他汀類藥物在心血管疾病中應(yīng)用的研究進展

1、他汀類藥物在心血管疾病中應(yīng)用的研究進展血管病學(xué)進展2021年第29卷第4期AdvCardiovascDis,July2021,Vo1.29,.4heartfailurepatientsJJ1.EurJHeartFail,2005,7:485-48911MeluzinJ,SpinarovaL,HudeP,eta1.PrognosticimportanceofvariousechocardiographierightventricularfunctionalparameteinpatientswithsymptonmticheartfailureJ.JAmSocEchocardiogr,2005,

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7、eta1.Pulmonaryembolismandrightheartfunction:ins;ghtfrommyocardialDopplertissueimagingJJAmSocEchocardiogr,2006,19:822828OttoME,BelohlavekM,KhandheriaB,eta1.ComparisonofghtandleftyentrieularfunctioninobeseandnonobesemenJ.AmJCardiol,2004,93:15691572.WongCY,OMooreSullivanT,LeanoR,ela1.Associationofsubcl

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11、gJ.JAmSocEchocardiogr,20o6,19:5O7_514.LindqvistP,CaidahlK,NeumanAndeenG,etalDisturbedghtventriculardiastolicfunctioninpatientswithsystemicsclerosis:aDopplertissueimagingstudyfJf.Chest,2005,128:755-763TopalE,OzdemirR,AksoyY,eta1.TissueDopplervelocitiesofthe曲tandleftyentriclesandtheirassociationwithCr

12、eactiveproteinandhomocysteinelevelsinBehcetsdiseaseJAmJCardiol,2005,96:17391742.收稿日期:2007-0717修回日期:200710-08(本文編輯:李小清)他汀類藥物在心血管疾病中應(yīng)用的研究進展肖祥彬程希富綜述覃數(shù)馬康華審校(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科,重慶400016)ProgressinStudyofStatinsandTheirClinicalApplicationsinCardiovascularDiseasesXIAOXiangbin,CHENGXifu,QINShu,MAKanghua(Depa

13、rtmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)文章編號:1004-3934(2021)04-0647-04中圖分類號:R54文獻標(biāo)識碼:A摘要:他汀類藥物是臨床上廣泛應(yīng)用的降脂藥.越來越多的證據(jù)說明,他汀類藥物除具有明顯降脂作用外,還擁有降脂以外的多種心血管保護作用,包括改善內(nèi)皮功能,抗炎,抗血小板集聚等.現(xiàn)就近年的研究進展做如下綜述.關(guān)鍵詞:他汀類藥物;非調(diào)脂作用:,bCm管Abstract:Statinsareawidelyusedlipidre

14、ductiondruginclinic.Agrowingbodyofevidencedemonstratesthatstatinspossessanadditionalcardiovascularprotectiveactivityinadditiontotheirlipidreductioncapacity,includingdirectbeneficialeffectsonendothelialfunction,antiinflammatoryeffects,andinhibitionofplateletaggregation.Keywords:statins;nonlipidreduct

15、ioneffects;cardiovascular脂質(zhì)代謝紊亂是心血管疾病重要的危險因素,調(diào)脂治療是心血管疾病重要的防治手段,大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)說明他汀類藥物治療明顯降低心肌梗死,卒中等心腦血管事件的發(fā)生率和死亡率,開創(chuàng)了調(diào)脂治療的他汀時代.然而,他汀類藥物除了降脂,尤其降低低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)以外,其改善內(nèi)皮功能,抗炎,抗凝等非調(diào)脂作用及其平安性問題是近年的研究熱點.1非調(diào)脂作用及其機制1.1改善內(nèi)皮功能?648?血管病學(xué)進展2021年第29卷第4期AdvCardiovascDis,July2oo8Vo1.29No.4內(nèi)皮功能失調(diào)和動脈粥樣硬化互為因果.氧化型低密度脂蛋白(OX.LD

16、L)以時間依賴方式減少人隱靜脈內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶(eNOS)mRNA和蛋白質(zhì)水平,他汀類藥物不僅能抑制OX.LDI降低內(nèi)皮細胞eNOSmRNA及蛋白質(zhì)的表達,而且可上調(diào)eNOSmRNA的表達,從而增強內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)的活性,可在短期內(nèi)迅速改善內(nèi)皮依賴的血管舒張功能¨J.Wassmann等_2j研究發(fā)現(xiàn),在血清膽固醇正常的高血壓患者中,與對照組相比,阿托伐他汀組eNOSmRNA的表達上調(diào)(38%±7%),而且血管壁eNOS的活性增加(109%±46%),治療組內(nèi)皮功能得到明顯的改善.1.2抗炎作用大量證據(jù)說明炎癥反響是動脈粥祥硬化重要機制之一,并在急性

17、冠脈綜合征(ACS)患者血栓形成中起主要作用.c反響蛋白(CRP)是一種非特異性急性期反響蛋白,對心血管事件的預(yù)測能力強于LDLC.vanWissen等研究發(fā)現(xiàn),他汀類藥物能明顯降低動脈粥樣硬化患者CRP水平,而且呈劑量依賴關(guān)系.CARE(CholesterolAndRecurrentEvents)試驗證實他汀類藥物對CRP有影響,撫慰劑組CRP水平升高19.4%,普伐他汀組患者CRP水平下降18.4%(P=0.04),而且這種差異與血脂的改變無關(guān).他汀類藥物治療能降低單核細胞趨化蛋白一1和致炎細胞因子腫瘤壞死因子一(TNF.),白介素_6(1L-6)和白介素1B(IL一1p)的表達生成,顯著

18、降低人類粥樣斑塊內(nèi)巨噬細胞和T細胞,降低氧化型LDL.C和膠原水平j(luò).體外試驗表明,辛伐他汀(10一10moL/L)顯著抑制CRP或細菌脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的人單核細胞釋放IL-6,并呈劑量依賴性.氟伐他汀(20moL/L)顯著抑制CRP刺激所引起的人血管內(nèi)皮細胞TNF的產(chǎn)生和核因子KB(NFKB)的激活.1.3抗血小板聚集和血栓形成主要機制:(1)抑制外源性凝血系統(tǒng)的激活:他汀類藥物抑制組織因子(TF)的表達;促進TF途徑抑制物的表達.(2)增加纖溶活性:他汀類藥物增強組織型纖溶酶原激活物(t-PA)的表達;抑制纖溶酶原激活物抑制劑(TFPI)的表達J.(3)降低血液黏滯度:他汀類降低纖維蛋

19、白原濃度.1.4抗動脈粥樣硬化他汀類藥物通過上調(diào)eNOS,改善內(nèi)皮功能,抗炎,抗栓等作用發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用.此外,他汀類藥物還抑制平滑肌遷移和增殖;穩(wěn)定粥樣斑塊,同樣是其抗動脈粥樣硬化的重要機制.Ortego等研究說明,阿托伐他汀能促進血管平滑肌細胞凋亡,抑制其增殖,抑制其向內(nèi)膜的遷移,從而延緩動脈粥樣硬化及血管成形術(shù)后的再狹窄.他汀類藥物能抑制炎癥反應(yīng),減少斑塊內(nèi)炎癥細胞數(shù)量,并抑制巨噬細胞釋放基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMPs),從而減少膠原蛋白和彈力蛋白的降解,穩(wěn)定粥樣斑塊,防止血栓形成,防止ACS的發(fā)生_1.1.5抑制心肌肥厚,改善心肌重構(gòu)

20、長期的血管阻力增加使心肌壓力負荷過重,導(dǎo)致心肌細胞基因表達增強,RNA和蛋白質(zhì)合成增加,使心肌細胞肥大;如果同時伴有細胞外基質(zhì)成分及血管的結(jié)構(gòu)改變,滿意肌重塑(remodeling).Indolfi等¨u研究發(fā)現(xiàn),辛伐他汀通過抑制Ras依賴的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,抑制DNA合成,抑制心肌細胞增殖與分化,從而改善壓力超負荷所致的心肌肥厚.研究說明,血管緊張素建議,對高?；颊週DL.C目標(biāo)值為<100rag/dl,極高危者(指急性冠脈綜合征,伴有糖尿病,吸煙或代謝綜合征的心血管病患者)LDL-C目標(biāo)值<70mg/dl.2.2動脈粥樣硬化性疾病動脈粥樣硬化是由多種

21、因素決定的,緩慢的病理過程.現(xiàn)代病理學(xué)研究說明,易損斑塊破裂,血栓形成是急性冠脈綜合征(ACS)發(fā)生的主要病理生理學(xué)基礎(chǔ).REGRESS研究證實,與撫慰劑相比,普伐他汀40mg/d可延緩冠狀動脈粥樣硬化進展,有消退斑塊的作用¨.以頸動脈斑塊內(nèi)膜中層厚度檢測作為替代終點的ARBITER和ASAP研究進一步說明,強化調(diào)脂能逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化病變.張維忠等¨副研究發(fā)現(xiàn),家族性高膽固醇血癥通過12個月以上阿托伐他汀治療,頸,股動脈彈性明顯好轉(zhuǎn);伴有高脂血癥的老年單純性收縮期高血壓患者接受阿托伐他汀治療半年后脈壓顯著縮小.2.3在急性冠脈綜合征患者中早期(急性冠脈綜合征發(fā)生10d內(nèi))應(yīng)

22、用以往大型臨床實驗(如4S,CARE,LIPID等)是在ACS發(fā)病36個月后才開始使用他汀類藥物,最近研究說明,ACS早期應(yīng)用他汀類藥物可明顯減少臨床事件的發(fā)生,使ACS患者更早更多地受益.強化降脂治療降低心肌缺血試驗研究(MIRACL)是第一個觀察他汀類藥物早期應(yīng)用于ACS的大規(guī)模前瞻性隨機雙盲撫慰劑對照試驗,旨在評價早期,快速,強效降脂治療是否能夠減少不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗死患者的心肌缺血事件復(fù)發(fā).試驗將非sT段抬高型ACS3083例,隨機分為阿托伐他汀組(入院2496h開始服用阿托伐他汀80mg/d)和撫慰劑組,4個月后阿托伐他汀組致死性,非致死性心肌梗死,心臟停搏或心絞痛惡化住院

23、聯(lián)合終點危險較撫慰劑組下降16%(P=0.048);心絞痛惡化及非致死性腦卒中相對危險分別下降26%及50%(均P=0.02)¨.瑞典一項回憶性研究說明,急性心肌梗死病人早期應(yīng)用他汀類藥物,病人生存率可顯著增加.患者住院期間即開始接受他汀類藥物治療,1年死亡率減低37%(P<0.001).德國的MITRA-1和MITRA-2試驗研究發(fā)現(xiàn)(n>8000),早期應(yīng)用他汀類的遠期(大約1.5年)死亡率降低50%以上(0尺0.4;95%C/0.30.6).OPUSTIMI16試驗在住院期問給予3650例ACS患者他汀類藥物治療,在校正各種混淆因素后,與對照組相比,

24、他汀類藥物組1個月和10個月時的死亡相對危險分別為31%和50%(均P<0.0001)2o】.?649?2.4經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動脈成形術(shù)后應(yīng)用研究說明,經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動脈成形術(shù)(PTCA)術(shù)后早期應(yīng)用他汀類藥物治療,能明顯降低術(shù)后死亡率和再狹窄率.Rosenson等研究證明PTCA術(shù)后應(yīng)用普伐他汀死亡率下降37%,應(yīng)用洛伐他汀死亡率下降33%.對瑞典心臟病監(jiān)護病房19951998年22000多例急性心肌梗死患者進行回憶性研究說明,早期(急性心肌梗死14d內(nèi))血管重建術(shù)患者1年死亡率減低達36%,早期應(yīng)用他汀類藥物治療結(jié)合早期血管重建治療的1年死亡率降低達64%(P<0.0

25、01).LIPS研究發(fā)現(xiàn),冠狀動脈介入治療(PCI)術(shù)后即用氟伐他汀80mg/d,隨訪4年,主要心血管不良事件危險性降低了22%,多支血管病變組發(fā)生心血管事件的危險性較單支病變組減少更為顯著(34%:14%).Walter等對525例接受冠狀動脈支架植入術(shù)患者進行回憶分析發(fā)現(xiàn),早期應(yīng)用他汀類藥物能明顯提高支架術(shù)后6個月的生存率,明顯降低再狹窄率.2.5治療慢性心力衰竭纈沙坦治療心力衰竭試驗(Val-HEFT)研究發(fā)現(xiàn),在5010例入選心力衰竭患者中l(wèi)602例服用他汀類藥物,經(jīng)過平均2年隨訪,服用他汀類藥物患者死亡率17.9%,而未服用他汀類藥物的死亡率20.3%(P<0.029)

26、j.PRAISE(氨氯地平前瞻性隨機生存評估研究)觀察1153例重度缺血性和非缺血性心力衰竭(左室射血分?jǐn)?shù)<30%),134例服用了他汀藥物,經(jīng)過15個月隨訪,他汀類藥物組患者死亡危險明顯降低.他汀類藥物直接的心血管保護作用,使冠心病并發(fā)慢性心力衰竭(CHF)患者受益,其可能的機制為抗炎反應(yīng),抗氧化應(yīng)激,改善內(nèi)皮功能延緩心力衰竭的發(fā)生發(fā)展;降低在CHF進展中起著關(guān)鍵作用的神經(jīng)內(nèi)分泌激素的活性.盡管如此,他汀類藥物治療CHF仍存在較多的爭議,如他汀藥物治療血漿低密度脂蛋白水平下降,減弱了脂蛋白中和由腸道內(nèi)毒素的保護作用.正在進行的兩項隨機對照研究CORONA和GISSI-HF研究將

27、有助于評估他汀類藥物在CHF中的應(yīng)用.3平安性問題隨著他汀類藥物應(yīng)用范圍的拓展,其平安性問題亦日益受到關(guān)注.拜斯亭(eerivastatin,西立伐他汀)由于其肌毒性致死率增加已于2001年撤市,大量臨床試驗已證實其他他汀類藥物如阿托伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀等總體上是平安的.與其相關(guān)的常見不良反應(yīng)輕微而短暫,如胃腸道病癥,頭痛,皮疹,嚴(yán)重不良反應(yīng)有肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高和肌毒性.他汀類引起肝轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率0.5%一2.0%,呈劑量依賴性,多在初始治療3個月內(nèi),減量或停藥后可恢復(fù)正常.當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶?650?心血管病學(xué)進展2021年第29卷第4期AdvCardiovascDis,July2021,Vo1.

28、29,No.4升高小于3倍正常值上限(ULN)時,不需作藥物調(diào)整;當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶升高大于3ULN并伴有肝大,黃膽或凝血酶原時間延長提示肝毒性,需減量或停藥.罕見他汀類引起肝衰竭致死2.肌毒性是他汀類最嚴(yán)重的不良反響,其發(fā)生率一般在0.1%0.2%,也呈劑量依賴性.肌病定義:即肌痛病癥(肌肉疼痛),無力和(或)痙攣,伴血清肌酸激酶(CK)>10×ULN.當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的肌痛病癥,即使缺乏CK>10×ULN,也須考慮肌病的可能,需進一步評價.橫紋肌溶解癥定義:CK>10000IU/L,或CK>10×ULN伴血清肌酐

29、升高或使用靜脈水化治療(鑒于事件和實驗室標(biāo)本抽取時間之間的暫時相關(guān)性,可能出現(xiàn)CK<10×ULN).當(dāng)發(fā)生橫紋肌溶解時血清肌紅蛋白升高,急性腎壞死,患者常死于嚴(yán)重尿毒癥或嚴(yán)重心律失常.肌毒性增加的危險因素:70歲以上的老年人,腎功能損害(肌酐去除率<30ml/min),肝功能損害,與CYP3A4抑制劑或底物合用,與貝特類(吉非羅齊,非諾貝特)或煙酸類合用.盡管他汀類藥物整體而言是有效的,平安的,但強化降脂治療意味著增加用藥劑量或聯(lián)合用藥,可能出現(xiàn)平安性問題,因此,對那些需要采用積極強化降脂治療的冠心病高危和極高危尤其伴有肝,膽,腎等疾病的患者應(yīng)強調(diào)小心謹(jǐn)慎

30、并密切監(jiān)測不良反響和平安性.4結(jié)語大規(guī)模臨床試驗已證實他汀類藥物能有效降低心血管高?；颊叩男难苁录l(fā)生風(fēng)險,其機制不僅在于其強大的降脂作用,更在于其改善內(nèi)皮功能,抗炎,抗栓,穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊等全面的心血管保護作用,但其確切機制仍有待大規(guī)模根底實驗和臨床研究進一步驗證.尤其在7580歲以上的高齡患者群中他汀類藥物的有效性和平安性尚缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù).對高危和極高危患者進行強化降脂治療時尤其注意他汀類藥物劑量,調(diào)脂速度和程度,平安性等問題.23456參考文獻UlrichL,FataVL,PlutzkyJ,eta1.Upregulationofendothelialnitricoxidesyn-t

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