43人工合成抗菌藥ppt課件

1、第四十三章第四十三章 人工合成抗菌藥人工合成抗菌藥喹諾酮類喹諾酮類磺胺類和甲氧芐啶磺胺類和甲氧芐啶硝基呋喃類硝基呋喃類硝基咪唑類硝基咪唑類第一代：萘啶酸，已淘汰第一代：萘啶酸，已淘汰第二代：吡哌酸，少用第二代：吡哌酸，少用第三代：諾氟沙星第三代：諾氟沙星第四代：莫西沙星第四代：莫西沙星 注：第三、四代喹諾酮類分子結(jié)構(gòu)中均引注：第三、四代喹諾酮類分子結(jié)構(gòu)中均引入了氟原子，統(tǒng)稱氟喹諾酮類入了氟原子，統(tǒng)稱氟喹諾酮類(fluroquinolones)(fluroquinolones)。分類上市時(shí)間抗菌譜第一代 1962-1969部分G-菌第二代 1969-1979G-菌(含銅綠假單胞菌）第三代 198

2、0-2019G-菌、G+菌、分枝桿菌、軍團(tuán)菌、衣原體、支原體第四代 2019-2019G-菌、G+菌、厭氧菌、分枝桿菌、軍團(tuán)菌、衣原體、支原體抗菌譜抗菌譜氟喹諾酮類氟喹諾酮類 諾氟沙星諾氟沙星 (norfloxacin) 依諾沙星依諾沙星 (enoxacin ) 環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星 (ciprofloxacin) 氧氟沙星氧氟沙星 (ofloxacin) 洛美沙星洛美沙星 (lomefloxacin) 培氟沙星培氟沙星(pefloxacin) 氟羅沙星氟羅沙星 (fleroxacin) 蘆氟沙星蘆氟沙星(rufloxacin) 司帕沙星司帕沙星 (sparfloxacin) 左氧氟沙星左氧氟沙星

3、(levofloxacin) 曲伐沙星曲伐沙星 (trovafloxacin） 莫西沙星莫西沙星moxifloxacin）注：氟喹諾酮類均采用注：氟喹諾酮類均采用“-oxacin命名，命名， 我國(guó)音譯為我國(guó)音譯為“沙星沙星”。1. 抑制抑制DNA回旋酶：回旋酶：G-菌作用靶點(diǎn)菌作用靶點(diǎn) 與細(xì)菌與細(xì)菌DNA回旋酶拓?fù)洚悩?gòu)酶回旋酶拓?fù)洚悩?gòu)酶）的）的A亞單位結(jié)合，干亞單位結(jié)合，干擾酶的切割與連接功能，阻止擾酶的切割與連接功能，阻止DNA復(fù)制，達(dá)到殺菌作用。復(fù)制，達(dá)到殺菌作用。抗菌作用機(jī)制抗菌作用機(jī)制 干擾細(xì)菌干擾細(xì)菌DNA復(fù)制復(fù)制2. 抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶：G+菌作用靶點(diǎn)菌作用靶點(diǎn)解環(huán)連解環(huán)

4、連3. 其他機(jī)制其他機(jī)制誘導(dǎo)誘導(dǎo)DNA的的SOS修復(fù)修復(fù)DNA錯(cuò)誤復(fù)制錯(cuò)誤復(fù)制基因突變基因突變改變細(xì)胞壁多糖肽成分改變細(xì)胞壁多糖肽成分糖肽降解糖肽降解菌體裂解菌體裂解耐藥機(jī)制耐藥機(jī)制1細(xì)菌細(xì)菌DNA回回旋酶基因突旋酶基因突變，親和力變，親和力降低降低2細(xì)菌膜通道細(xì)菌膜通道關(guān)閉，藥物關(guān)閉，藥物攝入減少攝入減少3細(xì)菌對(duì)藥物細(xì)菌對(duì)藥物主動(dòng)泵出增主動(dòng)泵出增多多第三代特點(diǎn)：第三代特點(diǎn)：對(duì)對(duì)G-菌作用強(qiáng)：球菌、桿菌均有效菌作用強(qiáng)：球菌、桿菌均有效 G-桿菌：腸桿菌桿菌：腸桿菌(埃希菌、志賀菌、沙門菌埃希菌、志賀菌、沙門菌) 流感桿菌、銅綠假單胞菌流感桿菌、銅綠假單胞菌(環(huán)丙沙星最有效環(huán)丙沙星最有效) G-

5、球菌：淋球菌、腦膜炎球菌球菌：淋球菌、腦膜炎球菌對(duì)結(jié)核桿菌、軍團(tuán)菌、衣原體、支原體作用較強(qiáng)對(duì)結(jié)核桿菌、軍團(tuán)菌、衣原體、支原體作用較強(qiáng)對(duì)對(duì)G+菌有一定作用：金葡菌，鏈球菌菌有一定作用：金葡菌，鏈球菌部分對(duì)厭氧菌有一定作用部分對(duì)厭氧菌有一定作用第四代特點(diǎn)：保管，加強(qiáng)第四代特點(diǎn)：保管，加強(qiáng)抗菌特點(diǎn)：廣譜，靜止期殺菌藥抗菌特點(diǎn)：廣譜，靜止期殺菌藥體內(nèi)過(guò)程體內(nèi)過(guò)程 藥代動(dòng)力學(xué)特性良好藥代動(dòng)力學(xué)特性良好口服吸收好，多價(jià)陽(yáng)離子和抗酸藥影響吸收口服吸收好，多價(jià)陽(yáng)離子和抗酸藥影響吸收血漿蛋白結(jié)合率低，表觀分布容積大血漿蛋白結(jié)合率低，表觀分布容積大分布廣泛，組織藥物濃度高分布廣泛，組織藥物濃度高半衰期相對(duì)長(zhǎng)，主要

6、經(jīng)肝腎兩種方式消除半衰期相對(duì)長(zhǎng)，主要經(jīng)肝腎兩種方式消除臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 廣泛廣泛泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染呼吸系統(tǒng)感染呼吸系統(tǒng)感染腸道感染與傷寒腸道感染與傷寒骨、關(guān)節(jié)、皮膚軟組織感染骨、關(guān)節(jié)、皮膚軟組織感染1. 胃腸道反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)：2. CNS毒性：頭痛、失眠毒性：頭痛、失眠 機(jī)制：抑制機(jī)制：抑制GABA與受體結(jié)合與受體結(jié)合 預(yù)防：精神病或癲癇病史著不宜用預(yù)防：精神病或癲癇病史著不宜用 避免與茶堿或避免與茶堿或NSAID合用合用3. 過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、光敏反應(yīng)司帕、洛美多見(jiàn)）過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、光敏反應(yīng)司帕、洛美多見(jiàn)） 預(yù)防：避免日照預(yù)防：避免日照4. 軟骨損害兒童）：關(guān)節(jié)腫痛軟骨損害兒童）：

7、關(guān)節(jié)腫痛 預(yù)防：孕婦、乳母和兒童不宜用預(yù)防：孕婦、乳母和兒童不宜用不良反應(yīng)不良反應(yīng) 少，發(fā)生率低少，發(fā)生率低 諾氟沙星諾氟沙星(norfloxacin) 在腎臟和前列腺中的藥物濃度高在腎臟和前列腺中的藥物濃度高 主要用于主要用于G-菌所致腸道、泌尿生殖道感染菌所致腸道、泌尿生殖道感染 環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星(ciprofloxacin) 最常用最常用抗抗G-菌作用強(qiáng)，尤腸桿菌科和銅綠假單胞菌菌作用強(qiáng)，尤腸桿菌科和銅綠假單胞菌抗抗G+球菌作用中等、對(duì)厭氧菌無(wú)效球菌作用中等、對(duì)厭氧菌無(wú)效可誘發(fā)跟腱炎和跟腱斷裂，老年人和運(yùn)動(dòng)員慎用可誘發(fā)跟腱炎和跟腱斷裂，老年人和運(yùn)動(dòng)員慎用 常用氟喹諾酮類藥的特點(diǎn)常用氟喹諾

8、酮類藥的特點(diǎn) 氧氟沙星氧氟沙星(ofloxacin) 尿液、膽汁中濃度高尿液、膽汁中濃度高 抗抗G-菌、菌、G+球菌球菌 對(duì)結(jié)核桿菌、沙眼衣原體、厭氧菌有效對(duì)結(jié)核桿菌、沙眼衣原體、厭氧菌有效 左氧氟沙星左氧氟沙星 氧氟沙星的左旋體氧氟沙星的左旋體 抗菌活性是氧氟沙星的抗菌活性是氧氟沙星的2倍倍 不良反應(yīng)最低胃腸反應(yīng)）不良反應(yīng)最低胃腸反應(yīng)） 洛美沙星洛美沙星 體外抗菌活性無(wú)獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，光毒性體外抗菌活性無(wú)獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，光毒性氟羅沙星氟羅沙星 長(zhǎng)效，體內(nèi)抗菌活性強(qiáng)，光毒性長(zhǎng)效，體內(nèi)抗菌活性強(qiáng)，光毒性司帕沙星司帕沙星 長(zhǎng)效，廣譜，光毒性長(zhǎng)效，廣譜，光毒性抗抗G+球菌、厭氧菌、結(jié)核桿菌、衣原體、支原體強(qiáng)球菌

9、、厭氧菌、結(jié)核桿菌、衣原體、支原體強(qiáng)抗軍團(tuán)菌、抗軍團(tuán)菌、G-菌同環(huán)丙沙星菌同環(huán)丙沙星莫西沙星莫西沙星 長(zhǎng)效，抗長(zhǎng)效，抗G+球菌、厭氧菌的作用更強(qiáng)球菌、厭氧菌的作用更強(qiáng)分分類類化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)氨苯甲酸對(duì)氨苯甲酸PABAPABA）對(duì)氨基苯磺酰胺對(duì)氨基苯磺酰胺抗菌作用機(jī)制抗菌作用機(jī)制 抑制二氫蝶酸合成酶抑制二氫蝶酸合成酶二氫喋啶二氫喋啶+PABA二氫葉酸二氫葉酸四氫葉酸四氫葉酸二氫蝶酸二氫蝶酸合成酶合成酶二氫葉酸二氫葉酸還原酶還原酶磺胺類藥磺胺類藥 (與與PABA競(jìng)爭(zhēng)競(jìng)爭(zhēng))嘌呤、嘧啶嘌呤、嘧啶核酸合成核酸合成甲氧芐啶甲氧芐啶(TMP)乙胺嘧啶乙胺嘧啶甲氨喋呤甲氨喋呤外源性葉酸外源性葉酸（人及動(dòng)物）

10、（人及動(dòng)物）二氫蝶酸二氫蝶酸+ L-谷氨酸谷氨酸p 磺胺類藥或磺胺類藥或TMP單用為抑菌藥，合用則雙重單用為抑菌藥，合用則雙重阻斷葉酸代謝，呈現(xiàn)殺菌作用阻斷葉酸代謝，呈現(xiàn)殺菌作用p 磺胺類藥不影響人體葉酸代謝磺胺類藥不影響人體葉酸代謝p 膿液及壞死組織含大量膿液及壞死組織含大量PABA，局麻藥普魯卡，局麻藥普魯卡因的代謝物為因的代謝物為PABA，均降低磺胺的抗菌作用，均降低磺胺的抗菌作用抗菌特點(diǎn)抗菌特點(diǎn)耐藥機(jī)制耐藥機(jī)制 細(xì)菌代謝途徑改變細(xì)菌代謝途徑改變細(xì)菌細(xì)菌PABA產(chǎn)生增加，削弱磺胺競(jìng)爭(zhēng)性產(chǎn)生增加，削弱磺胺競(jìng)爭(zhēng)性細(xì)菌二氫蝶酸合成酶改變，親和力下降細(xì)菌二氫蝶酸合成酶改變，親和力下降細(xì)菌直接利用

11、外源性葉酸細(xì)菌直接利用外源性葉酸抗菌譜抗菌譜 廣譜，慢效抑菌藥廣譜，慢效抑菌藥G+菌：溶血性鏈球菌、肺炎球菌菌：溶血性鏈球菌、肺炎球菌G-菌：腦膜炎球菌、淋球菌、鼠疫桿菌及腸桿菌菌：腦膜炎球菌、淋球菌、鼠疫桿菌及腸桿菌科科沙眼衣原體、瘧原蟲、弓形蟲、卡氏肺孢子蟲沙眼衣原體、瘧原蟲、弓形蟲、卡氏肺孢子蟲吸收：口服易吸收類；口服難吸收類；吸收：口服易吸收類；口服難吸收類；分布：廣泛，分布：廣泛，SD易透過(guò)血腦屏障易透過(guò)血腦屏障 代謝：肝內(nèi)乙?；瘻缁畲x：肝內(nèi)乙酰化滅活排泄：原形或乙?；锝?jīng)腎排出，排泄：原形或乙?；锝?jīng)腎排出， 在酸性尿中易析出結(jié)晶而損害腎臟在酸性尿中易析出結(jié)晶而損害腎臟體內(nèi)過(guò)程體

12、內(nèi)過(guò)程腎臟損害：結(jié)晶尿、血尿、管型尿，腎臟損害：結(jié)晶尿、血尿、管型尿，SD常見(jiàn)常見(jiàn) 大量久用應(yīng)多飲水，加服大量久用應(yīng)多飲水，加服NaHCO3過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、藥熱過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、藥熱血液系統(tǒng)：血液系統(tǒng)：G6PD缺乏者致溶貧，新生兒核黃疸缺乏者致溶貧，新生兒核黃疸其他：惡心、嘔吐、頭暈、乏力、肝損害其他：惡心、嘔吐、頭暈、乏力、肝損害TMP可引起巨幼紅細(xì)胞貧血可引起巨幼紅細(xì)胞貧血不良反應(yīng)不良反應(yīng)常用磺胺類藥物特點(diǎn)及應(yīng)用常用磺胺類藥物特點(diǎn)及應(yīng)用磺胺異噁唑磺胺異噁唑sulfafurazole，SIZ）短效類磺胺短效類磺胺用于敏感菌所致泌尿道感染用于敏感菌所致泌尿道感染不良反應(yīng)較多不良反應(yīng)較多口服易吸收

13、類磺胺藥口服易吸收類磺胺藥磺胺嘧啶磺胺嘧啶sulfadiazine, SD） 中效類磺胺中效類磺胺 血漿蛋白結(jié)合率最低，血腦屏障透過(guò)率最高血漿蛋白結(jié)合率最低，血腦屏障透過(guò)率最高 流行性腦膜炎首選藥流行性腦膜炎首選藥 與乙胺嘧啶合用治療弓形蟲病與乙胺嘧啶合用治療弓形蟲病 用于艾滋病患者奴卡菌感染用于艾滋病患者奴卡菌感染 腎臟損害較常見(jiàn)腎臟損害較常見(jiàn)口服易吸收類磺胺藥口服易吸收類磺胺藥磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑sulfamethoxazole，SMZ） 中效類磺胺，又稱新諾明中效類磺胺，又稱新諾明 抗菌譜廣，作用強(qiáng)，抑制大多數(shù)抗菌譜廣，作用強(qiáng)，抑制大多數(shù)G-和和G+菌，菌，對(duì)放線菌、奴卡菌、衣原體、弓形

14、蟲敏感對(duì)放線菌、奴卡菌、衣原體、弓形蟲敏感 用于泌尿道、呼吸道、消化道感染，傷寒、用于泌尿道、呼吸道、消化道感染，傷寒、流行性腦膜炎等流行性腦膜炎等 過(guò)敏反應(yīng)較常見(jiàn)，可造成腎損害過(guò)敏反應(yīng)較常見(jiàn)，可造成腎損害口服易吸收類磺胺藥口服易吸收類磺胺藥 口服難吸收類口服難吸收類 在腸內(nèi)釋放出磺胺吡啶和在腸內(nèi)釋放出磺胺吡啶和5-氨基水楊酸，氨基水楊酸， 有抗菌、抗炎作用有抗菌、抗炎作用 用于治療潰瘍性結(jié)腸炎用于治療潰瘍性結(jié)腸炎 柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶SASP）口服難吸收類磺胺藥口服難吸收類磺胺藥磺胺米隆磺胺米隆SML，甲磺滅膿），甲磺滅膿） 抗菌作用不受膿液及壞死組織的影響抗菌作用不受膿液及壞死組織的影響

15、對(duì)銅綠假單胞菌、金葡菌、破傷風(fēng)梭菌作用強(qiáng)對(duì)銅綠假單胞菌、金葡菌、破傷風(fēng)梭菌作用強(qiáng) 用于燒傷和創(chuàng)傷后創(chuàng)面感染，刺激性大。用于燒傷和創(chuàng)傷后創(chuàng)面感染，刺激性大。 局部外用磺胺藥局部外用磺胺藥磺胺嘧啶銀磺胺嘧啶銀SD-Ag） 具有抗菌與收斂作用，不受膿液的影響具有抗菌與收斂作用，不受膿液的影響 對(duì)銅綠假單胞菌作用強(qiáng)于對(duì)銅綠假單胞菌作用強(qiáng)于SML 刺激性小，用于燒傷、燙傷創(chuàng)面感染。刺激性小，用于燒傷、燙傷創(chuàng)面感染。磺胺醋酰鈉磺胺醋酰鈉SA-Na） 無(wú)刺激性，用于沙眼、結(jié)膜炎、角膜炎。無(wú)刺激性，用于沙眼、結(jié)膜炎、角膜炎?；前吩鲂幓前吩鲂幖籽跗S啶甲氧芐啶trimethoprim, TMP）抗菌機(jī)制：抑制

16、二氫葉酸還原酶抗菌機(jī)制：抑制二氫葉酸還原酶TMP與磺胺合用機(jī)制：與磺胺合用機(jī)制：抗菌譜相似，屬抑菌藥抗菌譜相似，屬抑菌藥雙重阻斷葉酸代謝，呈殺菌作用雙重阻斷葉酸代謝，呈殺菌作用減少耐藥菌株產(chǎn)生減少耐藥菌株產(chǎn)生半衰期與中效磺胺藥接近半衰期與中效磺胺藥接近制劑：雙嘧啶片：制劑：雙嘧啶片：SD+TMP 復(fù)方新諾明復(fù)方新諾明(SMZco):SMZ+TMP 硝基呋喃類硝基呋喃類呋喃妥因呋喃坦啶）呋喃妥因呋喃坦啶）口服易吸收，尿藥濃度高，用于泌尿道感染口服易吸收，尿藥濃度高，用于泌尿道感染。呋喃唑酮痢特靈）呋喃唑酮痢特靈）口服吸收少，腸內(nèi)藥物濃度高，口服吸收少，腸內(nèi)藥物濃度高， 用于菌痢，用于菌痢，腸炎。腸炎。硝基咪唑類