AML誘導治療新方案

1、成人急性髓系白血病誘導治療新標準成人急性髓系白血病誘導治療新標準方案方案DA +克拉屈濱克拉屈濱DAC波蘭成人白血病學組（波蘭成人白血病學組（PALG）河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院 血液科林鳳茹如何提高誘導緩解率？如何提高誘導緩解率？始于1973年的“3+7”方案是否容許加入新藥聯(lián)合治療？ 柔紅霉素柔紅霉素60 mg/m2 iv（1-3）阿糖胞苷阿糖胞苷200 mg/m2 ci (1-7)DA 3+7金標準金標準依托泊苷依托泊苷6-硫鳥嘌呤硫鳥嘌呤吉妥珠單抗奧唑米星吉妥珠單抗奧唑米星氟達拉濱克拉屈濱，氯法拉濱克拉屈濱，氯法拉濱洛莫司汀阿糖胞苷阿糖胞苷4000 mg/m2阿糖胞苷阿糖胞苷6000 mg/

2、m2雙重誘導治療雙重誘導治療去甲氧柔紅霉素米托蒽醌安吖啶柔紅霉素柔紅霉素90 mg/m2+CALGB:Rai K et al. 1981Yates KR et al. 1982Fernandez HF, N Engl J Med. 2009 24;361:1249-59.Burnett AK, J Clin Oncol. 2011 1;29:369-77誘導治療結(jié)果誘導治療結(jié)果n=403隨機分組隨機分組DA-7DAC-7CLAGCLAGDAC-7DA-7CRCRCRNRNRCRCRPRPRPR/NRPR/NR47% vs 64%p=0.0008CR22%8%72%69%ED -14%ED -1

3、5%10%16.5%29%4.5%6%16%3%1%0.5%7.5%PALG DAC vs DA 研究研究Holowiecki J., et al. Leukemia 2004DA：柔紅霉素、阿糖胞苷DAC：柔紅霉素、阿糖胞苷、克拉屈濱CR：完全緩解；PR：部分緩解NR：未緩解；ED：早期死亡誘導治療：血液學毒性反應(yīng)誘導治療：血液學毒性反應(yīng)DAC-7 (n=200)DA-7 (n=203)P值值發(fā)生以下事件的時間發(fā)生以下事件的時間（天）（天）ANC 0.5109/L19 (6-74)19 (0-60)NSPLT 40歲患者歲患者無病生存率無病生存率時間（年）時間（年）生存概率生存概率首輪誘導治

4、療后，首輪誘導治療后，DAC-7組組CR率顯著高于率顯著高于DA-7組（組（64% vs 47%，P = 0.0009）。）。2. 兩組毒性反應(yīng)相似。兩組毒性反應(yīng)相似。結(jié)結(jié) 論論 Leukemias and Myelodysplastic Syndromes克拉屈濱克拉屈濱+多柔比星多柔比星/阿糖胞苷：阿糖胞苷：用于初治用于初治AML患者的患者的III期臨床試驗期臨床試驗Holowiecki J, et al. ASH 2008. Abstract 133.初治AML患者 （N = 652）柔紅霉素柔紅霉素60 mg/m2 iv, d1-3 阿糖胞苷阿糖胞苷 200 mg/m2 ci, d,1

5、-7(n = 210)柔紅霉素柔紅霉素60 mg/m2 , iv，d1-3 阿糖胞苷阿糖胞苷 200 mg/m2 ，ci，d1-7克拉屈濱克拉屈濱 5 mg/m2 , 2-hr 輸注，d1-5(n = 223)柔紅霉素柔紅霉素60 mg/m2 , iv, d1-3 阿糖胞苷阿糖胞苷 200 mg/m2 , ci, d1-7 氟達拉濱氟達拉濱 25 mg/m2 , 30-min 輸注, d1-5(n = 219)首輪首輪/第二輪第二輪誘導后誘導后CR大劑量阿糖胞苷移植/觀察維持治療大劑量阿糖胞苷+米托蒽醌退出研究第二輪誘導治療首輪誘導后首輪誘導后PR未緩解未緩解/第二輪誘導第二輪誘導后仍為后仍為

6、PR不同化療組和細胞遺傳學風險組患者總生存率的分層分析不同化療組和細胞遺傳學風險組患者總生存率的分層分析 Holowiecki J et al. JCO 2012;30:2441-24482012 by American Society of Clinical Oncology死亡率降低死亡率升高中危低危不確定高危中危低危不確定高危風險比（95% CI）DAFN=219DACN=223DAN=210首輪誘導后首輪誘導后CR55%62%*50.5%總總CR59%68%*56%NR32%21%*34%ED19%11%10.5%PALG：DAC vs DAF vs DA研究研究誘導治療結(jié)果誘導治療結(jié)

7、果Holowiecki J., et al. J Clin Oncol 2012DA：柔紅霉素、阿糖胞苷DAF：柔紅霉素、阿糖胞苷、氟達拉濱DAC：柔紅霉素、阿糖胞苷、克拉屈濱CR：完全緩解NR：未緩解ED：早期死亡PALG：DAC vs DAF vs DA研究研究012345Time since diagnosis (years)00.10.20.30.40.50.60.70.80.91Patients alive (probability)DAC, n=222DAF, n=219DA, n=211DAC vs DA：p = 0.02DAF vs DA：p = NS總生存率總生存率Holow

8、iecki J., et al. J Clin Oncol 2012中位隨訪中位隨訪時間：時間：3 年年+ 12%+ 10個月個月自診斷起經(jīng)過的時間（年）自診斷起經(jīng)過的時間（年）患者生存概率患者生存概率PALG：DAC vs DAF vs DA研究研究Holowiecki J., et al. J Clin Oncol 2012標危核型標危核型中危核型中危核型患者生存概率患者生存概率患者生存概率患者生存概率患者生存概率患者生存概率患者生存概率患者生存概率高危核型高危核型不確定核型不確定核型自診斷起經(jīng)過的時間（年）自診斷起經(jīng)過的時間（年）自診斷起經(jīng)過的時間（年）自診斷起經(jīng)過的時間（年）自診斷起經(jīng)

9、過的時間（年）自診斷起經(jīng)過的時間（年）自診斷起經(jīng)過的時間（年）自診斷起經(jīng)過的時間（年）1. 在標準在標準3+7 DNR/Ara-C誘導方案的基礎(chǔ)上加用克拉屈濱可提誘導方案的基礎(chǔ)上加用克拉屈濱可提高患者的高患者的CR率并隨之延長患者的生存時間。率并隨之延長患者的生存時間。2. 氟達拉濱組并未觀察到相同效果。氟達拉濱組并未觀察到相同效果。3. 應(yīng)考慮將應(yīng)考慮將DAC-7作為成人作為成人AML患者誘導治療新標準方案?；颊哒T導治療新標準方案。結(jié)結(jié) 論論PALG：DAC vs DAF vs DA研究研究DA：柔紅霉素、阿糖胞苷DAF：柔紅霉素、阿糖胞苷、氟達拉濱DAC：柔紅霉素、阿糖胞苷、克拉屈濱DNR

10、：柔紅霉素AraC：阿糖胞苷2-CdA：克拉屈濱標準劑量阿糖胞苷標準劑量阿糖胞苷200 mg/m2持續(xù)輸注持續(xù)輸注7天天柔紅霉素柔紅霉素60 mg/m2 3天天克拉屈濱克拉屈濱5 mg/m2 5天天目的目的根據(jù)誘導治療第根據(jù)誘導治療第6天的白血病細胞清除率評估治療有效性天的白血病細胞清除率評估治療有效性主要終點：主要終點：OS次要終點：次要終點：CR，LFSPALG：DAC vs DAF vs DA研究研究白血病細胞比例早期降低的預后意義白血病細胞比例早期降低的預后意義Am J Hematol 2011誘導治療第誘導治療第6天骨髓白血病細胞比例早期降低是成人髓系天骨髓白血病細胞比例早期降低是成

11、人髓系白血病患者完全緩解率和生存率的預測因素；白血病患者完全緩解率和生存率的預測因素；波蘭成人白血病研究組多中心前瞻性研究結(jié)果波蘭成人白血病研究組多中心前瞻性研究結(jié)果CR：完全緩解；OS：總生存LFS：無白血病生存PALG：DAC vs DAF vs DA研究研究白血病細胞比例早期降低的預后意義白血病細胞比例早期降低的預后意義Grosicki S., et al. Am J Hematol 2011誘導治療第6天骨髓細胞形態(tài)學顯示，164例患者中61例患者白血病細胞比例 5%。該亞組患者的CR率和總生存率均顯著低于其他患者（P分別為0.002和0.00001）。誘導第6天骨髓白血病細胞比例 5

12、%是一項早期有效的評估指標，可用于后續(xù)治療方案選擇。單變量分析因素第6天骨髓白血病細胞比例總生存概率自治療開始經(jīng)過的時間（月）有效無效CR：完全緩解；OS：總生存RFS：無復發(fā)生存PALG：CLAG-M治療難治治療難治/復發(fā)復發(fā)AML患者患者目的目的評估評估CLAG-M治療原發(fā)耐藥或早期復發(fā)治療原發(fā)耐藥或早期復發(fā)AML患者的有效性與安患者的有效性與安全性。全性。主要終點：主要終點：CR次要終點：次要終點：OS，LFS Eur J Hematol 2007克拉屈濱、大劑量阿糖胞苷、米托蒽醌和克拉屈濱、大劑量阿糖胞苷、米托蒽醌和G-CSF（CLAG-M）是高危難治）是高危難治/復發(fā)急性髓系白血病患

13、者的復發(fā)急性髓系白血病患者的高效挽救治療方案：高效挽救治療方案：波蘭成人白血病治療組最終報告波蘭成人白血病治療組最終報告CR：完全緩解；OS：總生存LFS：無白血病生存Wierzbowska A., et al. Eur J Hematol 2007CLAG-M克拉屈濱克拉屈濱 5 mg/m2 (d. 1-5) Ara-C 2 g/m2 3h inf. (d. 1-5) Mitox 10 g/m2 (d. 1-3)G-CSF 300 g sc (0-5) 退出研究方案鞏固治療 I鞏固治療 II退出研究方案PALG：CLAG-M治療難治治療難治/復發(fā)復發(fā)AML患者患者N=114首輪誘導后首輪誘導

14、后CR53%總總CR58%未緩解未緩解35%早期死亡早期死亡7%結(jié)果結(jié)果OSWierzbowska A., et al. Eur J Haematol 2008PALG：CLAG-M治療難治治療難治/復發(fā)復發(fā)AML患者患者時間（月）概率最新最新PALG研究研究基于基于DAC方案，包括根據(jù)治療反方案，包括根據(jù)治療反應(yīng)調(diào)整的強化治療應(yīng)調(diào)整的強化治療目目 的的評估包括對誘導治療第評估包括對誘導治療第14天骨髓幼稚細胞天骨髓幼稚細胞 10%的的AML患者采取患者采取強化治療策略的誘導強化治療策略的誘導-鞏固治療方案的有效性。鞏固治療方案的有效性。PALG AML 1/2012MRDPALG AML 1/2012 60歲的歲的AML患者（除外患者（除外APL）誘導治療誘導治療I：DAC 10% 10%誘導治療誘導治療III：CLAG-MD28 骨髓骨髓NRPR誘導治療誘導治療II：DACPR/NR個體化治療個體化治療個體化治療個體化