2020妊娠期甲亢、甲減如何管理專家解讀最新指南

1、2020妊娠期甲亢.甲減如何管理專家解讀最新指南近年來,妊娠期合并甲狀腺疾病對母體和后代的影響越來越受到重視,如何進一步優(yōu)化妊娠期甲狀腺疾病管理是臨床關注的重點話題之一。近日，在廣州舉行的2020年羅氏診斷女性健康華南高峰論壇上,廣東省人 民醫(yī) 院內分泌科關海霞教授結合中華醫(yī)學會內分泌學分會和圍產醫(yī)學分會 于2019年最新發(fā)布的妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南（第2版）（以下簡稱” 指南”），對妊娠期甲狀腺疾病管理這一課題進行了深入解讀。妊娠期參考范圍設定審時度勢正確理解和把握一系列甲狀腺相關激素在妊娠期間的變化規(guī)律是臨床對甲狀腺 疾病進行準確、適當診療的基石。關海霞教授指出：”女性妊娠期間甲狀腺

2、相關激素水平與非妊娠期表現(xiàn)不同。在妊娠早期，母親是胎兒甲狀腺激素的唯一來源，因此這一階段是關注妊 娠期 甲狀腺疾病最關鍵的時期；此期內，與非妊娠狀態(tài)相比，母體促甲狀 腺激素（TSH ）出現(xiàn)一定程度的下降，同時游離甲狀腺素（FT4）輕度升高，總甲狀 腺素（TT4）逐漸升高。到了妊娠中期，胎兒的甲狀腺功能開始逐漸建立，母親的甲狀腺激素僅作為補 充；此時母體的TSH及FT4水平接近非孕期水平，TT4則升高至非孕期的L5 倍。妊娠晚期時，胎兒的甲狀腺功能獨立發(fā)揮作用供給自身需求；而對應時期 母體的FT4水平往往會低于非妊娠狀態(tài)?！被谏鲜觯焉锲陂g的甲狀腺相關 激素水平不能用非妊娠期普通人群的TSH參

3、考范圍進行衡量，應充分做到審時 度勢。此前,2.5 mIU/L-度被視為妊娠早期女性的TSH參考范圍的上限，但越來越多 的臨床觀察及相關研究表明，使用2.5 mIU/L作為TSH妊娠期間的正常上限會 導致過度診斷,因而2.5 mIU/L已不再是診斷妊娠早期亞臨床甲減和臨床甲 減的截斷值。指南就如何建立甲狀腺相關激素在妊娠期間的參考范圍推薦了三種方 法：一、本單位或者本地區(qū)建立方法特異和妊娠期特異性參考范圍。二、采用指南提供的試劑公司甲狀腺功能指標的參考范圍。三、TSH可采用普通人群參考范圍上限下降22%得到的數(shù)值，或者采用4.0 mIU/L作為參考范圍上限；FT4下限根據(jù)普通人群參考范圍在妊娠

4、早期升高 7%，中期下降約13%，晚期下降約21 %o其中，指南推薦的羅氏診斷甲狀腺相關檢測采用電化學免疫分析法，其參 考范圍為：TSH在妊娠早期、中期和晚期的范圍分別為0.09-4.52 mIU/L z 0.45-4.32 mIU/L和0.30-4.98 mIU/L ; FT4在妊娠早期、中期和 晚期的范圍分 另IJ為 13.15-20.78 pmol/Lf 9.7718.89 pmol/L 和 9.04-15.22 pmol/Lo與前版指南相同，新版指南繼續(xù)支持國內有條件的醫(yī)院和婦幼保健部TSH降低 TSH正常1mJE常FT.升 JBFT41E«FT4WR1TPOAb1 亞ta床

5、14亞臨床亢11 _1饒床甲豪亞ta床甲林1* 111臨床并LT諭療并監(jiān)測率功1I1!低甲狀KMAIS 陽性 明性1 1自廳免疫DEM不用81訪抗甲狀療KHAWffiTRAb旭兒甲亢RM2.S mU/L< TSH <正廉亍范BJ下限1U殆療BHR功 amw門對妊娠早期婦女開展甲狀腺疾病篩查。篩查指標選擇血清TSH、FT4和甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）。篩查時機選擇在妊娠8周以前。最好是在妊娠前篩查。甲狀腺疾病的高危人群尤其應 當注重篩查。此外，新版指南繪制了妊娠甲狀腺疾病診治流程圖（圖1）。妊娠期甲狀腺疾病診治流程圖妊版期 TSH、FT. TPOAbTSH :促甲棚湍;Fn:

6、汀PCSb:甲卿5WI牝咖樹 汀3 :促甲ttKBWSMtd I向LTt:關海霞教授強調：”需要再次提醒的是，診治流程圖上的診斷標準為妊娠期 特 異性參考范圍。但是，如果是妊娠前進行血清TSH篩查，衡量標準則應采用普通人群的參考范圍，而非妊娠人群的TSH參考范圍。這一點必須注 意區(qū) 分?！比焉锖喜⒓卓汗芾硪灰昏b因、防畸妊娠期間的甲狀腺毒癥需要進行病因的鑒別：妊娠一過性甲狀腺毒癥與孕 早期絨毛膜促性腺激素（HCG）的產生增多、刺激甲狀腺激素產生有關，TSH 受體抗體陰性，呈一過性;妊娠期甲亢的最常見病因是妊娠合并Graves病。研究顯示，妊娠早期的臨床甲亢可能在一定程度上導致胎兒大腦灰質與皮層容

7、 積的下降，同時造成懷孕期間胎兒暴露于過多的母體甲狀腺激素，并 導致遠 期患癲癇和神經(jīng)行為異常的風險增加。此外,若Graves病孕婦妊娠中晚期TRAb水平明顯升高,胎兒和新生兒甲 亢風險增加。談及妊娠期甲亢的治療，關海霞教授指出：“妊娠期亞臨床甲亢與妊娠和胎兒的 不良結局無明顯相關，因此無需進行治療。妊娠期臨床甲亢需要給予抗甲狀腺藥物(ATD )治療，制定治療決策時應 考慮 母、胎雙方面的安全，權衡利弊、謹慎處理：對于母體而言，既要顧及糾正甲亢 對臨床癥狀和妊娠結局的不良影響，也要注意ATD的副作用；對胎兒而言，則 需盡量避免ATD致畸的可能性，還要考慮透過胎盤的甲狀腺激素和TRAb對胎 兒的

8、影響?！庇醒芯匡@示，在妊娠期間應用ATD后，母體發(fā)生肝毒性、白細胞減少等副 作用 的幾率相對較低，但需要注意的是,孕早期應用ATD可增加胎兒致畸風險6】， 如想完全避免ATD導致的先天畸形，則應在致畸關鍵期(妊娠6do周)之前停 藥，已緩解的孕期甲亢可考慮暫停ATD并密切監(jiān)測。此外，對于妊娠期Graves 病患者，除了關注甲狀腺功能，還需關注TRAb過高帶來的潛在風險。關海霞教授強調：“妊娠合并臨床甲亢的ATD治療應避免治療過度。治療的 目 標是應用最小有效劑量的ATD,使血清T4接近或者輕度高于妊娠期特異性參考范圍的上限。接受ATD治療后T4處于低值區(qū)間或低于參考范圍的 妊娠 女性，其新生兒

9、低T4的發(fā)生率增加，而如果胎兒生長發(fā)育所需的T4不足，則不 利于胎兒健康?！敝改蠈θ焉锖喜⒓卓旱墓芾磉M行了相關推薦，尤其是針對妊娠合并Graves病甲亢(圖2),指南明確了從計劃妊娠開始到妊娠中晚期管理的注 意事項。妊娠合并Graves病甲亢的治療和隨訪'Graves病甲亢孕刪女如I棧麟，建議最好在甲伏潮 計戈ij妊娠能正常且病1S平輸倚.妊娠期監(jiān)測甲亢的控制指標兄下，即在;醐方案不變的情況F,首選血清FTVTT40控制園的PTIMSMMI,使血清FT%/E接近或者輕度高于 卷考范圍的上限：.2次間隔至少f月幺川班見越舷正常參考范圍內的目標是應用帚小有效劑正接受ATD治療的婦女一旦確定

10、妊娠立即檢測甲功和TRAb 根據(jù)F 4角診女士娠和T?水平和取者的I酥癥伏,決定是：療，盡見在致畸關建期(解310周)之前女.建議F或TT.T3和 TSHi妊娠早期每JL2周 檢測一次，妊娠中.晚期每 2s4周檢測一次，達到目 棟值后每46圈檢測一次 TRAb監(jiān)測：早期、18-22 周、妊娠晚期妊娠期應用ATD治療的婦：空切監(jiān)測甲功質首選PTU,如果押陵用可以作瘵用藥妊娠早朋.人丁。的劑雖取決于匚升高的 圉每Q癥伏護鸛I服MMI與I PTU的等效劑圮比約為1: (10-20 ), FT陶天23次.:滴服用妊娠目前尚無證據(jù)支才款綁Z用PP族換成MM中.晚期 2種藥物均可能有副佛，轉蜩惋能導致甲棚

11、J22能變化妊娠合并甲減管理一一早期、足量對于孕婦而言，無論是妊娠期臨床甲減還是亞臨床甲減，均有研究顯示其對于妊娠結局具有不良影響7 8 o即便是亞臨床甲減,也可造成流產的風險增加，若合并甲狀腺自身抗體(TAA)陽性，流產風險還會進一步增加。從胎兒發(fā)育角度Z研究顯示未經(jīng)完全治療的妊娠期臨床甲減可能使后代的神經(jīng) 心理發(fā)育受到影響；亞臨床甲減與后代的神經(jīng)發(fā)育遲緩、視力發(fā)育不 全等有 一定相關性口。但最近英國一項親子縱向研究則顯示，妊娠早期甲狀腺功 能異常與后代15歲時在校成績不存在重要的關聯(lián)性】o對此，關海霞教授談到，應正確認識、綜合看待影響胎兒智商發(fā)育的各項因素,避免為存在亞臨床甲減的妊娠期女性

12、造成不必要的焦慮。針對妊娠期臨床甲減的治療，使用左旋甲狀腺素(L-T4 )進行治療的獲益 已非 常明確。關海霞教授繞妊娠期亞臨床甲減使用L-T4是否能夠獲益進行了評述。在L-T4治療能夠改善亞臨床甲減患者的妊娠結局方面，高質量的證據(jù)支持 治療有利于降低早產率和流產率12-13 0但在后代智力方面,美國和英國的前瞻性隨機對照研究均未發(fā)現(xiàn)L-T4治療 可改善亞臨床甲減孕婦的后代智力發(fā)育口 4,15。因此，目前L-T4治療妊娠期亞臨床甲減的獲益主要體現(xiàn)在妊娠結局方面。關海 霞教授強調：”治療妊娠期甲減同樣應防止治療過度。因為母體過高的FT4濃 度同樣可能負面影響后代大腦皮質體積口 6】o因此，恰當?shù)?/p>

13、L-T4治療 應維 持TSH在參考范圍下1/2或不超過2.5 mIU/L ,同時FT4在妊娠期特 異性參考 范圍內?！弊詈?，對于妊娠期TPOAb陽性但甲狀腺功能正常者，應當注意監(jiān)測并及時 發(fā)現(xiàn) 可能導致的甲狀腺功能異常。在一些隊列研究和病例對照研究中，發(fā) 現(xiàn)了 TPOAb陽性與早產及流產風險的相關性傾向。對此，關海霞教授指出：”出現(xiàn)這種關聯(lián)性傾向一方面有可能是因為TPOAb陽性導致TSH逐步增加，甚至發(fā)展到亞臨床甲減或臨床甲減；而另一方面，TPOAb的升高是機體自身免疫紊亂的信號，而免疫因素是流產和早產的背 后 推手?！眱身楇S機對照研究一一我國北京大學第三醫(yī)院的POSTAL研究和英國TABLE

14、T研究，均報道了 L-T4治療未能改善妊娠期TPOAb陽性但甲狀腺功 能正常者的妊娠結局及生育存活率”同，提示此類人群的L-T4治療獲益尚存 爭議。另外，盡管有研究發(fā)現(xiàn)硒治療能夠使普通人群TPOAb水平下降，但在妊娠期間 補硒并無獲益,且長期硒治療可能增加罹患2型糖尿病的風險,因此權衡利弊來 看,當前不支持TPOAb陽性的婦女在妊娠期常規(guī)補硒口 9 o指南對于如何管理妊娠合并甲減，結合甲狀腺自身抗體的情況和病史特 點，給出了不同強度的推薦(圖3) z并明確了應盡早診斷、足量起始、首選L-T4 進行治療。妊娠期TSH (mU/L)TPOAbL-T4治療起始 S(pg/d)孕期監(jiān)測妊娠參考值上限(4.0)+/-推薦治療50-100監(jiān)測2.5 -妊娠參考值上限(4.0)+(考慮)治療25-50監(jiān)測2.5 -妊娠參考值上限(4.0)不考慮治療不監(jiān)測妊娠期參考值下限(0.1 )-2.5+推薦3 2:不推薦治療 推薦5 3:治療育不明 原因流產史者推薦3-2:-推薦 5-3:25-50監(jiān)測妊娠期參考值下限(0.1 )-2.5不推薦治療不監(jiān)測圖3關海霞教授總結道：”基于對妊娠甲亢和甲減的危害以及治療能否帶來獲益 的全面分析，我們可以更好地理解指南為何做