藥物代謝動力學(xué)解析PPT學(xué)習(xí)教案

1、會計學(xué)12第1頁/共38頁Chapter 2. pharmacokinetics包括包括藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物在體內(nèi)變化的動態(tài)規(guī)律藥物在體內(nèi)變化的動態(tài)規(guī)律吸收吸收分布分布代謝代謝排泄排泄轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化被動轉(zhuǎn)運(yùn)被動轉(zhuǎn)運(yùn)-簡單擴(kuò)散簡單擴(kuò)散主動轉(zhuǎn)運(yùn)主動轉(zhuǎn)運(yùn)1.右圖有超鏈接（到體內(nèi)過程）； 2.在“轉(zhuǎn)運(yùn)”有超鏈接（超鏈接到闊莫轉(zhuǎn)運(yùn)）3第2頁/共38頁P(yáng)rocess of drugs in the body absorptiondistributionbiotransformationexcretion4第3頁/共38頁一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)1.1.被動轉(zhuǎn)運(yùn)被動轉(zhuǎn)運(yùn)（p

2、assive transport）藥物由高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物由高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn) 簡單擴(kuò)散，簡單擴(kuò)散，多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式 易化擴(kuò)散，易化擴(kuò)散，藥物通過細(xì)胞膜上的載體轉(zhuǎn)運(yùn)藥物通過細(xì)胞膜上的載體轉(zhuǎn)運(yùn) 依靠載體（不耗能）依靠載體（不耗能） 有競爭性和特異性有競爭性和特異性 濾過，濾過，直徑小于膜孔直徑小于膜孔( (分子量分子量100)100)水溶性藥物水溶性藥物 借助膜兩側(cè)的流動靜壓和滲透壓差通過膜孔借助膜兩側(cè)的流動靜壓和滲透壓差通過膜孔5第4頁/共38頁6第5頁/共38頁2.2.主動轉(zhuǎn)運(yùn)（主動轉(zhuǎn)運(yùn)（active transportactive transport

3、） 藥物由低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物由低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn) 需要載體，需要能量，有競爭性和飽和性需要載體，需要能量，有競爭性和飽和性3.3.膜動轉(zhuǎn)運(yùn)膜動轉(zhuǎn)運(yùn)( (membrane moving transportmembrane moving transport) ) 胞飲胞飲: :液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì) 胞吐：遞質(zhì)釋放胞吐：遞質(zhì)釋放7第6頁/共38頁 1.藥物的解離度和體液的酸堿度對跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的影響藥物的解離度和體液的酸堿度對跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的影響影響藥物通透細(xì)胞膜的因素影響藥物通透細(xì)胞膜的因素分子量小（分子量?。?00200以以下）、脂溶性大，下）、脂溶性大，極性?。?/p>

4、非離子極性?。ǚ请x子型）藥物較易通型）藥物較易通過，離子型難以過，離子型難以通過（離子障）。通過（離子障）。 H+A-1. 在堿性條件下在堿性條件下,離子型多，難跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)離子型多，難跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)H+2.在酸性條件下，分子型多，易跨膜轉(zhuǎn)在酸性條件下，分子型多，易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)運(yùn)弱酸性藥物弱酸性藥物HAOH- 2.藥物濃度差以及細(xì)胞膜通透性、面積和厚度藥物濃度差以及細(xì)胞膜通透性、面積和厚度 3.血流量血流量 4.細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的量和功能細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的量和功能8第7頁/共38頁問問 題題 1 1某人過量服用苯巴比妥某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何（酸性藥）中毒，有何辦法加速藥物從尿內(nèi)排辦法加速藥物從

5、尿內(nèi)排出？出？9第8頁/共38頁二、藥物的體內(nèi)過程二、藥物的體內(nèi)過程nAbsorptionnDistribution nMetabolismnExcretion transportionbiotransformation10第9頁/共38頁n（一）（一）吸收吸收(Absorption)1.1.定義：定義：從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。2.2.意義：意義：藥物作用的快慢與其吸收速度相關(guān)。藥物作用的快慢與其吸收速度相關(guān)。3.3.影響因素影響因素(1)(1)藥物因素：理化性質(zhì)、藥物劑型、給藥途徑藥物因素：理化性質(zhì)、藥物劑型、給藥途徑(2)(2)機(jī)體因素：吸收環(huán)境、吸收部

6、位等機(jī)體因素：吸收環(huán)境、吸收部位等(3)(3)給藥途徑給藥途徑：不同給藥途徑的吸收速度排序不同給藥途徑的吸收速度排序吸入、舌下含服、肌注、皮下、口服、直腸、皮膚吸入、舌下含服、肌注、皮下、口服、直腸、皮膚11第10頁/共38頁口服口服飲水量、是否空腹、胃腸蠕動、胃腸道飲水量、是否空腹、胃腸蠕動、胃腸道pH、藥物顆粒大小、理化性質(zhì)、藥物顆粒大小、理化性質(zhì)首關(guān)消除（首關(guān)消除（first pass elimination）=首關(guān)效應(yīng)首關(guān)效應(yīng) 口服藥物吸收后經(jīng)口服藥物吸收后經(jīng)門靜脈門靜脈進(jìn)入肝，然后進(jìn)入全進(jìn)入肝，然后進(jìn)入全身身 血液循環(huán)，有些藥物進(jìn)入肝臟就被血液循環(huán)，有些藥物進(jìn)入肝臟就被肝藥酶肝藥酶代

7、謝，進(jìn)代謝，進(jìn) 入體循環(huán)的藥入體循環(huán)的藥減少減少,藥物藥物效應(yīng)下降效應(yīng)下降。有些藥物吸收進(jìn)入腸壁細(xì)胞內(nèi)而被代謝（首關(guān)有些藥物吸收進(jìn)入腸壁細(xì)胞內(nèi)而被代謝（首關(guān)消除）消除）肺內(nèi)代謝肺內(nèi)代謝最常用、最安全的給藥途徑最常用、最安全的給藥途徑缺點：缺點：12第11頁/共38頁代謝代謝代謝代謝糞糞作用部位作用部位檢測部位檢測部位腸壁腸壁門靜脈門靜脈First pass eliminaiton口服藥物在吸收過程中經(jīng)肝、胃腸道代謝，進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少口服藥物在吸收過程中經(jīng)肝、胃腸道代謝，進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少避免首過消避免首過消除舌下、直除舌下、直腸腸肝肝重點重點13第12頁/共38頁氣霧劑、粉霧劑等。氣霧劑

8、、粉霧劑等。 治療鼻咽局部疾病，抗哮喘治療鼻咽局部疾病，抗哮喘吸入吸入局部用藥局部用藥其目的是在皮膚、眼、鼻、咽喉和陰道等部位產(chǎn)生局其目的是在皮膚、眼、鼻、咽喉和陰道等部位產(chǎn)生局部作用，直腸中下段給藥可避免首關(guān)消除。部作用，直腸中下段給藥可避免首關(guān)消除。舌下用藥舌下用藥可避免首關(guān)消除可避免首關(guān)消除14第13頁/共38頁問問 題題 2 2舌下給藥、直腸給藥進(jìn)舌下給藥、直腸給藥進(jìn)入右心房的途徑是什么？入右心房的途徑是什么？（簡要回答）（簡要回答）15第14頁/共38頁注射給藥注射給藥靜脈注射靜脈注射肌內(nèi)注射肌內(nèi)注射皮下注射皮下注射血流量、血流量、劑型影響劑型影響16第15頁/共38頁吸收小結(jié)吸收小

9、結(jié)概念：吸收、首關(guān)消除概念：吸收、首關(guān)消除影響吸收因素影響吸收因素-不同的給藥途徑對藥物吸不同的給藥途徑對藥物吸收的影響：收的影響：吸入、舌下含服、肌注、皮下吸入、舌下含服、肌注、皮下、口服、直腸、皮膚、口服、直腸、皮膚17第16頁/共38頁n（二）分布（二）分布(distribution)定義：藥物從血循環(huán)到達(dá)機(jī)體各個器官和組織的過程。定義：藥物從血循環(huán)到達(dá)機(jī)體各個器官和組織的過程。影響因素：五個方面影響因素：五個方面1.1.藥物與血漿蛋白的結(jié)合藥物與血漿蛋白的結(jié)合血漿蛋白血漿蛋白結(jié)合物結(jié)合物藥物藥物結(jié)合型藥物無藥理活性；結(jié)合率越高，藥物顯效越慢，持續(xù)時間越長 可逆性，飽和性 ，合并用藥可有

10、競爭性重點重點18第17頁/共38頁2.2.器官的血流量器官的血流量藥物由血液向組織器官的分布速度主要取決于該組織藥物由血液向組織器官的分布速度主要取決于該組織器官的器官的血流量血流量和膜的通透性，先向和膜的通透性，先向血流量大血流量大的器官。的器官。3.3.組織細(xì)胞結(jié)合組織細(xì)胞結(jié)合主要取決于主要取決于藥物與組織的親和力，藥物與組織的親和力，如碘如碘 甲狀腺甲狀腺，鈣，鈣 骨骼骨骼4 4. .體液的體液的pHpH值和藥物的解離度值和藥物的解離度 脂溶性或水溶性小分子易透過血管壁脂溶性或水溶性小分子易透過血管壁臨床搶救巴比妥類藥物中毒用碳酸氫鈉臨床搶救巴比妥類藥物中毒用碳酸氫鈉細(xì)胞內(nèi)液細(xì)胞內(nèi)液p

11、H為為7.0細(xì)胞外液為細(xì)胞外液為7.419第18頁/共38頁5.5.體內(nèi)屏障體內(nèi)屏障血腦屏障、胎盤屏障、血眼屏障血腦屏障、胎盤屏障、血眼屏障血血腦腦屏屏障障胎盤屏障胎盤屏障20第19頁/共38頁分布小結(jié)分布小結(jié)概念：分布概念：分布影響分布因素影響分布因素-與血漿蛋白結(jié)合率與血漿蛋白結(jié)合率、器官血流量、與組織的親和力、體液器官血流量、與組織的親和力、體液pH值及血腦屏障值及血腦屏障21第20頁/共38頁n（三）代謝（三）代謝(metabolism)Metabolism：藥物發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)改變藥物發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)改變部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎滅活

12、：藥理活性減弱或消失滅活：藥理活性減弱或消失活化：具有藥理作用或有活性活化：具有藥理作用或有活性 消除消除: : 生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化 + + 排泄排泄步驟：分兩步反應(yīng)步驟：分兩步反應(yīng) 22第21頁/共38頁MetabolimI期期（氧化、還原、水解）（氧化、還原、水解）II期期（結(jié)合）（結(jié)合） 藥物藥物結(jié)合結(jié)合藥物藥物無活性無活性（滅活）（滅活） 活性活性 或或 結(jié)合結(jié)合 結(jié)合結(jié)合 藥藥物物排排泄泄 肝肝 藥藥 酶酶藥酶誘導(dǎo)劑藥酶誘導(dǎo)劑藥酶抑制劑藥酶抑制劑選擇性低選擇性低個體差異大個體差異大變異性變異性凡能增強(qiáng)肝藥酶活性或增凡能增強(qiáng)肝藥酶活性或增加肝藥酶生成的藥物加肝藥酶生成的藥物凡能減弱肝藥酶

13、活性凡能減弱肝藥酶活性或減少肝藥酶生成的或減少肝藥酶生成的重點重點23第22頁/共38頁n（四）排泄（四）排泄(excretion)1.定義：藥物以原型或代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)不同途徑排出定義：藥物以原型或代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)不同途徑排出 體外的過程。體外的過程。2.2.排泄途徑：排泄途徑：腎（主要）腎（主要）、消化道（、消化道（膽汁膽汁、腸道）、腸道）、肺、汗液、乳汁、肺、汗液、乳汁（1 1）腎臟排泄）腎臟排泄腎小球的濾過腎小球的濾過腎小管的分泌腎小管的分泌腎小管的重吸收腎小管的重吸收24第23頁/共38頁Kidney極性低、脂溶性高的藥物易重吸收極性低、脂溶性高的藥物易重吸收藥物在尿液中重吸收受尿液

14、藥物在尿液中重吸收受尿液pHpH值改變的影響：值改變的影響： 弱酸性藥物在堿性尿液中，解離多、離子型多、弱酸性藥物在堿性尿液中，解離多、離子型多、極性高，重吸收少，排泄多。極性高，重吸收少，排泄多。25第24頁/共38頁膽汁膽汁排泄排泄和和肝腸肝腸循環(huán)循環(huán)Liver腸（腸（Gut） 糞排泄糞排泄（Feces excretion）門靜脈門靜脈（Portal vein）膽管膽管（Bile duct）肝腸循環(huán)：肝腸循環(huán)：經(jīng)膽汁排入腸經(jīng)膽汁排入腸腔的藥物部分腔的藥物部分可再經(jīng)小腸再可再經(jīng)小腸再吸收的過程。吸收的過程。肝腸循環(huán)的藥物肝腸循環(huán)的藥物作用時間延長作用時間延長26第25頁/共38頁排泄小結(jié)排泄

15、小結(jié)概念：排泄、肝腸循環(huán)概念：排泄、肝腸循環(huán)影響腎排泄因素影響腎排泄因素-尿液尿液pH值對排泄的影值對排泄的影響響體內(nèi)過程小結(jié)體內(nèi)過程小結(jié)概念：吸收、分布、排泄、首關(guān)消除、藥酶概念：吸收、分布、排泄、首關(guān)消除、藥酶誘導(dǎo)劑（抑制劑）誘導(dǎo)劑（抑制劑）影響體內(nèi)過程的因素影響體內(nèi)過程的因素-體液體液pH對藥物吸收分對藥物吸收分布、排泄的影響布、排泄的影響27第26頁/共38頁作業(yè)作業(yè)1.記住并理解基本概念：藥理學(xué)、吸收、分布、記住并理解基本概念：藥理學(xué)、吸收、分布、排泄、首關(guān)消除、藥酶誘導(dǎo)劑（抑制劑）、肝腸排泄、首關(guān)消除、藥酶誘導(dǎo)劑（抑制劑）、肝腸循環(huán)循環(huán)2.藥物與血漿蛋白結(jié)合后有何特點藥物與血漿蛋白

16、結(jié)合后有何特點 ？3.體液的酸堿度對藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)有何影響？體液的酸堿度對藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)有何影響？28第27頁/共38頁三、血漿藥物濃度的動態(tài)變化三、血漿藥物濃度的動態(tài)變化 藥動學(xué)參數(shù)及其意藥動學(xué)參數(shù)及其意義義1.房室模型（房室模型（compartment model）是目前廣泛應(yīng)用的分析藥物體內(nèi)過程動態(tài)規(guī)律的是目前廣泛應(yīng)用的分析藥物體內(nèi)過程動態(tài)規(guī)律的一種數(shù)學(xué)模型。一種數(shù)學(xué)模型。開放性一室模型：給藥后，體內(nèi)藥物瞬間達(dá)到平衡開放性一室模型：給藥后，體內(nèi)藥物瞬間達(dá)到平衡開放性二室模型：中央室（迅速與血液濃度達(dá)到平開放性二室模型：中央室（迅速與血液濃度達(dá)到平衡的器官）和周邊室（血流量相對較少，不能立即衡

17、的器官）和周邊室（血流量相對較少，不能立即與血液中藥物達(dá)到平衡的器官）；多用于藥動學(xué)研與血液中藥物達(dá)到平衡的器官）；多用于藥動學(xué)研究究29第28頁/共38頁2.消除動力學(xué)消除動力學(xué)藥物消除：藥物消除：是指進(jìn)入血液循環(huán)的藥物由于分布、代是指進(jìn)入血液循環(huán)的藥物由于分布、代謝和排泄，血藥濃度不斷衰減的過程。謝和排泄，血藥濃度不斷衰減的過程。（1）一級動力學(xué)（恒比消除）：在單位時間內(nèi)的）一級動力學(xué)（恒比消除）：在單位時間內(nèi)的體內(nèi)藥量按恒定的比例消除。消除量與血漿藥物體內(nèi)藥量按恒定的比例消除。消除量與血漿藥物濃度成正比。多數(shù)藥物。濃度成正比。多數(shù)藥物。（2）零級動力學(xué)消除（恒量消除）：單位時間）零級動力

18、學(xué)消除（恒量消除）：單位時間內(nèi)體內(nèi)藥量以恒量消除。血中藥物消除速率與內(nèi)體內(nèi)藥量以恒量消除。血中藥物消除速率與血藥濃度無關(guān)血藥濃度無關(guān)（3）混合消除動力學(xué)：低濃度時按恒比消除；高）混合消除動力學(xué)：低濃度時按恒比消除；高濃度時按恒量消除濃度時按恒量消除30第29頁/共38頁3.一次給藥的藥一次給藥的藥-時曲線下面積（時曲線下面積（AUC）反映藥物進(jìn)入體循環(huán)的相對量反映藥物進(jìn)入體循環(huán)的相對量吸收分布相吸收分布相峰濃度峰濃度(Cmax）達(dá)峰時達(dá)峰時消除過程消除過程最低有效濃度（最低有效濃度（MEC）潛伏期潛伏期效應(yīng)持續(xù)時間效應(yīng)持續(xù)時間曲線下面積曲線下面積(AUC）31第30頁/共38頁4.半衰期（半衰

19、期（half life,t1/2）血漿藥物濃度下降一半所需要的時間。血漿藥物濃度下降一半所需要的時間。意義：意義：（1）反映機(jī)體清除藥物的能力和消除藥物的快慢）反映機(jī)體清除藥物的能力和消除藥物的快慢（2）根據(jù)）根據(jù)t1/2可確定給藥間隔可確定給藥間隔（3）預(yù)測達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時間）預(yù)測達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時間,經(jīng)經(jīng)4-5個個t1/2 達(dá)到穩(wěn)態(tài)達(dá)到穩(wěn)態(tài)（4）預(yù)測基本消除的時間，經(jīng)）預(yù)測基本消除的時間，經(jīng)4-5個個t1/2 基本消除基本消除（5）病情需要，希望迅速達(dá)）病情需要，希望迅速達(dá)Css，只要首劑加倍，只要首劑加倍一級消除動力學(xué)：一級消除動力學(xué)： t1/2 = 0.693/k t1/2 與濃度無關(guān)，為恒定值

20、與濃度無關(guān)，為恒定值重點重點32第31頁/共38頁5.清除率清除率 (Clearance,CL)Definition:單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除。單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除。反映肝腎功能。反映肝腎功能。 單位：單位：L/h或或ml/min 計算公式計算公式： CL = A/AUC6.表觀分布容積表觀分布容積(Volume of distribution,Vd)體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比VdA/C0 A為體內(nèi)已知藥物總量為體內(nèi)已知藥物總量C0 為藥物在體內(nèi)達(dá)到平衡時測得的藥物濃為藥物在體內(nèi)達(dá)到平衡時測得的藥物濃度度推測藥物在體內(nèi)的分布范圍推測藥物在體內(nèi)的分布范圍33第32頁/共38頁7.生物利用度（生物利用度（bioavailability,F）藥物經(jīng)血管外給藥后吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)的相對量藥物經(jīng)血管外給藥后吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)的相對量絕對生物利用度絕對生物利用度F=F=口服等量藥物口服等量藥物AUC/AUC/靜注等量藥物靜注等量藥物AUCAUC 100% 100%相對生物利用度相對生物利用度F=F=受試藥受試藥AUC/AUC/標(biāo)準(zhǔn)藥標(biāo)準(zhǔn)藥AU