2021年免疫、炎癥與急性冠脈綜合征發(fā)病新機(jī)制和治療新策略(全文)

1、2021年免疫、炎癥與急性冠脈綜合征:發(fā)病新機(jī)制和治療新策略（全文）急性冠脈綜合征（ACS ）是在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕的基礎(chǔ)上繼 發(fā)血栓形成并導(dǎo)致管腔完全或不完全閉塞的臨床綜合征，包括不穩(wěn)定型心絞 痛、急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和急性非ST段抬高型心肌 梗死 （NSTEMI） o越來越多的臨床證據(jù)表明，冠狀動(dòng)脈中的局部免疫細(xì) 胞產(chǎn)生 炎癥因子參與ACS的發(fā)病過程1,2。動(dòng)脈粥樣硬化已被證實(shí)是一種慢性 炎癥性疾病，其特征是免疫細(xì)胞（單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞）和血 管細(xì)胞（內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞）間相互作用導(dǎo)致的功能失調(diào)性免疫炎癥反 應(yīng)3 o先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)通過全身或局

2、部的炎癥導(dǎo)致或加重了動(dòng) 脈粥樣硬化及其血栓并發(fā)癥4。超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP ）是全身炎癥 反應(yīng)的生物標(biāo)志物,也是心血管病死亡的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。ACS患者RIR定義為 hsCRP>2.0 mg/L 5。CANTOS 研究對(duì) hsCRP>2.0 mg/L 的 ACS 患 者 使用白介素-1八（IL - ip ）拮抗齊ij canakinumab（6）,結(jié)果發(fā)現(xiàn)hsCRP水平顯 著降低且獨(dú)立于降脂治療，并且顯著改善臨床預(yù)后6 o本文總結(jié)了免疫 炎癥反應(yīng)在ACS發(fā)病機(jī)制中的最新進(jìn)展，并討論了其在ACS治療中的臨床 應(yīng)用價(jià)值。炎癥風(fēng)險(xiǎn)與ACS動(dòng)脈粥樣硬化的經(jīng)典分子機(jī)制是膽固醇沉積和免疫細(xì)胞在

3、動(dòng)脈壁的聚 集。具有促炎和抗炎作用的先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞共同調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬 化進(jìn)展。從穩(wěn)定斑塊到不穩(wěn)定斑塊的轉(zhuǎn)變以及隨后的破裂或侵蝕和血栓 形 成是ACS的發(fā)病機(jī)制2 o ACS的發(fā)病機(jī)制可分為伴有全身性炎癥和紅 色血栓的斑塊破裂、伴有低全身性炎癥的斑塊破裂、伴有白色血栓的斑塊 侵蝕和無心外膜冠狀動(dòng)脈血栓或狹窄2 o免疫炎癥和ACS之間關(guān)系錯(cuò)綜 復(fù)雜，仍有待新的證據(jù)深入闡釋。在斑塊破裂的部位，活化的巨噬細(xì)胞和T 細(xì)胞分泌細(xì)胞因子導(dǎo)致脆弱和薄的纖維帽以及中央脂質(zhì)核心的積聚7, 81 o伴有低度全身性炎癥的斑塊破裂的特征在于破裂的斑塊中沒有積聚的 巨噬細(xì)胞且全身性炎癥程度較低2。伴有白色血栓的冠

4、狀動(dòng)脈斑塊侵蝕 與巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的全身性炎癥無關(guān)，但是與血小板聚集有關(guān),并且免疫細(xì)胞 和炎癥因子已被證明參與了這一過程2 o研究表明，殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)(RIR)是ACS新的治療靶點(diǎn)。CANTOS研究 證實(shí)canakinumab可以減少15%的主要不良心血管事件(MACEs )，表明了 抗炎治療在ACS殘余風(fēng)險(xiǎn)管理中的重要性6,9。FOURIER研究中，不 論是否使用PCSK9抑制劑，相比較于LDL-C>100mg/dL的患者，LDL- Cv30mg/dL且hsCRP過高的患者表現(xiàn)出更高的MACE發(fā)生率10。 SPIRE后分析研究發(fā)現(xiàn),接受高強(qiáng)度降脂治療的穩(wěn)定的門診患者，若 hsCRP >

5、3 mg/L時(shí),未來心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加60% 11。這些證據(jù) 表 明，即便接受指南推薦的生活方式調(diào)整和強(qiáng)化降脂治療，仍沒有改變RIR及 其相關(guān)冠脈事件。因此，管理ACS,關(guān)注抗血小板和降脂治療，也 要關(guān) 注 RIR 5, 6 o免疫和炎癥參與ACS發(fā)病的分子機(jī)制在全身或局部炎癥激活后，內(nèi)皮細(xì)胞通過上調(diào)黏附分子增強(qiáng)T淋巴細(xì) 胞和巨噬細(xì)胞向動(dòng)脈壁的附著和遷移。在此過程中，促動(dòng)脈粥樣硬化和抗 動(dòng) 脈粥樣硬化免疫網(wǎng)絡(luò)同時(shí)被激活并相互制衡。一旦這個(gè)平衡被各種傳統(tǒng) 心 血管危險(xiǎn)因素打破，就會(huì)進(jìn)展為ACS （圖1 ）。APCCD28" T cellcholesterol crystalAn ti

6、-atherogenicM2 macrophage Trcg cell圖1:急性冠狀動(dòng)脈綜合征發(fā)病機(jī)制中的免疫和炎癥途1 促動(dòng)脈粥樣硬化的免疫網(wǎng)絡(luò)與ACS先天免疫系統(tǒng)是人類自我保護(hù)的第一道防御屏障，可以激活非特異性 免疫細(xì)胞對(duì)病原體作出反應(yīng)12。在正常生理?xiàng)l件下，免疫細(xì)胞進(jìn)入血管 內(nèi)膜會(huì)受到限制13 o但動(dòng)脈壁集聚內(nèi)膜脂質(zhì)微?？纱龠M(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生選 擇素、單核細(xì)胞趨化蛋白-1 （MCP-1 ）和血管細(xì)胞粘附分子7 （VCAM-1） 5 為單核細(xì)胞-其他炎癥細(xì)胞趨化提供特定的錨點(diǎn)9,13 o經(jīng)過募集現(xiàn)象，單 核細(xì)胞在單核細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）的刺激下繼續(xù)增殖和分化為促 炎巨噬細(xì)胞（M1 型

7、）8 o Netrin - 1 和 semaphorin - 3 阻 斷 CCL19 和 CCL21的結(jié)合，并防止吞噬脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞從病變中遷移出 來8, 14 o 在LDLR?/?小鼠中敲低netrin-1后，巨噬細(xì)胞外流明顯增 加15。動(dòng) 脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的巨噬細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡或壞死，但不能通過胞吐作用被 有效地清除16 o主要是因?yàn)橐环N抗吞噬信號(hào)分子CD47在動(dòng)脈粥樣硬化 斑塊的脂質(zhì)核心上表達(dá)上調(diào)，可以幫助凋亡或壞死的巨噬細(xì) 胞避開自身免疫 系統(tǒng)，降低斑塊內(nèi)自我清除功能17-19 o不穩(wěn)定斑塊中常見的薄纖維帽 與間質(zhì)膠原代謝受損20,21 o通常，張力性間質(zhì)膠原能抵抗除基質(zhì)全屬 蛋白酶（

8、MMP ）外的大多數(shù)蛋白酶的降解22。巨噬細(xì)胞 是MMP的主 要來源之一,MMPs活性增強(qiáng)或數(shù)量增加均會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈細(xì)胞外基質(zhì)的分解和 斑塊破裂8, 23, 24。最近的一項(xiàng)研究表明，抑制小鼠巨噬細(xì)胞來源的MMP -13可以增加間質(zhì)膠原的數(shù)量，進(jìn)而穩(wěn)定斑塊22。適應(yīng)性免疫系統(tǒng)也有會(huì)促進(jìn)斑塊的破裂。具有不同效應(yīng)作用的T淋巴細(xì) 胞亞群具有多種炎癥功能。輔助CD4+T細(xì)胞（TH）,特別是TH1細(xì)胞和 CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞（TC）,都存在于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中7。樹突狀 細(xì)胞與ox -LDL或熱休克蛋白60結(jié)合后JH1細(xì)胞促進(jìn)干擾素-WIFN-y）0 勺產(chǎn)生，從而減少血管平滑肌細(xì)胞間質(zhì)膠原的產(chǎn)生13, 2

9、2, 25 o TH1細(xì) 胞和巨噬細(xì)胞使纖維帽變薄，促進(jìn)ACS的發(fā)生。CD28null細(xì)胞是TH細(xì)胞 的一種亞型，在ACS患者中比穩(wěn)定型心絞痛患者中更為常見，與ACS的發(fā) 生呈正相關(guān)7,26 -28 o CD28nliII細(xì)胞通過產(chǎn)生顆粒酶B和穿 孔素加速 內(nèi)皮細(xì)胞損傷乙26 o在發(fā)病機(jī)制方面,CD28rllillT細(xì)胞可以釋 放過量的 IFN-pQTNF-a,抵抗細(xì)胞凋亡，并導(dǎo)致易損斑塊形成7,26,28,29。TC細(xì) 胞和其他TH細(xì)胞亞型，包括TH2、TH9、TH22和濾泡輔 助T (TFH)細(xì)胞 在ACS發(fā)病中的作用尚待確定29 oNLRP3炎性小體是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分,可觸發(fā)免

10、疫細(xì)胞 釋 放炎性細(xì)胞因子13,30。在ACS中，活化的NLRP3炎癥小體通過激 活的caspase 1可以產(chǎn)生具有生物活性的IL-1 3和IL - 18，后兩者可上 調(diào)VCAM-1破壞斑塊穩(wěn)定性，從而誘導(dǎo)T細(xì)胞分化，促進(jìn)下游促炎反應(yīng) 10, 13,31 o IL-6可動(dòng)員肝細(xì)胞合成含有纖維蛋白原、纖溶酶原激活物 抑制劑-1和CRP的急性期反應(yīng)物8, 13z32 o CRP與Fc轉(zhuǎn)運(yùn)受體相互 作用，隨后升高促炎細(xì)胞因子水平，加重局部致動(dòng)脈粥樣硬化狀態(tài)13, 33 o除了白介素類細(xì)胞因子外，巨噬細(xì)胞還可釋放的TNF-8秀導(dǎo)血管內(nèi) 皮功能障礙，促進(jìn)血栓形成，并還可以持續(xù)上調(diào)CD47表達(dá)18,34

11、o過 度壞死的吞噬碎片通過損傷相關(guān)分子模式(DAMPS)刺激Toll樣受體加 重炎癥反應(yīng)8。因此，所有促動(dòng)脈粥樣硬化細(xì)胞因子以各種途徑損傷血 管內(nèi)皮，導(dǎo)致越來越多的免疫細(xì)胞被吸引到動(dòng)脈粥樣硬化病變處，促進(jìn)動(dòng)脈 粥樣硬化進(jìn)展和ACS的發(fā)生8 o與斑塊破裂不同，巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞很少參與斑塊侵蝕2。侵蝕 病灶內(nèi)含有大量的糖胺聚糖和蛋白聚糖，而不是大的脂質(zhì)核心和間質(zhì)膠原2, 22。斑塊破裂和斑塊侵蝕的分子機(jī)制在表型和功能方面均存在差異，這也 可以解釋為什么斑塊侵蝕檢測(cè)不到全身性炎癥反應(yīng)。一般來說，淺表斑塊的 侵蝕主要是由多種因素弓I起的內(nèi)皮細(xì)胞損傷弓I起的，包括血流動(dòng)力 學(xué)障 礙、氧化應(yīng)激、透明質(zhì)

12、酸介導(dǎo)的丁 1_只激活等2,35 o覆蓋斑塊的受損內(nèi) 皮細(xì)胞逐漸從基底膜脫落,隨后血小板聚集到裸露的病灶并釋放顆粒，以化 學(xué)方式吸引大量中性粒細(xì)胞2 o然而，中性粒細(xì)胞并不停留在斑塊表面, 而是通過中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs ）激活內(nèi)皮細(xì)胞和促進(jìn)局部血 栓形 成361 o2 .抗動(dòng)脈粥樣硬化的免疫網(wǎng)絡(luò)與ACS在ACS發(fā)病過程中，抗動(dòng)脈粥樣硬化免疫網(wǎng)絡(luò)可制衡促動(dòng)脈粥樣硬 化進(jìn)展，形成波動(dòng)變化的炎癥微環(huán)境。部分巨噬細(xì)胞分化為抗動(dòng)脈粥樣硬 化亞群（M2型）以抵御促動(dòng)脈粥樣硬化細(xì)胞或因子的攻擊37 o M2巨 噬細(xì)胞能清除壞死細(xì)胞碎片、促進(jìn)血管生成及產(chǎn)生抗炎因子IL - 10和TGF-P 8,37

13、。IL-10可誘導(dǎo)更多的巨噬細(xì)胞向M2亞型轉(zhuǎn)變，TGFp控 制免疫細(xì)胞的增殖，從而抑制促動(dòng)脈粥樣硬化反應(yīng)& 38 o在晚期斑塊中 M2巨噬細(xì)胞明顯多于M1巨噬細(xì)胞,這與促炎狀態(tài)的刺激和抗炎作用的 放 大有關(guān)8。在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，11_-邛會(huì)與1-1受體拮抗劑（1-1 Ra）發(fā)生競爭反應(yīng)13 o而在ACS患者中z IL-1 Ra水平高于穩(wěn)定型冠心病患者，說明IL-1 Ra與斑塊活性有關(guān)，并似乎對(duì)受損心肌存在潛在的保護(hù)作用口 39。近年來，適應(yīng)性免疫抑制性細(xì)胞受到了廣泛的關(guān)注。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞CTreg）是免疫抑制T細(xì)胞的一種亞型，其FOXP3、CD20和CTLA4表達(dá) 呈陽性，可抑制抗原

14、提呈細(xì)胞、幼稚T細(xì)胞、效應(yīng)T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞29 o此夕卜Jreg細(xì)胞還可以延緩甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展40- 42 o Treg細(xì)胞一旦被激活，就會(huì)釋放出抗動(dòng)脈粥樣硬化細(xì)胞因子，包括 IL-13和TGF-pz促進(jìn)斑塊穩(wěn)定 43。此夕卜，Treg細(xì)胞可以通過增加 M2巨噬細(xì)胞的數(shù)量,重建受損的纖維帽,抑制促動(dòng)脈粥樣硬化T細(xì)胞增殖重 塑斑塊44。在高膽固醇血癥早期,Treg細(xì)胞分化的傾向增強(qiáng)45。然 而，在動(dòng)脈粥樣硬化病變晚期，Treg細(xì)胞選擇性表達(dá)T-bet,這將其表型從 抗動(dòng)脈粥樣硬化轉(zhuǎn)變?yōu)榇賱?dòng)脈粥樣硬化46 o隨著斑塊中Treg細(xì)胞數(shù)量 的逐漸減少，其自身抗動(dòng)脈粥樣硬化功能逐漸下降47

15、 o與一般人群相 比，ACS患者的Treg細(xì)胞數(shù)量更少48, 49。因此，我們有理由推測(cè) Treg細(xì) 胞的過度消耗和T細(xì)胞分化方向的改變可能是造成斑塊不穩(wěn)定的原 因之一 29。FOXP3是Treg細(xì)胞的關(guān)鍵調(diào)控分子，在Treg細(xì)胞的病理 分化中發(fā)揮重要作用，而在FOXP3不穩(wěn)定表達(dá)的情況下，Treg細(xì)胞容易 表現(xiàn)出促動(dòng)脈粥樣硬化的特性,其確切機(jī)制尚不清楚29,50。闡明如何 通過穩(wěn) 定FOXP3表達(dá)抑制Treg細(xì)胞病理性分化，對(duì)于管理ACS具有重 要意義?；诿庖吆脱装Y的ACS治療新策略盡管炎癥對(duì)斑塊侵蝕的作用仍存在爭議，但促動(dòng)脈粥樣硬化和抗動(dòng)脈 粥樣硬化免疫網(wǎng)絡(luò)的失衡是ACS發(fā)生發(fā)展的重要組

16、成部分。除了降脂治 療，恢復(fù)免疫炎癥穩(wěn)態(tài)有望成為ACS一個(gè)有潛力的治療策略。目前，一些 ACS抗炎治療的臨床試驗(yàn)雖然取得了滿意的結(jié)果，但他們中的大多數(shù)都未 能完成從基礎(chǔ)理論到臨床實(shí)踐獲益的轉(zhuǎn)化。表1 :已發(fā)表和正在進(jìn)行的針對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病炎癥治療的主要臨床研究位數(shù)獲益LoDoCo想定CAD恿者rw秋水仙3年心It驟停.ACS.中風(fēng)是CANTOSACS后hsCRP水呈離的焉者Canakinum ab49月心上爸死亡.非致命性心 機(jī)枚死或中風(fēng)是CIRT最近發(fā)生ACS的2 型每尿病或代謝綜 合征患者廣諸甲氨咚2.3年心It管死亡、非致命性 心 肌梭死或中風(fēng)、負(fù)診血運(yùn) 重建住院否COLCOTACS患者廣

17、誥秋水仙雕22.$ 月心血管死亡、心臟驟停復(fù) 蘇、心肌便死、中鳳、急 診血運(yùn)重逢住陵是CLEARSYNERGYSTEMISYNERGY支架整入的ACS，患者廣譜秋水仙;或和蚓 內(nèi)酯p年心It管死亡.中.RL復(fù) 發(fā)心進(jìn)行 中 肌梗死LoDoCo2穗定CAD慧者rw秋水仙M3年心It童死亡.ACS.中風(fēng)進(jìn)行中ASSAIL-MISTEM患者IL-6tocilizunub6月給藥后ICXtR評(píng)估 心肌挽救指數(shù)進(jìn)行 中LATITUDE-TIMI 60ACS患者rtffLosmaoimo d12闿心血管死亡.心肌擦死、 反復(fù)發(fā)作的心絞捕需要緊 急血運(yùn)重建否VCU-ART3ACS患者IL-IRaAnakin

18、ra12月14天的CRP水中變化.箭進(jìn)行中研宛受試者炎癥杞點(diǎn)沿療文寸物主要數(shù)占隨訪時(shí)間中發(fā)心力衰竭，左心室射上 分鞍的氏期改善;LoDoCo :注:ACS:急性冠脈綜合征:CRP: C反應(yīng)蛋白;CMR:心血管磁共扳低劑量的秋水仙堿;CANTOS:卡那單抗。抗炎血栓結(jié)局研究;CIRT:心血管 炎癥減輕試驗(yàn);COLCOT湫水仙堿心血管預(yù)后試驗(yàn)CLEAR SYNERGY:秋水仙堿和蝮內(nèi)酯在STEMI/SYNERGY支架注冊(cè)患者中的應(yīng)用；LoDoCo2:心肌梗死后低劑量秋水仙堿;ASSAIL Ml:評(píng)估抗IL 6治療 Ml 的效果 LATITUDE - TIMI 60: LosmApimod 抑制 p

19、38 MAP 激酶作為治療靶點(diǎn)并改善急性冠狀動(dòng)脈綜合征的預(yù)后;VCU - ART3:弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)Anakinra重塑試驗(yàn)-301 .靶向促動(dòng)脈粥樣硬化免疫調(diào)節(jié)機(jī)制以抑制ACS炎癥進(jìn)程由于促動(dòng)脈粥樣硬化免疫網(wǎng)絡(luò)主導(dǎo)了 ACS進(jìn)程，靶向干預(yù)ACS的促 動(dòng)脈粥樣硬化免疫以抑制炎癥反應(yīng)具有發(fā)展前景。CANTOS研究是迄今為止 最成功的ACS靶向抗炎治療研究，該試驗(yàn)隨機(jī)選取了 10061名既往有心梗 病史且hsCRP > 2.0mg/L的患者，接受安慰劑和IL -邛單克隆抗體 Canakinumab,發(fā)現(xiàn)Canakinumab可顯著降低MACE和炎癥反應(yīng)生物 標(biāo)志 物，且與膽固醇水平無關(guān)6 o

20、因此，干預(yù)促動(dòng)脈粥樣硬化炎癥途徑，即IL 1P/IL-6/CRP是ACS有效治療手段10 o由于抑制炎癥的藥物會(huì) 降低 宿主防御系統(tǒng)的作用，可能會(huì)增加患者繼發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)。甲氨蝶吟可以減少 促炎細(xì)胞因子的數(shù)量，限制膽固醇在巨噬細(xì)胞中的貯存13,51 oCIRT研究發(fā)現(xiàn)低劑量甲氨蝶吟對(duì)2型糖尿病或代謝綜合征合并近期ACS患 者的MACEs和IL-6水平的影響影響甚小52。CIRT研究的中性結(jié)果 提 示未來的靶向抗炎治療應(yīng)側(cè)重于特定的炎性細(xì)胞因子或免疫細(xì)胞10 O 秋水仙堿是一種抗風(fēng)濕藥物,可引起巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞功能障礙,并阻礙 NLRP3炎性小體的激活”下調(diào)1!_-e/11,-6的表達(dá)13 o L

21、oDoCo研 究 納入532例冠心病患者，研究表明，低劑量秋水仙堿(0.5mg/d)可 以降低 ACS發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)53。該研究的缺陷在于樣本量有限且試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在缺 陷且沒有納入炎癥標(biāo)志物的客觀參數(shù)作為疾病改善的參考指標(biāo)，因止匕臨 床證據(jù)不足以將秋水仙堿引入用于冠心病的二級(jí)預(yù)防。COLCOTW究結(jié)果 顯示，秋水仙堿顯著降低合并既往心肌梗死的ACS患者的MACEs 54。 該研究證實(shí)了秋水仙堿獨(dú)立于抗血小板和降脂藥物的降低RIR風(fēng)險(xiǎn)。但是， 該研究中約20%的患者由于各種原因未能完成觀察，部分患者在使用秋水 仙堿后出現(xiàn)胃腸道不耐受、骨髓抑制和肺炎等風(fēng)險(xiǎn)增加54, 55 o而正在進(jìn)行的CLEAR-SY

22、NERGY試驗(yàn)和LoDoCO2試驗(yàn)可能會(huì)為臨床提供更加全面的數(shù)據(jù)，以支持秋水仙堿的潛在應(yīng)用價(jià)值55, 56 o綜上所述，針對(duì)NLRP3/IL-1 p/IL6通路的CANTOS、CIRT和COLCOT 研究已經(jīng)證實(shí)了靶向促動(dòng)脈粥樣硬化免疫網(wǎng)絡(luò)的潛在臨床獲益55。TNF-甜(|J制劑也被廣泛用于減輕炎癥和調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能障礙，可能改 善慢性炎癥疾病的結(jié)局51 o 一項(xiàng)對(duì)13個(gè)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎進(jìn)行隊(duì)列研究的 系統(tǒng)回顧和Meta分析表明，TNF-出卬制劑作為輔助治療可以降低ACS的 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)13z57 o然而，另外三項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)未能顯示TNF-曲3制 因子的任何心血管保護(hù)作用口 57。因此,TNF田卬制劑對(duì)

23、心血管的益 處尚不明確，需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證。某些藥物通過限制netrin - 1的表達(dá)或?qū)⑤d有siRNA的納米顆粒輸送到M1巨噬細(xì)胞，促進(jìn)巨噬細(xì) 胞 外排或增強(qiáng)胞葬作用，這些藥物在減少ACS事件方面顯示了良好的效 果 8 o CD47阻斷性抗體通過改善動(dòng)脈粥樣硬化小鼠的細(xì)胞吞噬功能，從 而改變了脂質(zhì)核心的集聚18,58,59 o因止匕，阻斷CD47是一種可行的 ACS抗炎策略。磷脂酶A2 (PLA2)是脂質(zhì)代謝和炎癥激活的關(guān)鍵貢獻(xiàn)者,并與斑塊負(fù) 荷 密切相關(guān)39, 60 o在幾項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)中，用varespladib methyl或 darapladib抑制PLA2 ,在總體心血

24、管事件上卻并沒有得到明顯改善，反而增 加ACS風(fēng)險(xiǎn)13,39 o在絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)級(jí)聯(lián)相關(guān) 靶向 治療的大型隨機(jī)試驗(yàn)中也未觀察到了明確的臨床獲益39,61。由于MAPK 激活后放大了炎癥反應(yīng)，理論上,MAPK抑制劑可以緩解導(dǎo)致ACS的全身或 局部殘留炎癥62 o MAPK信號(hào)通路作為靶向治療點(diǎn)的有效性還有待進(jìn)一 步探索。2 .靶向抗動(dòng)脈粥樣硬化免疫調(diào)節(jié)以調(diào)控ACS炎癥進(jìn)程提高機(jī)體抗動(dòng)脈粥樣硬化能力有望恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)。Anakinra是IL - 1 Ra拮抗劑，阻斷內(nèi)源性IL-邛及其下游分子，已被臨床用于緩解類風(fēng)濕疾 病。一項(xiàng)包括23名類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者接受Anakinra (15

25、0mg)或安 慰劑的 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí),Anakinra組在生物標(biāo)志物和左心室功能方面有明顯改善63 o Anakinra有望改善動(dòng)脈粥樣硬化的結(jié)果，這與CANTOS研究的陽 性結(jié)果相似。后續(xù)ACS研究藥物的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果，可進(jìn)一步驗(yàn)證 Anakinra的良好臨床獲益64。近年來，以Treg細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療受到了廣泛的關(guān)注。特異性抗原 誘導(dǎo)的Treg細(xì)胞恢復(fù)了小鼠體內(nèi)免疫環(huán)境,逆轉(zhuǎn)了動(dòng)脈粥樣硬化7,65 o 此外，提純受試者的天然Treg細(xì)胞，并在回輸前在體外擴(kuò)增，已被證明對(duì) 預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展有效7。在用于治療人類動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)，自體 Treg細(xì)胞在體外擴(kuò)增和靶向遞送到過度活躍的炎癥部

26、位之后的穩(wěn)定性仍然 是個(gè)科學(xué)問題。雖然由于傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素的持續(xù)存在，僅以Treg細(xì)胞為 基礎(chǔ)的治療可能不足以阻止ACS的發(fā)生。但從作用機(jī)制的角度來 看，優(yōu)化 以Treg細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療可能是ACS治療的一種有潛力的抗動(dòng) 脈粥樣硬化輔助治療策略。展望:ACS免疫和炎癥治療策略盡管針對(duì)ACS免疫和炎癥的多項(xiàng)臨床研究顯示出動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā) 展結(jié)局有所改善，但該領(lǐng)域的未來仍充滿未知。某些炎癥途徑或特定的免 疫細(xì)胞并不是全身炎癥反應(yīng)的完美等價(jià)物。Fleming等提出了疾病的替代 物和''相關(guān)物之間顯著的區(qū)別性39, 66。這種概念上的差異表明了炎 癥性疾病可能產(chǎn)生一些并非導(dǎo)致臨床結(jié)局真兇的生物標(biāo)志物。例如， PLA2和CRP在ACS中高表達(dá)，與斑塊破裂風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，但針對(duì)其靶 向 治療并未達(dá)到預(yù)