào) 跨膜信號(hào)傳遞：跨膜信號(hào)傳遞： 化學(xué)信號(hào)化學(xué)信號(hào) 受體受體 蛋白激酶（

16、蛋白激酶（PKCPKC） 機(jī)械信號(hào)機(jī)械信號(hào) 刺激生長(zhǎng)因子釋放刺激生長(zhǎng)因子釋放 激活應(yīng)力感受器激活應(yīng)力感受器 細(xì)胞骨架細(xì)胞骨架即刻早期反應(yīng)基因即刻早期反應(yīng)基因(immediate early gene)(immediate early gene)激活：激活：v 3030分鐘內(nèi)作為原癌基因的即刻早期基因分鐘內(nèi)作為原癌基因的即刻早期基因( (如如c-c-fosfos,c-,c-mycmyc,c-,c-junjun, ,egregr1 1及及c-c-rasras) )激活；激活；v 6 61212小時(shí)，胎兒期表達(dá)的基因重新激活小時(shí)，胎兒期表達(dá)的基因重新激活( (如如MHC)MHC)，而相應(yīng)的成年心臟表

17、達(dá)的一些基因部分失，而相應(yīng)的成年心臟表達(dá)的一些基因部分失活活( (如如-MHC)-MHC)，導(dǎo)致同工型轉(zhuǎn)換；，導(dǎo)致同工型轉(zhuǎn)換；v 12122424小時(shí)，無(wú)同工型轉(zhuǎn)換的固有基因上調(diào)小時(shí)，無(wú)同工型轉(zhuǎn)換的固有基因上調(diào)（如肌球蛋白輕鏈（如肌球蛋白輕鏈-2-2、心肌肌動(dòng)蛋白）；心肌肌動(dòng)蛋白）；v 2424小時(shí)后，心肌細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)及小時(shí)后，心肌細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)及RNARNA總量增加，總量增加，細(xì)胞體積開(kāi)始增大。細(xì)胞體積開(kāi)始增大。肥大性反應(yīng)肥大性反應(yīng)牽拉牽拉Ang 蛋白質(zhì)合成蛋白質(zhì)合成蛋白質(zhì)含量蛋白質(zhì)含量DNA合成合成即刻早期基因表達(dá)（即刻早期基因表達(dá)（c-fos等）等）胎兒型基因表達(dá)（胎兒型基因表達(dá)（ANF等

18、）等）生長(zhǎng)因子基因表達(dá)生長(zhǎng)因子基因表達(dá)（TGF-等）等）AT1受體阻滯劑的阻斷作用受體阻滯劑的阻斷作用 有有 有有 牽拉和血管緊張素牽拉和血管緊張素所引起的心肌細(xì)胞肥大性反應(yīng)的比較所引起的心肌細(xì)胞肥大性反應(yīng)的比較最近研究表明：心肌重塑可由基因突變啟動(dòng)最近研究表明：心肌重塑可由基因突變啟動(dòng) 如過(guò)度表達(dá)一種肌漿網(wǎng)鈣結(jié)合蛋白（鈣隱蛋如過(guò)度表達(dá)一種肌漿網(wǎng)鈣結(jié)合蛋白（鈣隱蛋白）的小鼠會(huì)發(fā)生適應(yīng)性左室肥厚；而過(guò)度表達(dá)白）的小鼠會(huì)發(fā)生適應(yīng)性左室肥厚；而過(guò)度表達(dá)人人2 2腎上腺素受體的小鼠，其心肌收縮力顯著增腎上腺素受體的小鼠，其心肌收縮力顯著增強(qiáng)，不發(fā)生左室肥厚，舒張性能增強(qiáng)。強(qiáng)，不發(fā)生左室肥厚，舒張性能增

19、強(qiáng)。 心肌重塑可由內(nèi)在（基因異常）和外部（調(diào)心肌重塑可由內(nèi)在（基因異常）和外部（調(diào)節(jié)信號(hào)）兩類因素啟動(dòng)。節(jié)信號(hào)）兩類因素啟動(dòng)。改建刺激改建刺激 機(jī)械性機(jī)械性 神經(jīng)體液性神經(jīng)體液性細(xì)胞因子細(xì)胞因子 血管緊張素血管緊張素 兒茶酚胺兒茶酚胺 內(nèi)皮素內(nèi)皮素 多肽生長(zhǎng)因子多肽生長(zhǎng)因子 炎癥細(xì)胞因子炎癥細(xì)胞因子 NO心肌改建心肌改建 心肌肥大心肌肥大 表型改變表型改變 細(xì)胞外基質(zhì)改變細(xì)胞外基質(zhì)改變 功能改變功能改變心肌細(xì)胞心肌細(xì)胞非心肌細(xì)胞非心肌細(xì)胞3、心肌細(xì)胞生長(zhǎng)、心肌細(xì)胞生長(zhǎng) 傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，心肌細(xì)胞是終末分化傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，心肌細(xì)胞是終末分化細(xì)胞，不進(jìn)入細(xì)胞周期。細(xì)胞，不進(jìn)入細(xì)胞周期。 最近的研究結(jié)

20、果證實(shí)，有最近的研究結(jié)果證實(shí)，有15%20%的的心肌細(xì)胞保留有復(fù)制分裂的能力。心肌細(xì)胞保留有復(fù)制分裂的能力。 （二）神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活（二）神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活1 1、交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強(qiáng)及血漿兒茶酚胺、交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強(qiáng)及血漿兒茶酚胺濃度升高濃度升高 機(jī)制：機(jī)制： 抑制性傳人信號(hào)減弱和興奮性傳人信號(hào)增強(qiáng)抑制性傳人信號(hào)減弱和興奮性傳人信號(hào)增強(qiáng) 壓力感受器、心肺感受器壓力感受器、心肺感受器 化學(xué)感受器化學(xué)感受器 代謝感受器代謝感受器 利：利： v 心肌收縮力心肌收縮力 ，心率，心率v RAS激活，腎血管收縮，血管加壓激活，腎血管收縮，血管加壓素釋放素釋放 鈉水潴留鈉水潴留 回心血量回心血量v 阻

21、力血管收縮，維持血壓并保證重阻力血管收縮，維持血壓并保證重要器官的灌注要器官的灌注失代償失代償: : 使心室的前、后負(fù)荷增重及心肌耗氧量增使心室的前、后負(fù)荷增重及心肌耗氧量增大；大； 通過(guò)通過(guò)1 1腎上腺素受體和腎上腺素受體和腎上腺素受體介腎上腺素受體介導(dǎo)的直接作用，使心肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞表型改導(dǎo)的直接作用，使心肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞表型改變，促進(jìn)心室重構(gòu)；變，促進(jìn)心室重構(gòu)； 誘發(fā)心律失常；誘發(fā)心律失常； 通過(guò)使心肌細(xì)胞內(nèi)通過(guò)使心肌細(xì)胞內(nèi)CaCa2+2+過(guò)多及自由基產(chǎn)生過(guò)多及自由基產(chǎn)生增多而對(duì)心肌細(xì)胞發(fā)揮直接的毒性作用增多而對(duì)心肌細(xì)胞發(fā)揮直接的毒性作用。2、腎素血管緊張素系統(tǒng)激活腎素血管緊張素系統(tǒng)

22、激活激活途徑：激活途徑：心輸出量心輸出量 交感神經(jīng)興奮，刺激腎小球旁器的交感神經(jīng)興奮，刺激腎小球旁器的1 1腎上腺素能受體；腎上腺素能受體； 腎血流量減少激活腎血管的壓力感受腎血流量減少激活腎血管的壓力感受器；器； 濾過(guò)率降低及交感神經(jīng)興奮所致的近濾過(guò)率降低及交感神經(jīng)興奮所致的近端小管重吸收率增高使致密斑的鈉負(fù)荷降低。端小管重吸收率增高使致密斑的鈉負(fù)荷降低。 意義：意義：v 縮血管，刺激醛固酮的釋放并增強(qiáng)交感神經(jīng)縮血管，刺激醛固酮的釋放并增強(qiáng)交感神經(jīng)釋放釋放NENE，因此可使心室的前、后負(fù)荷均明顯增，因此可使心室的前、后負(fù)荷均明顯增加加 v 抑制組織抑制組織RASRAS并使激肽系統(tǒng)活性升高并使

23、激肽系統(tǒng)活性升高 v AngAng可通過(guò)心肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞的血管可通過(guò)心肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞的血管緊張素受體緊張素受體( (主要是主要是ATAT1 1受體受體) )，刺激心肌細(xì)胞肥，刺激心肌細(xì)胞肥大和成纖維細(xì)胞增殖并使兩者的表型改變大和成纖維細(xì)胞增殖并使兩者的表型改變 （三）外周組織對(duì)低灌注的適應(yīng)（三）外周組織對(duì)低灌注的適應(yīng) 包括血容量增加、血流重分布、紅細(xì)包括血容量增加、血流重分布、紅細(xì)胞增多、組織細(xì)胞利用氧的能力增強(qiáng)等。胞增多、組織細(xì)胞利用氧的能力增強(qiáng)等。 綜上所述，綜上所述， 心泵功能損害啟動(dòng)兩種主要的適應(yīng)機(jī)制：心泵功能損害啟動(dòng)兩種主要的適應(yīng)機(jī)制：心室重構(gòu)以適應(yīng)工作負(fù)荷，神經(jīng)激素系統(tǒng)激活

24、心室重構(gòu)以適應(yīng)工作負(fù)荷，神經(jīng)激素系統(tǒng)激活以維持器官血流灌注；以維持器官血流灌注； 適應(yīng)本身有兩面性：適應(yīng)和適應(yīng)不良；適應(yīng)本身有兩面性：適應(yīng)和適應(yīng)不良； 適應(yīng)發(fā)生于心力衰竭的全過(guò)程，適應(yīng)的兩適應(yīng)發(fā)生于心力衰竭的全過(guò)程，適應(yīng)的兩面性推動(dòng)心力衰竭發(fā)展過(guò)程，并使其表現(xiàn)出階段面性推動(dòng)心力衰竭發(fā)展過(guò)程，并使其表現(xiàn)出階段性（代償性（代償衰竭）。衰竭）。第二節(jié)第二節(jié)心肌收縮和舒張性能降低的心肌收縮和舒張性能降低的細(xì)胞和分子機(jī)制細(xì)胞和分子機(jī)制一、心肌收縮能力降低的機(jī)制一、心肌收縮能力降低的機(jī)制（一）心肌細(xì)胞數(shù)量減少及結(jié)構(gòu)改變（一）心肌細(xì)胞數(shù)量減少及結(jié)構(gòu)改變1 1、心肌細(xì)胞數(shù)量減少、心肌細(xì)胞數(shù)量減少（1 1）心肌

25、細(xì)胞壞死）心肌細(xì)胞壞死 缺血性死亡缺血性死亡 前、后負(fù)荷增大使心肌耗氧量增多前、后負(fù)荷增大使心肌耗氧量增多 肥厚的心室使肥厚的心室使冠脈血流儲(chǔ)備減少冠脈血流儲(chǔ)備減少 心率加快又進(jìn)一步使耗氧量增大而舒張期縮短心率加快又進(jìn)一步使耗氧量增大而舒張期縮短 窒息性死亡窒息性死亡 心肌細(xì)胞周圍纖維化心肌細(xì)胞周圍纖維化 舒縮活動(dòng)的阻力增大；舒縮活動(dòng)的阻力增大； 妨礙與組織液間的物質(zhì)交換，致心肌妨礙與組織液間的物質(zhì)交換，致心肌 細(xì)胞萎縮和死亡細(xì)胞萎縮和死亡 中毒性死亡中毒性死亡 體液因子對(duì)心肌細(xì)胞的直接毒性作用，體液因子對(duì)心肌細(xì)胞的直接毒性作用，如如NENE、AngAng （2 2）心肌細(xì)胞凋亡）心肌細(xì)胞凋亡

26、 在一定基因調(diào)控下的細(xì)胞主動(dòng)性死亡在一定基因調(diào)控下的細(xì)胞主動(dòng)性死亡過(guò)程過(guò)程機(jī)制：機(jī)制：不清，可能與缺氧、不清，可能與缺氧、TNFTNF、NONO的作用的作用及心肌死亡受體及心肌死亡受體FasFas表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)。表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)。 意義：意義： 在代償期，細(xì)胞凋亡可致心肌肥厚與后負(fù)在代償期，細(xì)胞凋亡可致心肌肥厚與后負(fù)荷不匹配，使室壁應(yīng)力增大并進(jìn)一步刺激重構(gòu)與荷不匹配，使室壁應(yīng)力增大并進(jìn)一步刺激重構(gòu)與凋亡。凋亡。 在衰竭期，心肌細(xì)胞凋亡及壞死又可致室壁在衰竭期，心肌細(xì)胞凋亡及壞死又可致室壁變薄，心室進(jìn)行性擴(kuò)大。變薄，心室進(jìn)行性擴(kuò)大。 臨床：臨床：干預(yù)凋亡的治療，如應(yīng)用生長(zhǎng)激素治療擴(kuò)干預(yù)凋亡的治療，如應(yīng)

27、用生長(zhǎng)激素治療擴(kuò)張性心肌病伴心衰病人。張性心肌病伴心衰病人。2 2、心肌細(xì)胞和心肌組織的結(jié)構(gòu)改變、心肌細(xì)胞和心肌組織的結(jié)構(gòu)改變初期：初期：線粒體數(shù)目增多、體積增大線粒體數(shù)目增多、體積增大 肌原纖維增多肌原纖維增多 細(xì)胞核增大細(xì)胞核增大中期：中期：肌絲不成比例增加，肌絲不成比例增加，肌節(jié)不規(guī)則疊加肌節(jié)不規(guī)則疊加、肌原肌原 纖維排列紊亂纖維排列紊亂； 細(xì)胞骨架中的微管密度增大并平行于肌原細(xì)胞骨架中的微管密度增大并平行于肌原纖纖 維排列，使心肌細(xì)胞內(nèi)肌絲滑行的阻力增大，維排列，使心肌細(xì)胞內(nèi)肌絲滑行的阻力增大， 細(xì)胞的縮短速率減慢細(xì)胞的縮短速率減慢(-45%)(-45%)晚期：晚期：肌原纖維減少；肌原

28、纖維減少； 部分心肌細(xì)胞萎縮；部分心肌細(xì)胞萎縮； 細(xì)胞內(nèi)各種細(xì)胞器的比例失衡；細(xì)胞內(nèi)各種細(xì)胞器的比例失衡； 心肌細(xì)胞之間發(fā)生側(cè)向移動(dòng)與錯(cuò)位心肌細(xì)胞之間發(fā)生側(cè)向移動(dòng)與錯(cuò)位3、心室擴(kuò)張、心室擴(kuò)張機(jī)制：機(jī)制：v 心肌細(xì)胞數(shù)減少；心肌細(xì)胞數(shù)減少；v 細(xì)胞骨架改變引起肌絲重排，心肌細(xì)胞體積細(xì)胞骨架改變引起肌絲重排，心肌細(xì)胞體積不變而長(zhǎng)度增大；不變而長(zhǎng)度增大；v 室壁應(yīng)力增大可使基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)和室壁應(yīng)力增大可使基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)和活性均增高，膠原降解增強(qiáng)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞之間活性均增高，膠原降解增強(qiáng)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞之間發(fā)生側(cè)向滑動(dòng)與錯(cuò)位。發(fā)生側(cè)向滑動(dòng)與錯(cuò)位。弊：弊：前負(fù)荷增大前負(fù)荷增大 功能性二尖瓣返流

29、功能性二尖瓣返流（二）能量代謝障礙（二）能量代謝障礙1 1、能量產(chǎn)生及貯存減少、能量產(chǎn)生及貯存減少（1 1）心肌細(xì)胞缺血）心肌細(xì)胞缺血 冠脈血流儲(chǔ)備減少冠脈血流儲(chǔ)備減少 心肌細(xì)胞肥大性生長(zhǎng)心肌細(xì)胞肥大性生長(zhǎng)（2 2）心肌細(xì)胞能量產(chǎn)生障礙）心肌細(xì)胞能量產(chǎn)生障礙 肌原纖維不成比例的增加使肌原纖維不成比例的增加使線粒體數(shù)目相對(duì)線粒體數(shù)目相對(duì)減少；減少； 線粒體利用氧的能力降低線粒體利用氧的能力降低（3 3）心肌貯能減少）心肌貯能減少 心肌主要貯能形式：心肌主要貯能形式：CPCP 心衰時(shí)心衰時(shí)ATPATP、CPCP及肌酸含量均減少，及肌酸含量均減少，CP/ATPCP/ATP降低降低 （4 4）收縮蛋白

30、）收縮蛋白ATPATP酶活性降低酶活性降低 與心肌調(diào)節(jié)蛋白改變有關(guān)。例如肌球蛋白輕鏈與心肌調(diào)節(jié)蛋白改變有關(guān)。例如肌球蛋白輕鏈-1-1及肌鈣蛋白及肌鈣蛋白T T亞單位的胎兒型同工型增多，以亞單位的胎兒型同工型增多，以及肌鈣蛋白及肌鈣蛋白I I亞單位的磷酸化狀態(tài)減低等。亞單位的磷酸化狀態(tài)減低等。( (三三) ) 興奮收縮耦聯(lián)障礙興奮收縮耦聯(lián)障礙1 1、CaCa2+2+內(nèi)流減慢及內(nèi)流減慢及SRSR攝取、釋放攝取、釋放CaCa2+2+能力降能力降低低SRSR鈣鈣ATPATP酶減少酶減少 SRSR攝鈣、貯鈣減少攝鈣、貯鈣減少SLSL電壓門(mén)控鈣通道、電壓門(mén)控鈣通道、SRSR鈣釋放通道減少鈣釋放通道減少或兩

31、者間的耦聯(lián)障礙或兩者間的耦聯(lián)障礙 心肌興奮時(shí)鈣內(nèi)流和心肌興奮時(shí)鈣內(nèi)流和SRSR鈣釋放減少鈣釋放減少 興奮時(shí)興奮時(shí)CaCa2+ 2+ 瞬變峰值降低，從而使活化橫橋瞬變峰值降低，從而使活化橫橋數(shù)數(shù) 減少而致心肌收縮能力降低減少而致心肌收縮能力降低 2 2、心肌對(duì)兒茶酚胺正性變力作用的反應(yīng)、心肌對(duì)兒茶酚胺正性變力作用的反應(yīng)性降低性降低vNENE耗竭、合成減少耗竭、合成減少 NENE含量含量v 1 1 R R下調(diào)、下調(diào)、 2 2 R R部分脫耦聯(lián)部分脫耦聯(lián)vGsGs蛋白減少，蛋白減少，GiGi蛋白增多，使蛋白增多，使GiGi/Gs/Gs（二）心肌舒張性能異常的機(jī)制（二）心肌舒張性能異常的機(jī)制1、心肌的

32、主動(dòng)松弛異常、心肌的主動(dòng)松弛異常心肌缺血心肌缺血 ATP SR攝鈣速率及攝鈣速率及SL向胞外轉(zhuǎn)運(yùn)鈣的速率向胞外轉(zhuǎn)運(yùn)鈣的速率 心肌肥大心肌肥大2、心肌順應(yīng)性、心肌順應(yīng)性 順應(yīng)性：可伸展性（順應(yīng)性：可伸展性（dv/dp） 心肌質(zhì)量及室壁厚度增大心肌質(zhì)量及室壁厚度增大 心肌的固有僵硬度增大心肌的固有僵硬度增大原原 發(fā)發(fā) 病病心室泵血功能障礙心室泵血功能障礙心室重構(gòu)心室重構(gòu)神經(jīng)體液調(diào)節(jié)神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機(jī)制激活機(jī)制激活心力衰竭綜合征心力衰竭綜合征低灌流綜合征低灌流綜合征靜脈淤血綜合征靜脈淤血綜合征病殘病殘死亡死亡誘誘 因因血管收縮血管收縮鈉水潴留鈉水潴留血流動(dòng)力學(xué)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)破壞穩(wěn)態(tài)破壞第三節(jié)第三節(jié)目前研

33、究的幾個(gè)熱點(diǎn)目前研究的幾個(gè)熱點(diǎn)一、細(xì)胞因子與心力衰竭一、細(xì)胞因子與心力衰竭（一）（一） 白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素1 1家族家族（二）白細(xì)胞介素（二）白細(xì)胞介素6 6家族家族（三）腫瘤壞死因子（三）腫瘤壞死因子（TNFTNF） 分為分為T(mén)NF-TNF-和和TNF-,TNF-,來(lái)源于巨噬細(xì)胞、激活的來(lái)源于巨噬細(xì)胞、激活的淋巴細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、NKNK細(xì)胞、細(xì)胞、LAKLAK細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞。管平滑肌細(xì)胞。 TNFTNF以及以及IL-1IL-1、IL-6IL-6的作用與的作用與NONO有關(guān)。它們通過(guò)有關(guān)。它們通過(guò)激活心肌細(xì)胞膜上及胞內(nèi)誘導(dǎo)型激活心肌細(xì)胞膜上及胞內(nèi)誘導(dǎo)型NOS

34、(iNOS)NOS(iNOS)，使使NONO水平顯著升高，從而導(dǎo)致心肌收縮力下降水平顯著升高，從而導(dǎo)致心肌收縮力下降 （四）生長(zhǎng)因子系列（四）生長(zhǎng)因子系列5 5個(gè)家族：個(gè)家族：EGFEGFS S、FGFFGFS S、IGFIGFS S、PDGFPDGFS S 和和TGFTGFS S 除除EGFS外，其余外，其余4類生長(zhǎng)因子均可引起心類生長(zhǎng)因子均可引起心肌細(xì)胞肥大肌細(xì)胞肥大 （五）核因子五）核因子kappa Bkappa BNF-NF-B B是一種核蛋白因子，能與免疫球蛋白是一種核蛋白因子，能與免疫球蛋白輕鏈輕鏈基因增強(qiáng)子基因增強(qiáng)子B B序列特異性結(jié)合序列特異性結(jié)合1、心肌炎性反應(yīng)與心力衰竭心肌

35、炎性反應(yīng)與心力衰竭NF-NF-B B亞單位亞單位I IB B磷酸化和降解使磷酸化和降解使NF-NF-B B核易位是核易位是急性炎癥發(fā)生發(fā)展的始動(dòng)機(jī)制。急性炎癥發(fā)生發(fā)展的始動(dòng)機(jī)制。TNF-可刺激可刺激心肌細(xì)胞膜心肌細(xì)胞膜I IB B降解，進(jìn)而激活降解，進(jìn)而激活NF-NF-B B，導(dǎo)致依，導(dǎo)致依賴賴NF-NF-B B激活的基因轉(zhuǎn)錄并與核激活的基因轉(zhuǎn)錄并與核DNA結(jié)合增加結(jié)合增加以誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，從而引起或加重心衰。以誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，從而引起或加重心衰。 2、NF-B與心肌細(xì)胞凋亡與心肌細(xì)胞凋亡 血管緊張素血管緊張素可通過(guò)激活單個(gè)核細(xì)胞可通過(guò)激活單個(gè)核細(xì)胞NF-NF-B B，進(jìn)一步促進(jìn)前炎性細(xì)胞

36、因子的分泌而參與進(jìn)一步促進(jìn)前炎性細(xì)胞因子的分泌而參與炎癥過(guò)程的調(diào)控。已知的動(dòng)物模型中，炎癥過(guò)程的調(diào)控。已知的動(dòng)物模型中，TNF-的生物活性由的生物活性由Fas介導(dǎo)，介導(dǎo)，F(xiàn)as是調(diào)控細(xì)胞凋亡信是調(diào)控細(xì)胞凋亡信號(hào)途徑的重要基因。因此上述細(xì)胞因子的相互號(hào)途徑的重要基因。因此上述細(xì)胞因子的相互作用，推測(cè)可能是導(dǎo)致心衰的部分機(jī)制之一。作用，推測(cè)可能是導(dǎo)致心衰的部分機(jī)制之一。 3、NF-B與心室重構(gòu)與心室重構(gòu) TNF-激發(fā)心肌細(xì)胞肥大生長(zhǎng)反激發(fā)心肌細(xì)胞肥大生長(zhǎng)反應(yīng)，可能對(duì)心肌外源損傷后的穩(wěn)定起重應(yīng)，可能對(duì)心肌外源損傷后的穩(wěn)定起重要作用，要作用，NF-B的激活可能是心肌肥大的激活可能是心肌肥大的中間機(jī)制之

37、一。的中間機(jī)制之一。二、二、NONO與心力衰竭與心力衰竭來(lái)源于血管內(nèi)皮上來(lái)源于血管內(nèi)皮上L L精氨酸的氨基端，在精氨酸的氨基端，在NOS NOS 的作用下被合成的作用下被合成三種一氧化氮合成酶（三種一氧化氮合成酶（NOS）的亞型）的亞型：n NOS、i NOS和和e NOS心衰患者血漿內(nèi)的心衰患者血漿內(nèi)的NO含量明顯升高，尤以心含量明顯升高，尤以心功能功能、級(jí)患者增加明顯級(jí)患者增加明顯 機(jī)制機(jī)制：心衰時(shí)心衰時(shí)TNF-等細(xì)胞因子顯著升高，促進(jìn)等細(xì)胞因子顯著升高，促進(jìn)NO的釋放；的釋放；心衰心衰時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌過(guò)度激活致時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌過(guò)度激活致NO釋放增加；釋放增加；大量大量iNOS 激活致激活致NO釋

38、放劇增。釋放劇增。意義：意義： 對(duì)調(diào)節(jié)外周血管及心臟舒縮功能起一定的代對(duì)調(diào)節(jié)外周血管及心臟舒縮功能起一定的代償作用，但隨著心衰病情的發(fā)展，償作用，但隨著心衰病情的發(fā)展，NO 釋放過(guò)量釋放過(guò)量增加，又對(duì)心臟具有負(fù)性肌力作用，表現(xiàn)在：增加，又對(duì)心臟具有負(fù)性肌力作用，表現(xiàn)在：vNONO過(guò)多對(duì)鐵代謝的影響過(guò)多對(duì)鐵代謝的影響 可與不同形式的鐵反應(yīng)。過(guò)量可與不同形式的鐵反應(yīng)。過(guò)量NO產(chǎn)生時(shí)，尤其產(chǎn)生時(shí)，尤其在過(guò)氧化物豐富的環(huán)境中，在過(guò)氧化物豐富的環(huán)境中，NO可引起細(xì)胞內(nèi)鐵可引起細(xì)胞內(nèi)鐵明顯丟失，結(jié)果造成細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖受影響，形明顯丟失，結(jié)果造成細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖受影響，形成許多具有細(xì)胞毒性的活化形式，介導(dǎo)細(xì)胞

39、毒性成許多具有細(xì)胞毒性的活化形式，介導(dǎo)細(xì)胞毒性作用，從而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的凋亡。作用，從而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的凋亡。vNO過(guò)多對(duì)蛋白質(zhì)功能的影響過(guò)多對(duì)蛋白質(zhì)功能的影響 可直接與巰基化物反應(yīng)形成硝基硫醇可直接與巰基化物反應(yīng)形成硝基硫醇（RSNORSNO），參與），參與NO的細(xì)胞毒性作用。的細(xì)胞毒性作用。 參與調(diào)節(jié)受體蛋白質(zhì)的功能，使受體的巰參與調(diào)節(jié)受體蛋白質(zhì)的功能，使受體的巰基亞硝基化，從而使受體失活，這些修飾均可能基亞硝基化，從而使受體失活，這些修飾均可能經(jīng)引起酶的抑制，下調(diào)葡萄糖水解和能量合成，經(jīng)引起酶的抑制，下調(diào)葡萄糖水解和能量合成，最終引起心肌細(xì)胞死亡以及抑制心肌的收縮力。最終引起心肌細(xì)胞死亡以及

40、抑制心肌的收縮力。 vNO過(guò)量對(duì)能量代謝的影響過(guò)量對(duì)能量代謝的影響抑制三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵酶抑制三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵酶抑制線粒體氧化作用和無(wú)氧酵解，減少抑制線粒體氧化作用和無(wú)氧酵解，減少ATP的合的合成。成。vNO過(guò)多對(duì)基因毒性作用過(guò)多對(duì)基因毒性作用 過(guò)多的過(guò)多的NO可形成有致癌作用的亞硝胺，亞硝可形成有致癌作用的亞硝胺，亞硝胺是胺是DNA的一種烷化因子，而且的一種烷化因子，而且NO還有抑制機(jī)還有抑制機(jī)體對(duì)烷化體對(duì)烷化DNA的修復(fù)作用。的修復(fù)作用。 在在O2參與下體外參與下體外NO可加速堿基的脫氨基，引可加速堿基的脫氨基，引起心肌細(xì)胞的基因突變，而且起心肌細(xì)胞的基因突變，而且NO本身就可使腺本身就可使腺嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤和各種嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤和各種DNA、RNA脫氨基。脫氨基。 NO和其產(chǎn)物和其產(chǎn)物ONOO、OH均可氧化均可氧化