碳青霉烯類在MDR中的地位

1、鄭州大學(xué)一附院鄭州大學(xué)一附院 呼吸重癥醫(yī)學(xué)科呼吸重癥醫(yī)學(xué)科 RICU RICU 邢麗華邢麗華碳青霉烯類在碳青霉烯類在MDR中的地位中的地位主要內(nèi)容主要內(nèi)容12多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略碳青霉烯治療MDR感染的定位及應(yīng)用產(chǎn)ESBL腸桿菌感染鮑曼不動桿菌感染銅綠假單胞菌感染KPC感染PDRXDRMDRALLMDR致病菌的定義致病菌的定義MDR (multidrug resistance,多重耐藥)對3類抗生素耐藥XDR (extensive drug resistance,廣泛耐藥)所有抗生素耐藥對除1或2種(粘菌素或替加環(huán)素)外的PDR (pandrug resistance,全耐藥)對所

2、有抗生素耐藥Falagas ME et al. Clin Infect Dis 2008;41:848-54.我國院內(nèi)感染的主要耐藥菌：我國院內(nèi)感染的主要耐藥菌：產(chǎn)產(chǎn)ESBL腸桿菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬腸桿菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬G-菌是導(dǎo)致院內(nèi)感染的主要致病菌，占71.9%我國耐藥形式嚴峻，耐藥G-菌檢出率高汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2013;13(5):321-329產(chǎn)ESBL大腸埃希菌產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌屬不動桿菌屬*銅綠假單胞菌*檢出率(%)*在G-菌中的檢出率MDR菌感染顯著增加患者死亡風(fēng)險菌感染顯著增加患者死亡風(fēng)險Schwaber MJ, et al.J Antimic

3、rob Chemother. 2007;60(5):913-20. 患者相關(guān)的存活概率隨訪時間(天) 一項前瞻性、觀察隊列研究，對一項前瞻性、觀察隊列研究，對20072007年年8 8月月至至20112011年年1212月，對納入月，對納入758758例因肺炎病情嚴例因肺炎病情嚴重后入住重后入住ICUICU的患者，進行相關(guān)的患者，進行相關(guān)MDRMDR菌感染風(fēng)菌感染風(fēng)險抗菌臨床治療結(jié)果研究險抗菌臨床治療結(jié)果研究MDRMDR細菌感染顯著增加死亡風(fēng)險細菌感染顯著增加死亡風(fēng)險(RR:1.76 95%CI:1.162.65,P=0.01)MDR菌感染顯著增加患者死亡風(fēng)險菌感染顯著增加患者死亡風(fēng)險A. V

4、asudevan et al.Journal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123130.產(chǎn)產(chǎn)ESBLs-ESBLs-腸桿菌科細菌感染顯著增加死亡風(fēng)險腸桿菌科細菌感染顯著增加死亡風(fēng)險(RR:1.85 95%CI:1.39-2.47,P0.001)死亡風(fēng)險因素(RR)一項對納入一項對納入1616項相關(guān)的研究，對產(chǎn)項相關(guān)的研究，對產(chǎn)ESBLsESBLs腸桿菌科細菌感染的菌血癥患腸桿菌科細菌感染的菌血癥患者的死亡率和延遲治療方案對臨床者的死亡率和延遲治療方案對臨床治療結(jié)果的影響的薈萃分析治療結(jié)果的影響的薈萃分析患者存在以下高危因素長期住院(14天

5、)、入住ICU、既往接受抗菌治療、插管、機械通氣考慮可能存在MDR感染風(fēng)險首先考慮產(chǎn)ESBL菌株感染既往接受頭孢菌素治療既往接受頭孢菌素治療增加產(chǎn)ESBL菌株感染風(fēng)險，且國內(nèi)產(chǎn)ESBL菌株感染高發(fā)既往接受化療、皮質(zhì)激素治療、粒細胞缺乏等鮑曼不動桿菌定植考慮銅綠假單胞菌感染根據(jù)患者臨床表現(xiàn)/體征評估鮑曼不動桿菌定植可增加感染風(fēng)險；但另一方面，臨床不動桿菌定植較為多見關(guān)注MDR風(fēng)險，從容應(yīng)對多重耐藥MDR感染治療原則：針對可能的致病菌，能單藥的就單藥；不能單藥的，選擇有協(xié)同作用的藥物聯(lián)合治療 中國醫(yī)學(xué)論壇報.2012年10月11日.A12-A13主要內(nèi)容主要內(nèi)容12多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略

6、碳青霉烯治療MDR感染的定位及應(yīng)用產(chǎn)ESBL腸桿菌感染鮑曼不動桿菌感染銅綠假單胞菌感染KPC感染 品品 種種 年份年份 研發(fā)研發(fā)亞胺培南亞胺培南/西司他丁西司他丁 Imipenem 1985 美國美國 帕尼培南帕尼培南/倍他米隆倍他米隆 Panipenem 1993 日本日本美羅培南美羅培南 Meropenem 1994 日本日本比阿培南比阿培南 Biapenem 1999 日本日本厄他培南厄他培南 ertapenem 2002 美國美國 碳青霉烯類的主要品種碳青霉烯類的主要品種主要內(nèi)容主要內(nèi)容12多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略碳青霉烯治療MDR感染的定位及應(yīng)用產(chǎn)ESBL腸桿菌感染鮑曼不動桿

7、菌感染銅綠假單胞菌感染KPC感染產(chǎn)產(chǎn)ESBL細菌感染專家共識推薦細菌感染專家共識推薦首選首選碳青霉烯治療碳青霉烯治療1.中華實驗和臨床感染病雜志 (電子版 ) 2010年 5月 第 4卷 第 2期2.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-3332010年在Drugs發(fā)表的一篇關(guān)于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染治療綜述指出： 院內(nèi)產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的肺炎、菌血癥、腹腔感染及復(fù)雜尿路感染，推薦碳青霉烯為首選藥物類型一線用藥備選用藥社區(qū)感染厄他培南阿米卡星院內(nèi)感染亞胺培南美羅培南阿米卡星敏感率(%)N=651N=477N=402N=635N=203N=148N=140N=1

8、922009年度Mohnarin耐藥監(jiān)測：血標(biāo)本來源亞胺培南敏感率99%，頭孢哌酮/舒巴坦敏感率60%碳青霉烯對大腸桿菌和肺炎克雷伯菌敏感率最高碳青霉烯對大腸桿菌和肺炎克雷伯菌敏感率最高碳青霉烯類對產(chǎn)碳青霉烯類對產(chǎn)ESBL菌活性最強菌活性最強與頭孢菌素類、氨基糖苷類、與頭孢菌素類、氨基糖苷類、-內(nèi)酰胺酶抑制劑等相比，碳青霉烯內(nèi)酰胺酶抑制劑等相比，碳青霉烯類藥物對產(chǎn)類藥物對產(chǎn)ESBL菌株活性最強菌株活性最強敏感率Zakariya Al Muharrmi et al. Oman Medical Journal 2008,23(2):78-81.碳青霉烯類對產(chǎn)碳青霉烯類對產(chǎn)ESBL菌始終保持強大抗菌

9、活性菌始終保持強大抗菌活性SMART研究顯示：產(chǎn)研究顯示：產(chǎn)ESBL大腸埃希菌對大腸埃希菌對亞胺培南亞胺培南和和厄他培南厄他培南的敏的敏感率最高感率最高 亞胺培南 厄他培南 阿米卡星頭孢西丁頭孢他啶環(huán)丙沙星頭孢吡肟頭孢曲松敏感率(%)(年)一項全球性大型耐藥監(jiān)測，入選2002-2010年的30840株來自腹腔內(nèi)感染大腸埃希氏菌的臨床分離株，監(jiān)測厄他培南對大腸埃希菌的體外抗菌活性Hawser SP et al.Int J Antimicrob Agents.2013;41(3):224-8哌拉西林/他唑巴坦碳青霉烯類顯著降低患者病死率碳青霉烯類顯著降低患者病死率采用碳青霉烯類治療，產(chǎn)ESBL腸桿

10、菌感染患者14天病死率下降83%1病死率(%)83%(n=42)(n=29)1.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-3332.Paterson DL et al. Clinical Infectious Diseases . 2003;39:31-7. 使用碳青霉烯類治療的產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥患者病死率最低，僅為3.7%病死率4/11碳青霉烯類單藥治療1/27喹諾酮單藥治療(環(huán)丙沙星)-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑2/4頭孢菌素單藥治療2/5未使用適當(dāng)抗菌藥物治療7/11產(chǎn)產(chǎn)ESBL腸桿菌對腸桿菌對-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類/ -內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑中介或

11、耐藥率高中介或耐藥率高Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333接種物效應(yīng)即在高接種菌量時藥物對細菌的MIC值比標(biāo)準接種菌量時明顯升高的現(xiàn)象即使產(chǎn)ESBL腸桿菌對-內(nèi)酰胺類/ -內(nèi)酰胺酶抑制敏感，由于存在接種物效應(yīng)，其臨床療效也可能不佳產(chǎn)ESBL腸桿菌對-內(nèi)酰胺類/ -內(nèi)酰胺酶抑制劑的中介或耐藥率高雖然部分小樣本研究顯示， -內(nèi)酰胺類/ -內(nèi)酰胺酶抑制能用于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的治療，但研究者認為其臨床療效還待大型研究進一步證實無論經(jīng)驗性治療還是靶向治療，無論經(jīng)驗性治療還是靶向治療，碳青霉烯類組全因死亡率更低碳青霉烯類組全因死亡率更低治療組 亞組分析碳青霉烯

12、組死亡率 合計酶抑制劑組死亡率 合計權(quán)重比值比數(shù)據(jù)置信區(qū)間整體有效性：異質(zhì)性檢驗：全體事件：酶抑制劑復(fù)合制劑碳青霉烯類 在經(jīng)驗性治療中，與內(nèi)酰胺類/酶抑制劑復(fù)合制劑相比，碳青霉烯組全因死亡率更低Vardakas KZ et al.J Antimicrob Chemother. 2012 Aug 21. doi:10.1093/jac/dks301酶抑制劑復(fù)合制劑碳青霉烯類權(quán)重比值比數(shù)據(jù)置信區(qū)間碳青霉烯組死亡率 合計酶抑制劑組死亡率 合計治療組 亞組分析整體有效性：異質(zhì)性檢驗：全體事件：在靶向治療中，與內(nèi)酰胺類/酶抑制劑復(fù)合制劑相比，碳青霉烯組全因死亡率更低小小 結(jié)結(jié)碳青霉烯類藥物是院內(nèi)感染最常

13、見的耐藥菌碳青霉烯類藥物是院內(nèi)感染最常見的耐藥菌產(chǎn)產(chǎn)ESBLs腸桿菌的首選單藥治療藥物。腸桿菌的首選單藥治療藥物。主要內(nèi)容主要內(nèi)容12多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略碳青霉烯治療MDR感染的定位及應(yīng)用產(chǎn)ESBL腸桿菌感染鮑曼不動桿菌感染銅綠假單胞菌感染KPC感染針對針對MDR鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌或產(chǎn)鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌或產(chǎn)KPC細菌的感染細菌的感染氨基糖苷類喹諾酮類粘菌素類四環(huán)素類利福平-內(nèi)酰胺類泰能聯(lián)合不同藥物對銅綠和不動的體外試驗泰能聯(lián)合不同藥物對銅綠和不動的體外試驗均有不同程度的協(xié)同效應(yīng)均有不同程度的協(xié)同效應(yīng)聯(lián)合抗生素銅綠假單胞菌鮑曼不動桿菌阿米卡星協(xié)同作用 (46%)FIC

14、 index部分協(xié)同time killing妥布霉素協(xié)同作用 (57%)FIC index協(xié)同作用time killing奈替米星累加作用E test環(huán)丙沙星累加作用time killing累加作用FIC index左氧氟沙星rapidly eradicated 協(xié)同作用 (50%)time killingFIC index累加作用time killing & FIC莫西沙星累加做好用(100%)E test粘菌素協(xié)同作用 (100%)improve survival rateFIC & time killinglung bacterial loads替加環(huán)素協(xié)同作用time

15、killing & FIC多西環(huán)素累加作用 (most)E test利福平累加作用 (most)增加血/痰中細菌清除FIC & time killing bacterium clearance頭孢哌酮/舒巴坦協(xié)同作用FIC index氨芐西林/舒巴坦協(xié)同作用time killing & FICKiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246以亞胺培南為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療以亞胺培南為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療對對MDR鮑曼不動的抗菌活性最佳鮑曼不動的抗菌活性最佳碳青霉烯類加多粘菌

16、素抗菌活性最優(yōu)亞胺培南+多粘菌素美羅培南+舒巴坦美羅培南+多粘菌素舒巴坦+多粘菌素30/3021/3022/3016/30J Med Asso Thai 2010; 93(2):161-71碳青霉烯類與舒巴坦制劑聯(lián)合碳青霉烯類與舒巴坦制劑聯(lián)合對鮑曼不動桿菌具有很好的協(xié)同作用對鮑曼不動桿菌具有很好的協(xié)同作用 亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合顯著降低亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合顯著降低MDRMDR鮑曼不動桿菌感染死亡率鮑曼不動桿菌感染死亡率含碳青霉烯類含氨芐西林/舒巴坦碳青霉烯類 +氨芐西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17)死亡率 (%)Kiratisin P

17、et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246MDRMDR或或PDRPDR鮑曼不動桿菌所致院內(nèi)肺炎的專家共識：鮑曼不動桿菌所致院內(nèi)肺炎的專家共識：無論何種方案，無論何種方案，碳青霉烯類碳青霉烯類皆是基本的藥物皆是基本的藥物治療方案首選治療 碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南) +舒巴坦【給藥劑量根據(jù)MIC值調(diào)整】可選治療 多粘菌素(2MU q8h iv)+利福平(10mg/kg q12h iv) 替加環(huán)素+亞胺培南/多粘菌素 替加環(huán)素+亞胺培南+阿米卡星 碳青霉烯類藥物延長給藥時間能增強對MDR鮑曼不動桿菌的抗

18、菌活性 碳青霉烯與舒巴坦聯(lián)合具有較好的協(xié)同作用Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148熱病熱病鮑曼不動桿菌感染：鮑曼不動桿菌感染：如果亞胺培南敏感，則首選亞胺培南如果亞胺培南敏感，則首選亞胺培南39-41版熱病/桑福德抗微生物治療指南HAP培養(yǎng)結(jié)果回報后的特異性治療 若鮑曼不動桿菌對亞胺培南敏感，首選亞胺培南； 若亞胺培南耐藥，可用多粘菌素E(一線)，或替加環(huán)素(二線)熱病/桑福德抗微生物指南1.39版熱病/桑福德抗微生物治療指南2.40版熱病/桑福德抗微生物治療指南3.41版熱病/桑福德抗微生物治療指南碳青霉

19、烯聯(lián)合氨基糖苷類碳青霉烯聯(lián)合氨基糖苷類對銅綠假單胞菌具有協(xié)同作用對銅綠假單胞菌具有協(xié)同作用亞胺培南與阿米卡星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用亞胺培南與異帕米星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用 對24株耐藥銅綠假單胞菌(對受試藥物均耐藥)的體外研究，評估不同聯(lián)合方案的部分抑菌濃度指數(shù)之和 (FICIs)， FICIs=聯(lián)合時甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時乙藥的MIC/乙藥的MIC FICIs0.5 協(xié)同作用；0.5 FICIs1.0 部分協(xié)同作用； 1.0 FICIs4.0 無關(guān)作用； 4.0 FICIs 拮抗作用 MIC50/90:亞胺培南 64/128mg/L;阿米卡星64/

20、512mg/L;異帕米星32/1024mg/LSong W et al. International Journal of Antimicrobial Agents .2003;21: 8-12碳青霉烯類聯(lián)合治療碳青霉烯類聯(lián)合治療KPC感染可增加殺菌活性感染可增加殺菌活性碳青霉烯類抗生素（如亞胺培南、美羅培南及厄他培南）與阿米卡星聯(lián)合治療KPC感染，殺菌活性較單藥治療強Log菌落數(shù) CFU/mLC16菌株時間(h)Log菌落數(shù) CFU/mLC17菌株時間(h)C38菌株Log菌落數(shù) CFU/mL時間(h)C50菌株Log菌落數(shù) CFU/mL時間(h)GC:細菌生長對照組; AMK:阿米卡星;

21、ETP:厄他培南; IPM:亞胺培南; MEM:美羅培南；采用時間-抑菌曲線方法評估阿米卡星、厄他培南、亞胺培南計美羅培南對4中非重復(fù)的KPC菌株，比較聯(lián)合和單藥的殺菌活性Le J,et al. J Clin Med Res.2011 May 19;3(3):106-10. 含碳青霉烯類抗生素的聯(lián)合方案治療含碳青霉烯類抗生素的聯(lián)合方案治療KPC感染感染顯著降低死亡率顯著降低死亡率在聯(lián)合治療方案中包含碳青霉烯類抗生素的患者死亡率在聯(lián)合治療方案中包含碳青霉烯類抗生素的患者死亡率低于不包含碳青霉烯類抗生素的聯(lián)合治療方案低于不包含碳青霉烯類抗生素的聯(lián)合治療方案6/3122/72死亡率%Daikos G

22、L,et al. Antimicrob Agents Chemother.2014 Apr;58(4):2322-8. 含碳青霉烯類聯(lián)合治療方案含碳青霉烯類聯(lián)合治療方案優(yōu)于不含碳青霉烯類方案優(yōu)于不含碳青霉烯類方案Tzouvelekis LS, et al. Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):682-707治療失敗率(%)3/3618/635/2110/3634/7232/59A：2種有效藥物，其中之一為碳青霉烯類B：氨基糖苷類單藥C：碳青霉烯類單藥D：2種有效藥物，不含碳青霉烯類E：替加環(huán)素單藥F：黏菌素單藥G：治療不當(dāng)A組優(yōu)于D、E、F和G組（A組相對于D、E、F

23、和G組的P值非別為0.0.2、0.03、0.0001和0.0001）。產(chǎn)產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌感染患者的結(jié)局肺炎克雷伯菌感染患者的結(jié)局按治療方案組分類一項系統(tǒng)回顧，納入34項研究的298例患者進行分析。主要目的是了解不同治療方案對產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌感染的臨床療效5/14雙碳青霉烯類方案雙碳青霉烯類方案有效抑制產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生長有效抑制產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生長 體外恒化器條件下KPC354菌株在24 h內(nèi)細菌密度變化(多利培南MIC，4mg/mL)對照組厄他培南單藥多利培南單藥多利培南聯(lián)合厄他培南時間(h)Bulik CC, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55(6):3002-4. 小小 結(jié)結(jié)鮑曼不動桿菌：如果亞胺培南敏感，首選亞胺培鮑曼不動桿菌：如果亞胺培南敏感，首選亞胺培南，如果不敏感，可選擇以亞胺培南為基礎(chǔ)的聯(lián)南，如果不敏感，可選擇以亞胺培南為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療合治療銅綠假單胞菌：碳青霉烯類聯(lián)合治療銅綠假單胞菌：碳青霉烯類聯(lián)合治療產(chǎn)產(chǎn)KPC細菌：碳青霉烯類聯(lián)合治療細菌：碳青霉烯類聯(lián)合治療此外，在治療MDR感染時應(yīng)