老年癡呆癥的最新研究進展綜述

1、制藥工藝學綜述多蔡哌齊的制備工藝研究摘要：隨著人類壽命的延長，老年癡呆癥患者的數量也在快速增加。多奈哌齊作為治療老年 癡呆的首選藥物，其合成工藝得到了極大的改善。本文綜述了多奈哌齊的合成方法，比較各方法的優(yōu)缺點，尋找一條適合大規(guī)模、商業(yè)化生產的工藝路線。、關鍵詞：老年癡呆癥多奈哌齊合成發(fā)展前言：老年癡呆癥系指發(fā)生在老年期的各種癡呆綜合征，包括阿爾茨海默?。ˋlzheimer'sdisease,AD）、血管性癡呆（VD）及混合性癡呆。臨床癥狀主要有認知功能減退（癡呆）和非認知功能損害（精神癥狀）兩類。主要病理特征是大腦萎縮、腦組織內老年斑、腦血管沉淀物和神經元纖維纏結1。確切的病因尚未得

2、到充分闡明。近年來，國內外臨床研究表明，膽堿酯酶抑制劑（cholinesteraseinhibitors,ChEls）是治療AD的首選藥物。目前這類藥物主要有 他克林（Tacrine）、多奈哌齊（安理申，aricept）、重酒石酸卡巴拉?。ò鼓?，exelon）石杉堿甲（雙益 平,huperzineA）、加蘭他敏（galantamine）。本文就將于多秦哌齊的制備工藝進行介紹。1 .多蔡哌齊的介紹多奈哌齊為六氫口比咤衍生物，其成品以鹽酸鹽形式存在，化學名稱為（±）2,3-雙羥基1-5,-6- 氧基-2-1-（苯甲基）-4-哌呢基甲基卜H-苛-1-酮鹽酸鹽，分子式C24H29NO3HC

3、l,相對分子質量為415.96多奈哌齊為白色粉狀晶體，易溶于氯仿，溶于水和冰醋酸，微溶于乙醇和 乙睛，幾乎不溶于乙酸乙酯和 n-乙烷。紫外吸收峰為 271nm和315nm波長。多奈哌齊是 日本衛(wèi)材制藥有限公司開發(fā)的一種乙酰膽堿酯酶抑制劑，用于治療輕中度 AD患者，于1996年11月獲FDA批準,1997年1月首先在美國上市，1999年10月在中國上市。目前 在世界上50多個國家銷售。多奈哌齊是FDA批準的用于治療阿爾茨海默病的第二個藥物，是一種有哌咤基團的具有高度選擇性、長效、可逆的乙酰膽堿酯酶抑制劑，在治療劑量范圍內多奈哌齊對AchE 的選擇性親和力比對外圍組織的丁酰膽堿脂酶（Buc或小腸（

4、平滑?。o作用，對胸部組（橫紋?。┳饔貌豢隙?。雖然多奈哌齊 96%與蛋白相結合，但它并不取代與血漿蛋白高度結合 的藥物，如吠塞米、地高辛或華法令與人體白蛋白的結合，同時，這些藥物也不取代多奈哌齊與人體白蛋白的結合。此外多奈哌齊與同時應用的擬膽堿藥和其他膽堿脂酶抑制劑（如琥珀膽堿）有協(xié)同作用,并可與抗膽堿藥起拮抗作用。多奈哌齊有多項優(yōu)點：作用時間長：每日只需口服1次；藥效強，有效率比他克林高 3倍;安全性高，藥物不良反應小，未顯示有肝毒性，主要為膽堿 能作用，如惡心、腹瀉、肌肉痙攣和乏力等，大部分患者可耐受。目前，治療AD的藥物發(fā)展很快，包括膽堿酯酶抑制劑、M1受體激活劑、抗氧化劑、抗炎藥物、抑

5、制 A3形成藥物、雌激素、神經生長因子、鈣拮抗劑等。但由于 AD的確 切病因尚不明確，因此,AD的臨床治療還停留在對癥施治階段。從這點來看，多奈哌齊應是治療AD的首選藥。從長遠看，治療AD的根本，應是阻斷和逆轉 AD的發(fā)展。目前，普遍認 為AD的病因是由多因素共同作用的結果，因此針對不同因素的多藥物綜合治療可能是將來AD治療的發(fā)展方向。多奈哌齊會成為綜合治療藥物中的重要一員2 .合成方法簡介國外文獻關于多奈哌齊的合成方法報道較多2-6,其中合成路線短、收率較高的是3種：一種2是5, 6-二甲氧基-1-苛酮與N-茉基-4-哌咤基甲醛縮合，然后氫化還原的方法， 該法的缺點是中間體進行性記憶和認知功

6、能缺損為特征的中樞神經退行N-芳基-4-哌咤基甲醛合成難度高，收率低 （僅18%）,而且需要使用正丁基鋰、二異丙氨基鋰（LDA）等昂貴試劑；另一種3是5, 6-二甲氧基-1-苛酮與4-甲酰基口比咤縮合，然后將雙鍵和口比咤 環(huán)同時氫化還原，但是另有報道4該步還原的收率很低，僅為 38%;第三種4是將5,6-二甲氧基-2-乙氧默基-1-苛酮與4-氯甲基口比咤反應，然后 N-茉基化，最后選擇性氫化 還原此咤環(huán)，該法缺點是原料4-氯甲基口比咤合成較難，而且氫化還原時需要采用昂貴的Pt02催化劑。通過對上述方法中各步合成原料的系統(tǒng)調研，本文選擇了前面第一種的合成路線。特別對N-茉基-4-哌咤基甲醛的合成

7、進行了改進，設計出新的合成方法，該法不僅收率 高，而且原料易得，避免了正丁基鋰的使用；在縮合反應中，用氫氧化鈉替代文獻中昂貴的IDA,使合成路線更適于工業(yè)化。合成路線見圖2。在口比咤溶劑中3, 4-二甲氧基苯甲醛（1）與丙二酸發(fā)生縮合反應，然后用雷尼饃（Raney Ni）催化氫化彳#化合物（3）,再用多聚磷酸（PPA進行脫水環(huán)合得5, 6- 二甲氧基-1-苛酮（4）;芳基哌咤酮（5）與碘化三甲基亞碉鹽在氫氧化鈉的作用下制得環(huán)氧 化物（6）,然后在澳化鎂的催化下重排生成N-茉基哌咤-甲醛（7）;化合物（4）和化合物（7）在氫氧化鈉作用下發(fā)生 Adol縮合得到中問體（8）,最后用5%Pd. C催化

8、還原及成鹽得到 目標化合物多奈哌齊（9）。本路線原料易得，反應條件溫和，各步反應產物單一，后處 理簡單，不需柱色譜分離，總收率達到57. 2%,適合于工業(yè)化生產。TtOH-HCl圖2多秦哌齊的合成路線3 .合成具體步驟3. 13-（3, 4-二甲氧基苯基）-丙烯酸（2）的制備16. 6 g（0. 16 m01）丙二酸和30 mL無水口比咤投入反應瓶中，升溫至80C,加入13. 3g（0. 08 mol）3, 4-二甲氧基苯甲醛（1）和2. 5 mL哌咤，繼續(xù)回流 2 h。冷卻后，在攪拌 下將反應液倒人100 g碎冰和90 mL濃鹽酸混合物中，析出白色固體，冷卻，抽濾，用 水多次洗滌，減壓干燥，

9、稱重得 15. 4 g,收率92. 6%, mp： 178180c （文獻7181 183C）。3. 23-（3, 4-二甲氧基苯基）-丙酸（3）的制備20. 8 g（O. 10 mol）化合物（2）, 50 mL 10%氫氧化鈉溶液，2. 0 g Raney Ni加入反應瓶中，緩慢升溫至 80 C,常壓氫化6 ho過濾除去Raney Ni,濾液慢慢加入100 g碎冰和 100 mL 濃鹽酸的混合溶液中，析出白色固體，抽濾， 冰水洗滌，減壓干燥稱重得20 1g，收率 95 7，mp： 92。 93 （文獻7 93。 95 ）。3 35， 6-二甲氧基-1-茚酮（4）的制備將21. 0 g（0.

10、 10 t001）化合物（3）和100 g多聚磷酸（PPA加入反應瓶中，機械攪拌下， 緩慢升溫至65 C,保持溫度反應25 min,冷卻。加入100 mL水終止反應，醋酸乙酯提 ?。?0 mLX3）,有機層依次用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水 Na2s04 干燥，回收溶劑得粗品，乙醇重結晶得白色結晶17. 1 g,收率89. 3%, mp： 116118 c（文獻 8117 119 °C）。3 46-芐基-1-氧雜-6-氮雜螺2， 5辛烷（6）的制備將18. 9 g（0. 1 m01）W.芳基哌咤酮（5）, 24. 2g（0. 11 m01）碘化三甲基亞碉鹽，0. 5g四

11、丁基澳化鏤和 200 mL甲苯投入反應瓶中，室溫下慢慢滴加60mL 10%NaOH溶液，然后升溫至80 C,反應4 ho冷卻，分出甲苯層，水層用甲苯提?。?0 mLX3）,合并甲苯層，依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水Na2s04干燥，減壓回收溶劑后得到淡黃色液體 19. 2g,收率 94. 5%; IR（KBr）cm-1: 3 028, 2 919, 2 799, 1 598, 1 495, 1 452, 1 129， 739； 1H NMR（CDCl3）： 1 49（2H， m， C- CH2）， 1 76（2H， m， C-CH2）， 2 50（6H， m ， 2N-CH2， O-CH2

12、）， 3 53（2H， s， N-CH2-Ph）， 7 20（5H， m， Ph-H）。3. 5 N-芳基 -4-哌啶基甲醛（7）的制備0 2 mol 溴化鎂一乙醚溶于200 mL 無水甲苯中，室溫下慢慢滴加20 3 g（0 10mol）化合物（6）的30mL無水甲苯溶液，然后升溫至回流反應 20 min。冷卻，反應液倒入 100 mL 水中，分出甲苯層，水層用甲苯提?。?0 mLX 3）， 合并有機層，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水NazSS干燥，減壓回收溶劑得到粗品，再經減壓蒸儲得到化合物（7）17. 5 g,收率86. 2%, mp： 126128 °C/0. 12 kPa儀獻 9

13、130134 °C/0. 133kPa）; IR（KBr）cm1： 3 027， 2 922， 2 760， 1 723， 1 601， 1 452， 738 cm-1； 1H-NMR（CDCl3）： 1 71（2H， m， C-CH2）， 1 90（2H， m， C-CH2）， 2 12（2H， m， N-CH2）， 2 28（1H， m， CH）， 2 83（2H， m， N-CH2）， 3 54（2H， s， N-CH2-Ph）， 7 28（5H， m， Ph-H）， 9 68（1H， d， J=1 2 Hz， H-C=0）； Ms（EsI）： m z 204（M+H）。3 6

14、1-芐基4（5， 6-二甲氧基-1-茚酮）-2-次甲基-哌啶（8）的制備4. 8 g（0. 12 mol）氫氧化鈉溶于 45 mL甲醇中，加入 19. 2 g（0. 1 mol）化合物（4）,室溫 下滴加22. 3 g（0. 11 mol）化合物（7）,反應3h ,減壓回收溶劑，剩余物用二氯甲烷提取， 依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水Na2s04干燥，減壓蒸去溶劑后得到粗品，體積分數為95%乙醇重結晶，得35. 1 g白色晶體，收率93. 1%。mp： 176178 °C； |R（KBr）cm1 ： 3 003， 2 929， 2 757，1 690， 1 647， 1604， 1

15、 499，1 313， 735cm-1；1H-NMR（CDC3l）：1 65（4H，m）， 2 08（2H， m），2 37（2H， m），2 97（2H，m）， 3 59（2H，s， N-CH2 Ph），3 64（2H，d， =C-CH2， J=1 6 Hz）， 3 97（3H， s， OCH3）， 4 01（3H， s， OCH3）， 6 71（2H， d， J=9 6 Hz， =CH）， 6 95（1H， s， 7-Ph-H）， 7 31（1H， s， 4-Ph-H）， 7 30（5H， m， C-Ph-H）； Ms（EsI）： m z 378（M+H）。3 71-芐基4（5， 6-二甲

16、氧基-1-茚酮）-2-亞甲基-哌啶鹽酸鹽（9）的制備18. 9 g（0. 05 mol）化合物（8）溶于 400 mL, THF 中，加入 0. 95g5%Pd/C,室溫下常 壓氫化8 h,抽濾除去Pd/C,濾液減壓回收后得到粗品，用甲醇 -水重結晶，得到白色固體 18. 2 g, mp： 9293 °C； IR（KBr）cm-1: 3 006, 2 927, 2 758, 1 689, 1 605, 1 499, 1 316， 733 cm-1； 1H-NMR（CDCl3）：1 33（3H， m），1 53（1H，m）， 1 70（2H，m）， 1 93（3H，m）， 2 72（2

17、H， m）， 2 94（2H，m，3 25（1H，dd， J=80， 17 6 Hz），359（2H， s，N-CH2-Ph）， 3 96（3H， S， OCH3）， 4 01（3H， S， OCH3）， 6 91（1H， S， 7-Ph-H）， 7 22（1H， s， 4-Ph-H）， 7 30（5H， m， C-Ph-H）。將上述固體溶于50 mL用HCl氣體飽和的乙醇溶液中，減壓回收溶劑得到多奈哌齊粗 品，甲醇.異丙醛重結晶得到19. 8 g白色固體，收率 95. 3%; mp : 208210c（文獻2 211 212C）; IR（KBr）cm-1： 3 447, 3 007, 2 9

18、61, 2 572, 2 463, 1 697, 1 604, 1 499, 1 316， 1 266，702 cm-1； 1H-NMR（CDCl3）：1 47（1H，m），1 76（2H， m）， 1 94（1H，m）， 2 07（3H，m）， 261（4H， m）， 326（2H， m），342（2H， dd， J=8 0， 17 6Hz， Ph-CH），3 91（3H， S， OCH3），396（3H， S， OCH3），412（2H， m， N-CH2 Ph），6 84（1H， S，7-Ph-H）， 7 11（1H， S，4Ph-H），7 44（3H，m），7 63（2H， m）， 1

19、24（1H，br-s， HCl）； MS（ESI）： m z 380（M+H）。4.工藝流程分析討論1-茚酮的合成一般采用苯基丙酰氯或苯基丙酸環(huán)合的方法，在對兩種方法都進行了嘗試后 5，結果發(fā)現在制備3-（3， 4-二甲氧基苯基）丙酰氯時，由于氯化氫的存在，容易產生脫甲基產物，引起收率降低；采用多聚磷酸環(huán)合3-（3， 4 二甲氧基-苯基）丙酸時，通過對反應溫度和反應時間的控制，可以高收率的制得產物。N-芳基-4-哌咤基.甲醛的合成是本路線的難點之一，文獻2報道用芳基哌咤酮和甲氧甲基三苯基氯化鱗在正丁基鋰的作用下進行Wittig 反應，得到烯醚，然后用解得到目標物，但是該方法所用試劑昂貴，收率低

20、（18 ），難以工業(yè)化。文獻報道多種脂肪醛可以通過路易斯酸催化環(huán)醚化合物重排的方法來制備，因此本實驗將該重排反應用于N-芐基-4-哌啶基甲醛的制備。用芐基哌啶酮和三甲基碘化亞砜鹽在氫氧化鈉的作用下制得環(huán)氧化物（6），然后用路易斯酸催化進行重排反應。通過對該反應中催化劑、反應溶劑、反應溫度、反應時間等的系統(tǒng)研究，找到了較佳的反應條件，能夠以較高的收率（兩步81 . 5%）合成N-芳基-4-哌咤基-甲醛。在5, 6-二甲氧基-1-苛酮與N-芳基-4-哌咤基-甲醛的縮合反應中，文獻2以TH HMPA為溶劑，以LDA（從二異丙基胺和正丁基鋰制備）為縮合劑，產物經過柱色譜精制，由于所用試劑昂貴，不適于工

21、業(yè)生產。本實驗參考文獻10，在氫氧化鈉一甲醇體系進行該縮合反應，結果顯示反應能夠進行完全，而且得到產物單一，后處理簡便，收率高?？偟膩碚f本反應反應時間、條件都比較適合,是一條較為適合大規(guī)模、商業(yè)化生產的工藝路線。綜上所述，本合成路線有如下優(yōu)點：各步反應產物單一，無需柱色譜分離；原 料來源廣泛、易得，不需采用昂貴的正丁基鋰、LDA等試劑，尤其在 N-芳基-4-哌咤基-甲醛的制備中，采用全新的合成路線，不僅產物純度好，而且收率高；合成收率高， 達到 57 2。因此本實驗報道的合成路線有利于多奈哌齊生產成本的降低，為該藥物 的工業(yè)化生產提供良好的選擇。5 未來發(fā)展趨勢多奈哌齊通常為口服給藥,在給藥前為銷售和儲藏可能要放置一段時間。在儲藏期間該藥物耐熱和耐溫的穩(wěn)定性是非常重要的。因此需要更加穩(wěn)定的多奈哌齊藥物,不過已知尚無多奈哌齊