抗生素臨床應(yīng)用思路研究

1、抗生素臨床應(yīng)用思路研究昆明市西山區(qū)西苑燈火闌珊社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)站，云南昆明650000【摘要】隨著青霉素肺炎鏈球菌(prsp)、耐甲氧西林金 葡菌(mrsa)等多種高致病耐藥菌的出現(xiàn)，新抗生素的開發(fā)迫 在眉睫。環(huán)脂肽類化合物的廣譜抗革蘭陽性菌活性比較強(qiáng)， 此外，它還具有獨(dú)特的物化結(jié)構(gòu)。目前，臨床醫(yī)學(xué)上把它作 為開發(fā)新抗生素的重點(diǎn)?！娟P(guān)鍵詞】環(huán)脂肽類抗生素；氨基酸；抗菌活性【中圖分類號】r97& 1【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】a文章編號：1004-7484 (2012) -05-0875-021.環(huán)脂肽類抗生素的特點(diǎn)環(huán)脂肽類抗生素在本質(zhì)上是微生物次級代謝后的產(chǎn)物， 是經(jīng)過細(xì)胞非核糖體化學(xué)合成的。環(huán)脂肽類抗

2、生素的合成比 較特殊，它是通過細(xì)胞非核糖體合成的，換而言之，它是微 生物發(fā)生新陳代謝后的產(chǎn)物。普通肽是以mrna為模板，以 trna為載體合成的，而非核糖體上合成的肽，它的媒介是非 核糖體肽鏈合成酶。這種酶對特定的氨基酸進(jìn)行識別后，再 把這些氨基酸首尾相連，形成的環(huán)狀的脂肽類化合物。它是 由多個(gè)氨基酸和1個(gè)十肽渙首尾相連組成的，在結(jié)構(gòu)的末端 還有1個(gè)脂肪酸。氨基酸和非蛋白質(zhì)源氨基酸以酰胺鍵或酯 鍵為媒介，構(gòu)成十肽環(huán)狀的肽環(huán)或竣酸化學(xué)性質(zhì)比較特殊， 具有兩親性，這是由它分子結(jié)構(gòu)中包含親水性氨基酸和脂鏈 以及疏水性質(zhì)的氨基酸所決定的。這類抗生素呈酸性，帶負(fù) 電荷，易溶于水。環(huán)脂肽類抗生素結(jié)構(gòu)中含有

3、脂鏈和疏水性 基團(tuán)，導(dǎo)致它有較好的脂溶性，在抗菌的時(shí)候，易與細(xì)菌細(xì) 胞膜表面的磷脂層發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，從而破壞細(xì)菌的表層防護(hù) 結(jié)構(gòu)。這些物化特性使環(huán)脂肽類抗生素表現(xiàn)出較好的抗菌性 能。2.環(huán)脂肽類抗生素的臨床研究2.1抗菌活性分析。臨床試驗(yàn)證明，此類抗生素對16個(gè) 屬36個(gè)種的革蘭陽性菌有較強(qiáng)的抗菌作用，最重要的是它 對mrsa、vre等常見的耐藥菌以及格蘭陽性菌有比較好的抗 效，但革蘭陰性菌的抗菌效果并不明顯，ca2+的濃度決定了 它抗菌活性的大小。在沒有ca2+的環(huán)境下，達(dá)托霉素和 a54145的抗菌活性被限制，沒有什么效果。當(dāng)ca2+的濃度 達(dá)到1. 25mmoll-1時(shí)，它的抗菌活性效果最

4、好。達(dá)托霉素 與ca2+結(jié)合后，它的內(nèi)部結(jié)構(gòu)會發(fā)生變換，分子的兩親性加 強(qiáng)，分子所帶電荷減少，這種結(jié)構(gòu)的變化讓環(huán)脂肽類抗生素 更容易與細(xì)菌表面的磷脂發(fā)生反應(yīng)。這種結(jié)構(gòu)調(diào)整方式增強(qiáng) 了環(huán)脂肽類抗生素的抗菌活性的效果，降低了毒素的侵入。另外，臨床試驗(yàn)過程表明，達(dá)托霉素的抗菌譜涵蓋范圍 比較廣，對目前醫(yī)學(xué)上發(fā)現(xiàn)的幾乎所有革蘭陽性病原菌都有 很好的抗菌效果，該抗菌譜對治療高致病性耐藥菌導(dǎo)致的疾 病具有很好的效果。它的作用機(jī)理是獨(dú)一無二的，與市場上 的抗菌藥物不存在相互抵觸的問題。2.2抗菌機(jī)制分析。達(dá)托霉素與磷脂膜相互作用，破壞 細(xì)菌的結(jié)構(gòu)，形成新的體內(nèi)接結(jié)構(gòu)。就目前的醫(yī)學(xué)水平而言, 它的抗菌作用機(jī)制

5、有3中解釋：耗散膜電位，抑制合成肽聚 糖的的吸收；干擾革蘭陽性菌細(xì)胞膜特有組成部分-脂磷壁 酸(lta)合成；兩親性使得達(dá)托霉素分子能夠進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞 內(nèi)，緊貼在磷脂膜上，發(fā)生聚化反應(yīng)，擴(kuò)大離子通道，細(xì)胞 內(nèi)外離子濃度的不平衡使細(xì)胞內(nèi)的離子擴(kuò)散到細(xì)胞外，細(xì)胞 在現(xiàn)有環(huán)境下無法繼續(xù)生存而死亡。達(dá)托霉素能夠快速地殺死革蘭陽性菌。達(dá)托霉素獨(dú)特的 作用機(jī)制，決定了它與其它抗生素不存在交叉耐藥性。它能 作用于臨床上類似革蘭陽性菌的大部分病菌，在體外，對萬 古霉素和利奈哩烷等耐性藥性質(zhì)的分離菌株有較好的抑制 作用。一方面，達(dá)托霉素具有非可逆性，它能夠與細(xì)菌細(xì)胞 表面的磷脂膜結(jié)合，形成新的物質(zhì)覆蓋在細(xì)胞膜表面

6、，抑制 了細(xì)菌細(xì)胞復(fù)制，防治細(xì)菌的擴(kuò)散。另一方面，達(dá)托霉素的 親脂鏈特性還能夠使它侵入細(xì)胞質(zhì)膜，是內(nèi)部的鉀離子流 出，破壞細(xì)胞內(nèi)鉀離子的梯度，鉀離子梯度的失衡阻止了三 磷酸腺昔的合成，細(xì)菌內(nèi)蛋白質(zhì)，轉(zhuǎn)基因復(fù)制等過程都不能 正常進(jìn)行。3.適用癥狀與副作用2003年9月，美國藥物管理局(fda),對達(dá)托霉素進(jìn)行 了嚴(yán)格的藥物檢測，一系列的審批程序證明該藥物有良好的 抗藥性，而且不存在大的副作用，正式批準(zhǔn)該藥物用于醫(yī)療 注射。在2006年，fda批準(zhǔn)了達(dá)托霉素用于菌血癥和右側(cè)心 內(nèi)膜炎的防治和治療。在測試過程中，達(dá)托霉素會在動物體 內(nèi)產(chǎn)生一定的毒素，例如肌肉、腎臟。值得注意的是，骨骼 肌肉對達(dá)托霉素

7、具有明顯的不適應(yīng)性反應(yīng)。部分健康的志愿 者在使用該抗生素后四肢無力，肌痛及肌酸磷酸激酶(cpk) 提高的副作用。停止注射達(dá)托霉素后，癥狀逆轉(zhuǎn)甚至完全消 失。探究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，重癥肌無力、腎功能不良者需慎重注 意該藥劑的使用。4.關(guān)注達(dá)托霉素臨床應(yīng)用到目前為止，達(dá)托霉素對其他耐藥性革蘭陽性菌引起的 細(xì)菌感染還處在臨床研究階段，只應(yīng)用于fda批準(zhǔn)的幾個(gè)適 應(yīng)特征。研究表明，達(dá)托霉素的抗菌性不是單一形成的，它 是與體外的多種抗生素共同抵抗細(xì)菌的生成和傳播，目前， 尚未發(fā)現(xiàn)它與其他的抗生素存在拮抗效應(yīng)。達(dá)托霉素可與革 蘭陽性桿菌的通過表面的接觸，以非可逆性的方式產(chǎn)生新的 物質(zhì)，破壞細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)，殺死細(xì)菌

8、。與其他抗菌素有所不 同的是，當(dāng)達(dá)托霉素達(dá)到一定濃度的時(shí)候，靜止期的革蘭陽 性桿菌也很容易被殺死。達(dá)托霉素獲fda批準(zhǔn)按照每日一次4mg/kg的劑量使用,其在體內(nèi)表現(xiàn)出線性良好的藥代動力學(xué)曲線，血藥濃度-時(shí) 間曲線嚴(yán)格遵循兩室模型的一級消除動力學(xué)，最大血藥濃度 為57ug/ml,曲線下面積為494gxh/ml,消除半衰期為89h, 表觀分布容積為0. 09l/kg,血清蛋白結(jié)合率約92%,抗生素 后效應(yīng)為3-6ho該藥主要通過腎臟消除，三分之二的藥物以 原藥形式排泄，沒有發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)性和毒性代謝。此外，達(dá)托霉 素在體內(nèi)不能透過血腦屏障。體外研究表明，細(xì)胞色素p450 酶不參與達(dá)托霉素的代謝。達(dá)托霉素也不能抑制或誘導(dǎo)p450 的諸多同工酶活性，因此達(dá)托霉素不存在著可以預(yù)見的代謝 反應(yīng)。由于醫(yī)學(xué)水平的限制，達(dá)托霉素還沒有被作為一種藥劑 普遍的應(yīng)用，仍處在臨床研究階段，還需要進(jìn)一步地觀察患 者使用后的效果，以便對其引起的不良反應(yīng)作出及時(shí)的治 療。環(huán)脂肽類抗生素結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制的獨(dú)特性，決定了醫(yī)學(xué) 上研究它的難度。目前，研究人員主要是試圖通過改變環(huán)脂 肽類抗生素的內(nèi)部結(jié)構(gòu)構(gòu)造，進(jìn)一步增強(qiáng)它的抗菌活性，控 制毒性的產(chǎn)生。如果這些研究能夠成功，將會極大地改善它 的抗藥性。在治療細(xì)菌感染的過程中，要注意合理用藥，禁 止濫用