開題報告醫(yī)學

1、項目 編號申請 學科天津醫(yī)科大學科學基金申 請 書項目名稱：項目負責人:工作單位： 合作單位:填表日期：天津醫(yī)科大學 一九九九年制填 表 說 明一、申請書各項內容，要實事求是，逐步認 真填寫。表達要明確、嚴謹，字跡要清晰易 辯。外來語要同時用原文和中文表達。第一 次出現(xiàn)的縮寫詞，須注出全稱。二、申請書一式二份（至少一份為原件），承 擔課題單位應對申請書進行認真審查，并由 學術委員會提出評審意見， 經(jīng)所在單位（院、 系、所）蓋章后上報。三、合作單位包括校所屬院、系、所，均需加蓋合作單位章亠、立項依據(jù)1、項目研究意義及同類研究現(xiàn)狀分析，論述應用前景GLP-1是一種腸促胰素，可以促進-細胞的胰島素分

2、泌，抑制a細胞不恰當?shù)囊壬撬?分泌，延緩胃排空，以及抑制食欲等多個途徑 參與血糖穩(wěn)態(tài)平衡，同時能增進細胞的增殖，抑制細胞凋亡，增加胰島素合成，改善-細胞功能，但內源性 GLP-1活性半衰期極 短，迅速被DPP-4裂解而失去活性，不能達到 2型糖尿病治療濃度，DPP-4抑制劑可增加血 循環(huán)中活性GLP-1的濃度，增強外源性注射給 予的GLP-1的促胰島素分泌作用。目前臨床研 究顯示，每日口服一次或兩次的 DPP-4抑制劑 可升高2型糖尿病患者空腹和餐后活性 GLP-1 的濃度，一方面增加-細胞對葡萄糖刺激的敏 感性和早時相胰島素分泌，且不增加胰島素分 泌總量，改善-細胞功能，另一方面降低a細

3、胞不恰當升高的胰升糖素分泌，降低空腹和餐 后血糖。作為一種新型的口服降糖藥，在單藥 或聯(lián)合二甲雙胍，磺脲類，噻唑烷二酮類和胰 島素使用時，均能持續(xù)有效的降低糖化血紅蛋 白（HbAlc ），F(xiàn)PG和PPG，同時不增加體重 和低血糖風險，不良反應少見。由于DPP-4抑 制劑的胰島改善功能，預防性地使用DPP-4抑 制劑可能減小糖尿病高危人群的 2型糖尿病發(fā) 病危險；對于2型糖尿病患者，早期使用DPP-4 抑制劑可能延緩甚至逆轉糖尿病病程的進展。近年來血糖的過度波動對糖尿病慢性并 發(fā)癥危險性的作用受到了廣泛關注，目前研究認為餐后高血糖和血糖波動比持續(xù)高血糖更 容易造成氧化應激反應。導致內皮細胞功能紊

4、 亂，凝血機制活化，炎癥過程激活，加速動脈 粥樣硬化，因此是心血管事件發(fā)生的危險因 素。所以有學者提出血糖管理的四聯(lián)法為 ：空腹 血糖，餐后血糖，糖化血紅蛋白和平均血糖波 動。因此制定2型糖尿病病人治療方案時關注 降低血糖的同時也需要兼顧減少血糖波動以 更理想地控制血糖。目前有許多參數(shù)可以評估 血糖波動，但是平均血糖波動幅度（MAGE）可以真正反映血糖波動的程度而不是離散特 征，其變化不依賴于血糖的整體水平，因此被 認為是客觀反映血糖波動特征的首選指標，因此我們把MAGE作為本實驗反映血糖波動的 評估指標。據(jù)我們了解目前尚未有關于DPP-4抑制劑能否減輕平均血糖波動幅度的研究，同時因為在中國2

5、型糖尿病指南中將二甲雙胍作 為2型糖尿病初治時的首選藥物，因此我們想 通過與二甲雙胍進行對比，探討DPP-4抑制劑能否減輕平均血糖波動幅度，進而指導臨床 決策。2、項目研究內容，研究目標和擬解決的關鍵 問題本項目研究內容為 DPP-4抑制劑（西格列 ?。ζ骄遣▌臃鹊挠绊?。研究目標是 DPP-4抑制劑能減輕平均血糖 波動幅度。擬解決的關鍵問題是：患者在佩戴動態(tài)血糖 檢測儀時依從性要好，保持監(jiān)測期間正常飲 食，保持局部干燥，避免甩臂過猛，避免大量 出汗和劇烈溫度變化，以免造成監(jiān)測值的不準 確。3、項目的創(chuàng)新之處；研究工作的預期結果與 考核指標項目的創(chuàng)新之處在于：DPP-4抑制劑是一種 新型

6、的口服治療2型糖尿病的藥物，臨床研 究中關于其對平均血糖波動幅度影響的研 究尚少見，而控制平均血糖波動幅度對控制 心血管疾病并發(fā)癥進展具有重要意義。研究工作的預期結果是西格列汀組比二甲 雙胍組的MAGE有顯著下降。考核指標有在國內核心期刊上發(fā)表文章一1、研究方案 1、擬采取的研究方法、步驟、技術路線及可行 性分析研究方法、步驟：1研究對象2011.11.1-2012.1.1天津醫(yī)科大學代謝病 醫(yī)院住院的新診斷2型糖尿病患者50例。入選條件：年齡在30-70歲新診斷的2型 糖尿病，符合1999年WHO糖尿病診斷標準；排除標準：1）1型糖尿病；2）入院前使用過任何類型的降糖藥物、調脂藥；3）糖尿病

7、急性代謝紊亂，如糖尿病酮癥酸 中毒，非酮癥高滲性昏迷等；4）任何類型的感染；5）患有嚴重心、肝、腎、及腦血管等合并 癥；2研究方法2.1分組對50例新診斷的2型糖尿病患者進行2 周飲食導入期后按隨機數(shù)隨機分為2個治療組：第1組：鹽酸二甲雙胍片腸溶片0.25g/片第2組：捷諾維（磷酸西格列汀片）100mg/片2.2藥物的具體使用方法第1組：鹽酸二甲雙胍片腸溶片0.5 g,口服，每日三次；第2組：捷諾維100mg，口服，每日一次。兩組均治療12周。治療期間不調整藥物 劑量，也不加用其他降糖藥物和調脂藥2.3血糖控制目標：空腹指尖血糖 4.4-6.0mmol/L，非空腹指 尖血糖 4.4-8.0mm

8、ol/L。2.4操作步驟（1）當監(jiān)測的指尖血糖達到控制目標后視為血糖控制達標，于血糖達標2天后（第3天上午十一點）行動態(tài)血糖監(jiān)測。（2）分別于入院第1天及血糖達標后第 三天抽空腹血 4ml，查血糖、HbA1c、血脂、 血肌酐，同時于入院第一天上午 11點及血糖達 標后2天，予行動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)， 并于72小 時后拆除血糖監(jiān)測系統(tǒng)。2.5 一般項目：記錄患者姓名，年齡，性別。詢問病史：有無心腦血管并發(fā)癥， 藥物過 敏史。人體參數(shù)測量：身高，體重，腰圍，臀圍， 脈搏，血壓。2.6觀察指標(1) 治療前、治療后空腹血清葡萄糖水平；(2) 整體血糖水平：入院時第 1天、達標 第2天的三餐前、三餐后 2

9、小時和睡前毛細血 管全血血糖(指尖血糖)以及計算第 1天和達 標第2天七點血糖的平均值。(3) 血糖波動情況：應用動態(tài)血糖監(jiān)測系 統(tǒng)(Continuous dynamic glucose monitoring system，CGM)顯示平均血糖波動幅度 (MAGE)(4) 達標時間、藥物用量及費用：達標時 間為從開始治療到指尖血糖達標的天數(shù)， 藥物 用量為從開始治療到達標時所用藥物總量， 費 用根據(jù)醫(yī)院零售價和用量計算。(5) 低血糖：包括低血糖發(fā)生率及低血糖發(fā)生次數(shù)。低血糖定義為血糖V 3.9mm/L,及 2.8mm/L。3. MAGE勺計算方法其計算公式為：藝入/x(當入 劇)。其中，入

10、為每次有效血糖波動的最大值和最小值之差；X為有效波動的次數(shù)；V 可以根據(jù)研究目的而定， 一般取24 h平均血糖的1個標準差(standard deviation ，SD)。計算步驟如下：(1)計算患者 24 h內血糖值的SD (2)每次血糖波動的波峰和 波谷之差稱為血糖波動幅度(amplitude of glucose excursion ，AGE),只有當血糖波動上 升支或下降支的AG秋于1個SDB寸被認為是有效 的AGE以第1個有效的AG方向為準，來計算各 個有效AG啲值；(3)計算所有AG啲均數(shù)，即 MAGE4. 統(tǒng)計學處理該計量資料用均數(shù)±標準差描述，兩組數(shù) 據(jù)比較采用完全隨

11、機資料的 t檢驗。5. 技術路線6. 可行性分析? 具有一支穩(wěn)定的研究隊伍課題申請者趙詩鈺、馮玲、鄭曉，于2011年7月順利進入天津醫(yī)科大學代謝病醫(yī)院開始 攻讀碩士學位，在各自導師的指導下，敏銳捕 捉糖尿病研究領域前沿，廣泛涉獵相關學科， 試圖找出治療 2型糖尿病相對有效的治療措 施，推遲并發(fā)癥的出現(xiàn)。本課題組成員基礎知識扎實、創(chuàng)新能力 強，其導師經(jīng)驗豐富，具備完成這一研究的能 力。? 本項目具備充分科學依據(jù)研究資料顯示嚴格控制血糖能有效延緩和減少 糖尿病的慢性并發(fā)癥。目前廣泛使用動態(tài)血糖 監(jiān)測系統(tǒng)（continous glucose monitor system，CGMS通過測定組織間液葡萄

12、糖濃度來 間接反映全天血糖波動全貌。平均血糖波動幅 度（mea n amplitude Of dycemicexcursi on，MAGE作為反映血糖波動的重要指標，在動態(tài)血 糖監(jiān)測（continuous ducose monitoring ， CGM 快速發(fā)展的今天正越來越受到人們的重視。研 究發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病患者血糖波動對血管內皮 功能和氧化應激的不利影響比持續(xù)的高血糖更 為嚴重。綜上所述，本項目擬采取的研究方案和技術路線是切實可行的2、研究工作的總體安排及進度入院新診斷2型糖尿病患者第二天：留取空腹血清標本，動態(tài)血糖監(jiān) 測血糖達標（FBG、PBG）后第三天再次留取 空腹血清標本，動態(tài)血糖監(jiān)測統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析結果研究進度：2011.11.12011.12.1前期準備，設計實驗，聯(lián)系醫(yī)院、藥廠，理論 準備2011.12.012012.06.01選取實驗對象，隨機分組，并開始予以處理因 素，直到收集足夠的實驗對象，并同步記錄實 驗數(shù)據(jù)。2012.06.012012.08.01處理實驗數(shù)據(jù)，計算實驗結果。2012.08.012012.11.01根據(jù)實驗結果撰寫論文，并發(fā)表，準備結題。二、研究基礎1、實現(xiàn)預期目標已具備的研究工作基礎和主要 設備條件在確定課題前，已經(jīng)查閱