木脂素的結(jié)構(gòu)性質(zhì)提取方法及其鑒別

1、 木脂素 木脂素 木脂素類天然產(chǎn)物是植物界中分布十分廣泛的一大類代謝產(chǎn)物，由于最早期是從樹(shù)脂提取中分離得到，因而得名木脂素。目前已從樟科、松科、胡椒科、爵床科、肉豆蔻科、五味子科、木蘭科、菊科等上百個(gè)科的植物中發(fā)現(xiàn)不同結(jié)構(gòu)類型的木脂素類化合物，尤其在松柏綱植物中最為多見(jiàn)，且含量較高。由于木脂素類化合物在植物生態(tài)學(xué)、人類營(yíng)養(yǎng)、健康保護(hù)以及疾病治療中的重要生物學(xué)作用和功能，一直備受研究者的關(guān)注。 木脂素木脂素類是指C6-C3單位通過(guò)邊鏈的位碳連接而成的化合物，常見(jiàn)的有芳基萘（arylnaphthalene）、二芐基丁內(nèi)酯（dibenzylbutyrolactone）、四氫呋喃（tetrahydro

2、- furan）、二芐基丁烷（dibenzylbutane）和聯(lián)苯環(huán)辛烯（dihenzo- cyclooctadiene）等類型。C6-C3單位不通過(guò)邊鏈10位碳連接而形成的聚合體被歸為新木脂素。一、結(jié)構(gòu)類型二、理化性質(zhì)三、提取分離四、結(jié)構(gòu)鑒定五、生物活性六、結(jié)構(gòu)修飾和化學(xué)合成 一、結(jié)構(gòu)類型常見(jiàn)類型如下：（一）二芳基丁烷類（dibenzylbutanes） CH2OHCH2OHMeOMeOOMeOMe葉下珠脂素phyllanthin（二）二芳基丁內(nèi)酯類（dibenzyltyrolactones）這是木脂素側(cè)鏈形成內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的基本類型，還包括單去氫和雙去氫化合物。它們是生物體內(nèi)芳基萘內(nèi)酯類木脂素的

3、合成前體。 OOOOOOOO扁柏脂素hinokinin（三）芳基萘類（arylnaphthalenes）有芳基萘、芳基二氫萘和芳基四氫萘（aryltetralins）三種結(jié)構(gòu)。 OOOO奧托肉豆蔻脂素otobain（四）四氫呋喃類（tetrahydrofurans）因氧原子連接位置的不同，可形成7-O-7、7-O-9和9-O-9三種四氫呋喃結(jié)構(gòu)。 OOO7-O-77-O-99-O-9（五）雙四氫呋喃類（furofurans）由二個(gè)取代四氫呋喃單元形成四氫呋喃駢四氫呋喃結(jié)構(gòu)。OOOOOO(+)-細(xì)辛脂素（六）聯(lián)苯環(huán)辛烯類（dibenzocyclooctenes） OMeMeOMeOMeOMeOO

4、Me五味子甲素(+)-deoxyschizandrin（七）苯駢呋喃類（benzofurans）包括苯駢呋喃及其二氫、四氫和六氫衍生物 OOMeOMeOOMe海風(fēng)藤酮kadsurenone（八）雙環(huán)辛烷類（bicyclo3,2,1octanes）OOOOMeMeOMeOmacrophyllin（九）苯駢二氧六環(huán)類兩分子苯丙素通過(guò)氧橋連接，形成二氧六環(huán)結(jié)構(gòu)。 OOOOHOHHOCH2O貓眼草素maoyancaosu（十）螺二烯酮類（spirodienones）OOOOMeO呋胡椒脂酮futoenone（十一）聯(lián)苯類（biphenylenes） OHOH厚樸酚honokiol（十二）倍半木脂素（s

5、esquilignans）和二木脂素（dilignans）分別由3分子和4分子苯丙素聚合而成。OOOOHOHOMeMeOOMeOH拉帕酚Alappaol A 二、理化性質(zhì)形態(tài)：多呈無(wú)色晶形，新木脂素不易結(jié)晶溶解性：游離親脂性，難溶水，溶苯、氯仿等 成苷水溶性增大揮發(fā)性：多數(shù)不揮發(fā)，少數(shù)有升華性質(zhì)旋光性：大多有光學(xué)活性，遇酸易異構(gòu)化。如：芝麻脂素為雙四氫呋喃類木脂素，2個(gè)四氫呋喃環(huán)順式駢環(huán)，有2個(gè)手性碳，故有4個(gè)異構(gòu)體。d-芝麻脂素（d-sesamin）系從麻油的非皂化物中獲得，右旋體；d-表芝麻脂素（d-episesamin）上者在鹽酸乙醇液中加熱轉(zhuǎn)化而來(lái)。 即細(xì)辛脂素。l-表芝麻脂素從細(xì)辛根

6、中得到，左旋體；l-芝麻脂素由上者在鹽酸乙醇液中加熱部分轉(zhuǎn)化獲得。 OOOOOOHHOOOOOOHHHCld-芝麻脂素d-表芝麻脂素 OOOOOOHHOOOOOOHHHCll-表芝麻脂素l-芝麻脂素這是由于呋喃環(huán)上的氧原子與芐基相連，易于開(kāi)環(huán)，重復(fù)閉環(huán)時(shí)發(fā)生構(gòu)型變化。礦酸不僅能使木脂素構(gòu)型發(fā)生變化，改變旋光性質(zhì)，影響其生物活性，而且還能引起某些木脂素發(fā)生碳架重排。光照也能使木脂素起氧化環(huán)合等反應(yīng)而發(fā)生碳架變化。所以，從化學(xué)結(jié)構(gòu)類型來(lái)看，木脂素并非一類成分，因此，它們沒(méi)有共同的特征反應(yīng)，但有一些非特征性的試劑可用于薄層層析顯色，如：5%磷鉬酸乙醇液、30%硫酸乙醇液等。通用顯色劑 三、提取分離一

7、般宜先查閱有關(guān)資料，搜索比較該種或該類成分的各種提取方案，尤其是工業(yè)生產(chǎn)方法，在根據(jù)具體條件加以選用。從天然產(chǎn)物中尋找未知有效成分或有效部位時(shí)，情況比較復(fù)雜。只能根據(jù)預(yù)先確定的目標(biāo)，在適當(dāng)?shù)幕钚詼y(cè)試體系指導(dǎo)下，進(jìn)行提取、分離并以相應(yīng)的動(dòng)物模型篩選、臨床驗(yàn)證、反復(fù)實(shí)踐，才能達(dá)到目的。天然產(chǎn)物的有效成分往往需要從復(fù)雜的均相或非均相體系中提取出來(lái)，然后通過(guò)分離和去除雜質(zhì)以達(dá)到提純和精制的目的。 一、天然產(chǎn)物有效成分分離方法的原理 溶劑提取法與水蒸氣蒸餾法的原理、操作及其特點(diǎn)二、天然產(chǎn)物有效成分分離與精制 天然產(chǎn)物有效成分各種分離方法的原理 1、溶劑提取法溶劑提取法的原理：溶劑提取法是根據(jù)天然產(chǎn)物中各

8、種成分在溶劑中的溶解性質(zhì)，選用對(duì)活性成分溶解度大，對(duì)不需要溶出成分溶解度小的溶劑，而將有效成分從藥材組織內(nèi)溶解出來(lái)的方法。當(dāng)溶劑加到天然產(chǎn)物原料（需適當(dāng)粉碎）中時(shí)，溶劑由于擴(kuò)散、滲透作用逐漸通過(guò)細(xì)胞壁透入到細(xì)胞內(nèi)，溶解了可溶性物質(zhì)，而造成細(xì)胞內(nèi)外的濃度差，于是細(xì)胞內(nèi)的濃溶液不斷向外擴(kuò)散，溶劑又不斷進(jìn)入藥材組織細(xì)胞中，如此多次往返，直至細(xì)胞內(nèi)外溶液濃度達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，將此飽和溶液濾出，繼續(xù)多次加入新溶劑，就可以把所需要的成分近于完全溶出或大部溶出。 1、溶劑提取法天然產(chǎn)物成分在溶劑中的溶解度直接與溶劑性質(zhì)有關(guān)。溶劑可分為水、親本性有機(jī)溶劑及親脂性有機(jī)溶劑，被溶解物質(zhì)也有親水性及親脂性的不同。有機(jī)

9、化合物分子結(jié)構(gòu)中親水性基團(tuán)多其極性大而疏于油；有的親水性基團(tuán)少，其極性小而疏于水。這種親水性、親脂性及其程度的大小，是和化合物的分子結(jié)構(gòu)直接相關(guān) 1、溶劑提取法一般來(lái)說(shuō)，兩種基本母核相同的成分，其分子中功能基的極性越大，或極性功能基數(shù)量越多，則整個(gè)分子的極性大，親水性強(qiáng)，而親脂性就越弱，其分子非極性部分越大，或碳鍵越長(zhǎng)，則極性小，親脂性強(qiáng)，而親水性就越弱。 1、溶劑提取法各類溶劑的性質(zhì)，同樣也與其分子結(jié)構(gòu)有關(guān)。這樣，我們就可以通過(guò)對(duì)天然產(chǎn)物成分結(jié)構(gòu)分析，去估計(jì)它們的此類性質(zhì)和選用的溶劑?？偟恼f(shuō)來(lái)，只要天然產(chǎn)物成分的親水性和親脂性與溶劑的此項(xiàng)性質(zhì)相當(dāng)，就會(huì)在其中有較大的溶解度，即所謂“相似相溶”

10、的規(guī)律。這是選擇適當(dāng)溶劑自天然產(chǎn)物中提取所需要成分的依據(jù)之一。 1、溶劑提取法溶劑的選擇：運(yùn)用溶劑提取法的關(guān)鍵，是選擇適當(dāng)?shù)娜軇?。溶劑選擇適當(dāng)，就可以比較順利地將需要的成分提取出來(lái)。選擇溶劑要注意以下三點(diǎn)：溶劑對(duì)有效成分溶解度大，對(duì)雜質(zhì)溶解度??；溶劑不能與中藥的成分起化學(xué)變化；溶劑要經(jīng)濟(jì)、易得、使用安全等。 1、溶劑提取法常見(jiàn)的提取溶劑可分為以下三類：1）水：水是一種強(qiáng)的極性溶劑。2）親水性的有機(jī)溶劑：也就是一般所說(shuō)的與水能混溶的有機(jī)溶劑，如乙醇（酒精）、甲醇（木精）、丙酮等，以乙醇最常用。3）親脂性的有機(jī)溶劑：也就是一般所說(shuō)的與水不能混溶的有機(jī)溶劑，如石油醚、苯、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、二氯乙

11、烷等。 1、溶劑提取法提取方法：用溶劑提取天然產(chǎn)物成分，、常用浸漬法、滲漉法、煎煮法、回流提取法及連續(xù)回流提取法等。同時(shí)，原料的粉碎度、提取時(shí)間、提取溫度、設(shè)備條件等因素也都能影響提取效率，必須加以考慮。 四、結(jié)構(gòu)鑒定天然產(chǎn)物一般鑒定：1、已知化合物 2、未知化合物主要方法： 化學(xué)法 光譜法 天然產(chǎn)物一般鑒定方法1.已知化合物鑒定的一般程序測(cè)定樣品熔點(diǎn)，與已知品的文獻(xiàn)值對(duì)照，比較是否一致或接近。測(cè)定樣品與標(biāo)準(zhǔn)品的混溶點(diǎn)，所測(cè)值不下降。將樣品與標(biāo)準(zhǔn)品共薄層色譜或紙色譜，比較其Rf值是否一致。測(cè)樣品的紅外光譜或標(biāo)準(zhǔn)譜圖進(jìn)行比較，是否完全一致。2.未知化合物的結(jié)構(gòu)測(cè)定方法測(cè)定樣品的物理常數(shù)，如熔點(diǎn)或

12、沸點(diǎn)，比旋度或折光率等，查文獻(xiàn)，初步判斷樣品是已知還是未知物，若是未知物，按以下程序：進(jìn)行檢識(shí)反應(yīng)，確定樣品是哪個(gè)類型的化合物，如生物堿、黃酮、強(qiáng)心苷等分子式的測(cè)定，通過(guò)元素分析和分子量的測(cè)定，計(jì)算其分子式。MS結(jié)構(gòu)分析，測(cè)樣品的UV、IR、MS、NMR結(jié)構(gòu)驗(yàn)證UV：判斷分子結(jié)構(gòu)中是否存在共軛體系IR：確定分子結(jié)構(gòu)中的官能團(tuán)MS：可確定分子量，計(jì)算分子式，解析分子結(jié)構(gòu)NMR 1H-NMR：可以得知共振原子的相對(duì)數(shù)目及化學(xué)環(huán)境13C-NMR：推導(dǎo)化合物的基本骨架 核磁共振譜( NMR) 1945年，F(xiàn). Bloch和E. M. Purcell 幾乎同時(shí)發(fā)現(xiàn)了核磁共振現(xiàn)象，獲得1952年諾貝爾物理

13、獎(jiǎng)核磁共振：氫核磁共振（1H-NMR)譜 碳核磁共振（13C-NMR)譜天然藥物化學(xué)成分以有機(jī)物為主，分子結(jié)構(gòu)中必然有C、H原子，它們的結(jié)合類型、化學(xué)環(huán)境不同，均可用NMR測(cè)定，是天然化合物結(jié)構(gòu)測(cè)定的重要手段。 氫核磁共振（1H-NMR)譜： 化學(xué)位移范圍：在020 ppm 三大要素：化學(xué)位移(H)、偶合常數(shù)(J)及峰面積。 靈敏度高，樣品用量少（1-5 mg），測(cè)試時(shí)間短碳核磁共振（13C-NMR)譜： 化學(xué)位移范圍：在0250 ppm 要素：化學(xué)位移(C) 靈敏度較低，樣品用量較多（5-20 mg），測(cè)試時(shí)間長(zhǎng) 譜圖解析以 2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-3-甲基-5-丙烯基-7-甲氧基

14、-2,3-二氫苯并呋喃 1 為例，進(jìn)行譜圖解析，其分子結(jié)構(gòu)、核磁氫譜見(jiàn)圖 2.4、2.5OOHOOHH6.526.625.353.836.586.556.535.01.341.713.733.736.416.06ChemNMR H-1 Estimation 圖 2.5 化合物 1 的核磁氫譜圖數(shù)據(jù)1H NMR 譜圖分析：(400 MHz, CDCl3) (ppm)6.98 處積分為 1 的單峰，6.90積分為 2 的單峰為一組芳香質(zhì)子，6.78 處積分為 2 的單峰為另一組芳香質(zhì)子，顯示該化合物結(jié)構(gòu)中存在兩個(gè)取代苯環(huán)；6.36 處積分為 1 的 dd 峰，偶合常數(shù)為 15.6Hz 和 1.6

15、Hz 和 6.12 處積分為 1 的多重峰分別為 8 位，9 位的氫，歸屬為兩個(gè)烯質(zhì)子；5.85 處積分為 1 的單峰為 4 位的羥基氫；3.89，3.88 處兩個(gè)積分為 3 的單峰為 3 位和 7 位 OCH3上的氫；5.10 處積分為 1 的雙峰偶合常數(shù)為 9.6 Hz，顯示為芐基質(zhì)子，結(jié)合 3.45 處積分為 1 的多重峰和 1.38 處積分為 3 的雙峰，可推斷該化合物為苯并呋喃新木脂素，它們分別為 2 位、3 位上的質(zhì)子以及 3 位甲基氫。1.87 處積分為 3 的 dd 峰歸屬為 9 位甲基氫。與已知化合物 licarin A 對(duì)照，波譜數(shù)據(jù)基本一致（表 2.1），鑒定為 lica

16、rin A。 五、生物活性1.抗腫瘤作用 2.肝保護(hù)和抗氧化作用3.對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用如：鎮(zhèn)靜、興奮作用4.血小板活化因子拮抗活性5.抗病毒作用6.平滑骨解痙作用7.毒魚(yú)作用8.殺蟲(chóng)作用 六、天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾與化學(xué)合成1.天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾2.天然產(chǎn)物的化學(xué)合成 1.天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾為提高藥物的治療效果，降低毒副作用，適應(yīng)制劑要求，方便應(yīng)用，可將藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾。修飾方法根據(jù)藥物結(jié)構(gòu)而定，近年來(lái)發(fā)展很快。保持藥物的基本結(jié)構(gòu)，僅在某些功能基上作一定的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，稱為化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾。藥物經(jīng)化學(xué)修飾得到的化合物，在人體內(nèi)又轉(zhuǎn)化為原來(lái)的藥物而發(fā)揮藥效時(shí)，稱原來(lái)的藥物為母體藥物(Parent

17、Drug)，修飾后的化合物為藥物前體(Prodrug)，亦稱前體藥物，簡(jiǎn)稱前藥。 結(jié)構(gòu)修飾的目的 改善藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝過(guò)程，提高生物利用度；改善藥物理化性質(zhì)和不良嗅味；有利于藥物與受體或酶的相互作用，引起相應(yīng)的生物化學(xué)和生物物理的轉(zhuǎn)變?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)修飾的中心問(wèn)題是：選擇恰當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)改變，使在生理?xiàng)l件下，能釋放母體藥物，并根據(jù)機(jī)體組織有酶、受體、pH等條件的差異，使母體藥物釋放有差異，而達(dá)到上述目的。大多數(shù)前藥在體內(nèi)主要經(jīng)酶水解而釋放母體藥 結(jié)構(gòu)修飾的目的一、使藥物在特定部位作用二、提高藥物的穩(wěn)定性三、改善藥物的溶解性四、改善藥物的吸收性五、延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間六、降低藥物的毒副作用七、其它，如消除藥物的

18、不良臭味、發(fā)揮藥物的配伍作用等一、使藥物在特定部位作用：一般情況下，藥物的作用強(qiáng)度與其血濃度成正變關(guān)系。為提高藥物的作用強(qiáng)度，就必須提高其血藥濃度。將藥物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，成為無(wú)生物活性的前藥，當(dāng)藥物前體運(yùn)轉(zhuǎn)到作用部位時(shí)，轉(zhuǎn)化為母體藥物，發(fā)揮其藥效。這樣，提高藥物前體的血濃度，僅提高作用部位的母體藥物濃度，使效力增加，而不顯示副作用或較低。如癌細(xì)胞組織的特點(diǎn)是堿性磷酸酯酶、酰胺酶含量或活性高，pH值低。利用這些特點(diǎn)，設(shè)計(jì)了抗癌藥的酯類和酰胺類前藥。又如己烯雌酚二磷酸酯是治療前列腺癌的效藥物，服用后，到達(dá)癌細(xì)胞組織時(shí)，受酶分解為己烯雌酚，使癌細(xì)胞組織中的濃度高于正常細(xì)胞組織，有利于治療，較少影響正

19、常細(xì)胞。二、提高藥物的穩(wěn)定性：有的藥物還原性較強(qiáng)，貯存過(guò)程中不穩(wěn)定，易氧化分解失效。維生素C具烯二醇結(jié)構(gòu)，還原性強(qiáng)，在存放過(guò)程中，極易受空氣氧化失效。經(jīng)修飾為苯甲酸維生素C酯，活性與維生素C相等，穩(wěn)定性提高，其水溶液也相當(dāng)穩(wěn)定。一些藥物不經(jīng)口服途徑給藥，療效顯著，但口服給藥時(shí)，則效果不好。原因之一是這些藥物對(duì)胃酸不穩(wěn)定，被其分解失效。如羧芐青霉素口服效果差，其茚滿酯則對(duì)胃酸穩(wěn)定，可供口服，吸收性也改善。三、改善藥物的溶解性：多種酸性或堿性有機(jī)藥物或其鹽類在水中溶度較低，溶解速度也較慢。將其制成適當(dāng)?shù)乃苄喳}類，不僅溶度增大，溶解速度也相應(yīng)提高，更能適應(yīng)制劑要求。如苯妥英是一種弱酸性癲癇治療藥，

20、一般是口服給藥。癲癇發(fā)作時(shí)，需注射給藥，但苯妥英水溶性低，其鈉鹽雖易溶于水，又堿性太強(qiáng)，易水解析出苯妥英使溶液混濁，而不適用于注射。將其分子引入N-磷酰氧甲基，作成磷酸3-羥基甲苯妥英酯(Phosphoric Acid 3-hydroxymenthyl phenytoin Ester,VI)，其二鈉鹽的水溶性比苯妥英高4500倍，能滿足注射要求。苯妥英開(kāi)環(huán)形成的羧酸的氨基乙酸酯鹽苯妥英原(Prophenytoin,VII)，水溶度大，在體內(nèi)分解為脲基二苯乙酸，并自然環(huán)合成苯妥英而發(fā)揮作用。四、改善藥物的吸收性：藥物的吸收與脂水分配系數(shù)有關(guān)。如林可霉素的脂溶性差，脂水分配系數(shù)小，吸收不好。2-O

21、-丁?；挚擅顾氐闹峙湎禂?shù)增大，吸收也改善，而且在體內(nèi)的酶催化水解快，能達(dá)到藥物修飾的效果。五、延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間：藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝快，作用時(shí)間較短。為了維持有效血濃度，必須反復(fù)給藥，給治療帶來(lái)諸多不便。如修飾結(jié)構(gòu)，可使作用時(shí)間延長(zhǎng)。如紅霉素堿作用時(shí)間短，6小時(shí)給藥一次，修飾為乳糖酸紅霉素鹽，則作用時(shí)間延長(zhǎng)，812小時(shí)給藥一次。作用時(shí)間短的藥物，制成大分子鹽，一般可使作用時(shí)間延長(zhǎng)，而且對(duì)淋巴系統(tǒng)有高的親和力，濃度高，對(duì)治療有利。鏈霉素、新霉素、紫霉素的聚丙烯酸鹽、磺化或磷酸化多聚糖醛酸鹽等均有此效果。六、降低藥物的毒副作用：如菸酸為抗糙皮病的維生素，缺點(diǎn)是忍受時(shí)性差，并有刺激性，易引起血管擴(kuò)

22、張、面部潮紅和皮膚發(fā)癢。羧基經(jīng)化學(xué)修飾后形成菸酰胺，療效不變，副作用降低。修飾后形成菸羥肟酸，效果相同。毒副作用有的某些酸、堿性藥物，修飾成適當(dāng)?shù)柠}，毒副作用可以減輕。特別是將堿性藥物作成氨基酸鹽或酸類維生素鹽；將酸性藥物作成膽堿鹽。維生素C氯喹鹽的毒性比磷酸氯喹低；硫酸雙氫鏈霉素對(duì)第八對(duì)顱神經(jīng)及腎臟有毒害，但抗壞血酸、泛酸和氨基酸雙氫鏈霉素的急性毒性顯著降低，并且溶解度增大，其中以抗壞血酸雙氫鏈霉素的LD50最大，毒性最小。膽茶堿對(duì)胃腸道的刺激性比氨茶堿輕。不少抗生素類藥物有很強(qiáng)的苦味，用制劑學(xué)的矯味方法很難奏效。氯霉素、紅霉素均有苦味，經(jīng)成酯修飾為氯霉素棕櫚酸酯、紅霉素丙酸酯則不再有苦味。

23、抗瘧藥奎寧也有苦味，成酯修飾為碳酸乙酯奎寧，則苦味消除。 2.天然產(chǎn)物的化學(xué)合成全合成是有機(jī)合成的一類，強(qiáng)調(diào)了獲取天然產(chǎn)物目標(biāo)分子的途徑在人工上的純粹性。全合成背后的哲學(xué)基礎(chǔ)是還原論。全合成工作都是以自然界生物體中鑒定出的某種分子做為合成目標(biāo)，而這些目標(biāo)分子往往具有某種藥物活性；全合成其實(shí)就是有機(jī)合成的一個(gè)分支，其產(chǎn)生和發(fā)展都是服務(wù)于社會(huì)的需求；試圖通過(guò)簡(jiǎn)單易得的原材料，通過(guò)化學(xué)反應(yīng)，來(lái)獲得某種有用的、結(jié)構(gòu)復(fù)雜又難以用其他途徑獲得的化合物。全合成的原料通常是容易從自然界中取得的化學(xué)物質(zhì)，如糖類、石油化工產(chǎn)品等；而目標(biāo)分子通常是具有特定藥效的天然產(chǎn)物，或在理論上有意義的分子。天然產(chǎn)物的多級(jí)全合成

24、始終向復(fù)雜分子的新水平上推進(jìn)。目前化學(xué)家們正在應(yīng)付有機(jī)化學(xué)的挑戰(zhàn)：即在鏡像體中如何選擇合成所需要的構(gòu)象。也就是選擇合成特殊的手性中心?；瘜W(xué)家們正在重新確定研究的前沿目標(biāo)和開(kāi)辟一個(gè)新的有效進(jìn)攻對(duì)象。在20世紀(jì)70年代，五味子作為一種重要的傳統(tǒng)中藥，在肝臟疾病治療方面取得良好的效果，尤其在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，五味子能夠顯著降低血清中谷草轉(zhuǎn)氨酶的水平。在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所劉耕陶教授的帶領(lǐng)下，通過(guò)對(duì)五味子丙素的合成和衍生化改造，得到2個(gè)低毒高活性的藥物先導(dǎo)物聯(lián)苯雙酯和雙環(huán)醇，成為抗肝炎和降轉(zhuǎn)氨酶的藥物。特別是雙環(huán)醇，成為我國(guó)實(shí)行藥物專利保護(hù)以來(lái)的第一個(gè)自主開(kāi)發(fā)和具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗肝炎藥物。 大約60的

25、世界人口依賴草藥和天然藥物來(lái)治療疾病，天然產(chǎn)物長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是有效治療藥物的重要來(lái)源。從19831994年間生產(chǎn)上市的520種新藥中，39是天然產(chǎn)物或者衍生自天然產(chǎn)物（其中天然產(chǎn)物約占20，而天然產(chǎn)物的衍生物約占80），尤其60%的抗菌和80抗癌藥來(lái)自天然產(chǎn)物。1999年統(tǒng)計(jì)的20個(gè)非蛋白的暢銷藥中有9個(gè)是來(lái)自天然產(chǎn)物或從其衍生出來(lái)，如天然產(chǎn)物中新開(kāi)發(fā)出的新藥抗瘧藥青蒿素（artemisinin）和其衍生物蒿甲醚（artemether）、抗癌藥紫杉醇（taxol）及其類似物紫杉醚（taxotere）、長(zhǎng)春堿（vinblastine）和長(zhǎng)春新堿（vincristine）和它們的結(jié)構(gòu)修飾物長(zhǎng)春地辛

26、（vindesine）和治療早老性癡呆藥石杉?jí)A甲（huperzine A）及其衍生物希普林（schiperine）等。 世界各國(guó)和地區(qū)投入大量的人力和財(cái)力，積極開(kāi)展對(duì)天然藥物的研究，從天然產(chǎn)物中尋找新藥或先導(dǎo)化合物的研究是當(dāng)前國(guó)內(nèi)外創(chuàng)制新藥的重要研究方向和非?；钴S的研究領(lǐng)域。除了從天然產(chǎn)物直接研究開(kāi)發(fā)成有效的治療新藥物外，天然產(chǎn)物還是新藥開(kāi)發(fā)所依賴的新先導(dǎo)化合物取之不盡的源泉。與天然產(chǎn)物相關(guān)的新的化學(xué)成分要遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于其他來(lái)源的化合物，已發(fā)表的、來(lái)自天然產(chǎn)物的40化學(xué)結(jié)構(gòu)在合成化學(xué)成分中是沒(méi)有的。世界上大約有250 000種植物，其中僅10已被進(jìn)行過(guò)生物測(cè)試。除了這些植物外，還有更多的生物如海洋生

27、物和微生物尚有待于進(jìn)一步研究。 針對(duì)新發(fā)現(xiàn)的靶位（target）來(lái)尋找結(jié)構(gòu)新型的天然藥物，天然產(chǎn)物提供的多種多樣的化合物為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)候選藥物提供了豐富多樣的結(jié)構(gòu)類型。以天然產(chǎn)物為先導(dǎo)化合物，結(jié)合結(jié)構(gòu)與生物活性關(guān)系和代謝研究進(jìn)一步進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和類似物合成，以提高藥效和降低毒性，往往從一個(gè)有效的天然先導(dǎo)化合物可以衍生出一系列新藥。這一過(guò)程已經(jīng)成為新藥創(chuàng)制的重要途徑，而且已經(jīng)取得了豐碩的成果。在當(dāng)代競(jìng)爭(zhēng)激烈的藥物研究中，天然產(chǎn)物提供的分子多樣性和生物活性具其獨(dú)特的性質(zhì)，是創(chuàng)制新藥不可替代的源泉。 主要以以下三類化合物為例1.肉豆蔻中新的新木脂素類化合物2.天然產(chǎn)物五味子丙素3.苯并呋喃木脂素 肉豆蔻

28、中新的新木脂素類化合物肉豆蔻木脂素類 (-)-(1R,2S)-肉豆蔻木脂素的不對(duì)稱合成路線中間體及化合物的合成路線如 Scheme 13 所示 以香草醛為原料，通過(guò) Wittig 反應(yīng)獲得苯丙素合成單元，以 AD-mix- 雙羥化試劑在苯丙素側(cè)鏈的 C7 和 C8 位構(gòu)建手性; 用四氫吡喃( THP) 保護(hù) C7位羥基，得到中間體 C9 (-)-(1R,2S)-肉豆蔻木脂素的不對(duì)稱合成 lntermediates synthesis of compound 13 (-)-(1R,2S)-肉豆蔻木脂素的不對(duì)稱合成C H OM eOH OB nC I,K 2C O 3E tO H ,refluxC

29、 H OM eOB nO(Ph)C 6H 6,refluxM eOB nOO E tOL A H /A IC I3M eOB nOO HM eOB nOO HO HH OT H FM eOB nOO TsO HH OM eOB nOOH OM eOB nOO HT H P OM eOM O M OO HT H P O98743215C H C O O E t3A D -m ix-,M eSO22N Ht-uO H /H 2O ,0T sC I,pyridineC H 2C I2,r.t.6K 2C O 3M eO H ,r.t1)D H P,PPTS,C H 2C I22)L A H ,T H

30、 F ,r.t.1)Pd/C (10% ,H 2,r.t.)2)M O M C I,K 2C O 3,acetoneIntermediates synthesis of compound 9 thero-(1R,2R)-1-( 3-甲氧基-4-甲氧基甲基苯基) -1-O-2-四氫吡喃基-2-丙醇( 9) 的合成將 1. 1 g( 3 mmol) 化合物 8 溶于 10 mL 甲醇中，加入 40 mg 10% Pd /C，常壓加氫，攪拌 4 h 后，過(guò)濾除去 Pd /C，將濾液減壓蒸干，殘留物溶于 20 mL 丙酮，依次加入 0. 6 g( 4 mmol) K 2 CO 3和 0. 3 g( 3

31、mmol) 甲基氯甲醚( MOMCl) ，室溫?cái)嚢?6 h 后，用飽和 NH 4 Cl 溶液猝滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層經(jīng)無(wú)水 MgSO 4干燥后，減壓蒸干，殘留物用硅膠柱層析純化，得到 0. 9 g 固體( 9) ，產(chǎn)率 90% (-)-(1R,2S)-肉豆蔻木脂素的不對(duì)稱合成 erythro-( 1R,2S)-Myrislignan(1) 的合成在 N 2氣保護(hù)下，將 0. 7 g( 2 mmol) ( 1R，2R) -9、0. 4 g( 2 mmol) 化合物 13 和 0. 6 g( 2 mmol) 三苯基磷溶于 10 mL 無(wú)水 THF 中，再加入 0. 3 mL( 2 mmol)

32、 偶氮二甲酸二乙酯( DEAD) ，回流 24 h，減壓蒸干溶劑; 在殘留物中加入 10 mL 含有 1 mol /L HCl 的甲醇溶液中，常溫?cái)嚢?8 h，用飽和碳酸氫鈉溶液猝滅反應(yīng)，乙酸乙酯溶液萃取; 有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸干，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化得到0. 5 g 固體 erythro-( 1R，2S) -Myrislignan( 1) ，產(chǎn)率 70% 天然產(chǎn)物五味子丙素結(jié)構(gòu)修飾 OOOOMeOMeOHH五味子丙素 天然產(chǎn)物五味子丙素結(jié)構(gòu)修飾中藥五味子自古用作收斂劑和滋補(bǔ)劑。其中五味子丙素(I)為新的有效成分，在藥理實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出較佳的降血清谷丙轉(zhuǎn) 氨酶作用。五味子丙素的含量極低，小于0.08，為了深入研究其藥理活性完成了五昧子丙素(I)及其結(jié)構(gòu)異構(gòu)體 (II)的全合成。在合成五味子丙素結(jié)構(gòu)異構(gòu)體的過(guò)程中，其結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化物4、4-二甲氧基-5、6、5、6-二次甲二氧基 -2、2-二甲氧羰基聯(lián)苯(III)(聯(lián)苯雙酯)，藥理研究結(jié)果表明具有顯著的降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶作用且毒性 低，并對(duì)各種化學(xué)毒物的肝損傷有明顯的防治作用。MeOMeOOMeOMeOOOO(1) 五味子丙素結(jié)構(gòu)修飾OOOOOMeOMeOMeOMe(II)OOOOOMeOMeCO2CH3CO