制藥企業(yè)遵循GAMP5的計算機(jī)化系統(tǒng)驗證實踐探討

1、制藥企業(yè)遵循 GAMP5的計算機(jī)化系統(tǒng)驗證 實踐探討隨著中國醫(yī)藥行業(yè)信息化的開展,計算 機(jī)化系統(tǒng)在藥品生產(chǎn)過程中的應(yīng)用不斷增 多,制藥企業(yè)和相關(guān)軟件廠商運(yùn)用信息技術(shù) 和系統(tǒng)限制技術(shù)提升生產(chǎn)效率和改良生產(chǎn) 質(zhì)量治理成為醫(yī)藥行業(yè)計算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)用 的重要方向之一.這樣,如何對計算機(jī)化系 統(tǒng)進(jìn)行有效地驗證就成為制藥企業(yè)質(zhì)量管 理體系中的重要環(huán)節(jié), 也是質(zhì)量保證部門和 信息技術(shù)部門面臨的新課題. 假設(shè)無法對計算 機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行有效地驗證, 必然阻礙信息技 術(shù)在醫(yī)藥行業(yè)中的應(yīng)用和推廣. 雖然國際上 存在業(yè)界認(rèn)可的計算機(jī)化系統(tǒng)驗證指南, 如 國際制藥工程協(xié)會ISPE的良好自動化生產(chǎn) 實踐指南GAMP以及針對計

2、算機(jī)化系統(tǒng)驗 證的特別法規(guī),如美國 FDA的21CRFPartl, 但目前國內(nèi)制藥企業(yè)在計算機(jī)化系統(tǒng)驗證 方面的實際案例較為缺乏, 國內(nèi)制藥企業(yè)在 執(zhí)行計算機(jī)化系統(tǒng)驗證中存在較多的困惑, 而且國家食品藥品監(jiān)督治理局已在 ?藥品生 產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)2021年修訂?GMP中 第一次將計算機(jī)化的倉庫治理系統(tǒng)和其他 相關(guān)計算機(jī)軟件的變更納人變更限制范疇 要求.本文通過描述上海信誼藥廠 制藥二廠簡稱信誼二廠對藥品生產(chǎn)全程 質(zhì)量監(jiān)控在線、實時技術(shù)平臺進(jìn)行計算機(jī)化 系統(tǒng)驗證的過程,探討中國制藥企業(yè)遵循 GAMP5 執(zhí)行計算機(jī)化系統(tǒng)驗證的可行性和 具體實踐方法. <br><br> 一、計

3、算機(jī)化系統(tǒng)驗證工程的背景 <br><br> 藥品生產(chǎn)全程質(zhì)量監(jiān)控在線、 實時技術(shù)平臺是信誼二廠根據(jù)本廠藥品生 產(chǎn)治理流程的業(yè)務(wù)需求開發(fā)實施的計算機(jī) 應(yīng)用系統(tǒng),用于對藥品生產(chǎn)全過程進(jìn)行監(jiān) 控.系統(tǒng)還采用 RFID 對物料進(jìn)行識別和追 蹤,并利用應(yīng)用系統(tǒng)的限制功能進(jìn)行生產(chǎn)過 程限制, 以電子記錄的形式創(chuàng)立和維護(hù)生產(chǎn) 記錄,保證生產(chǎn)記錄的真實性、準(zhǔn)確性和完 整性.系統(tǒng)成功實施后,信誼二廠治理層決 定對該計算機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行驗證,證實系統(tǒng)同 時滿足信誼二廠的生產(chǎn)業(yè)務(wù)需求和國家新 版 GMP 的法規(guī)要求,并且能夠長期穩(wěn)定運(yùn) 行,通過計算機(jī)化系統(tǒng)驗證,將系統(tǒng)納人企 業(yè)的質(zhì)量治理體系,

4、代替原有的人工限制和 原始生產(chǎn)記錄,使信息技術(shù)應(yīng)用的價值最大 化.同時,也為中國制藥企業(yè)進(jìn)行計算機(jī)化 系統(tǒng)驗證提供一個具有可操作性的成功案 例. <br><br>二、計算機(jī)化系統(tǒng)驗證過程 <br><br> 信誼二廠的計算機(jī)化系統(tǒng)驗證方法遵循國 際制藥工程協(xié)會ISPE的良好自動化生產(chǎn)實 踐指南第五版GAMP5的V模型和美國FDA 的21CRF Part11的要求.該模型是使系統(tǒng)在 整個生命周期實現(xiàn)合規(guī)與符合預(yù)定用途的 通用方法, 其將驗證過程分為標(biāo)準(zhǔn)階段和驗 證階段,構(gòu)成 V 字,同時根據(jù)計算機(jī)化系統(tǒng) 的分類, 在標(biāo)準(zhǔn)階段和驗證階段分別執(zhí)行特 定的

5、驗證活動.藥品生產(chǎn)全程質(zhì)量監(jiān)控在 線、實時技術(shù)平臺屬于可配置軟件產(chǎn)品,根 據(jù) GAMP 指南,在標(biāo)準(zhǔn)階段需按順序建立用 戶需求標(biāo)準(zhǔn)、 功能標(biāo)準(zhǔn)和配置 設(shè)計 標(biāo)準(zhǔn), 在驗證階段按順序進(jìn)行安裝確認(rèn)、 運(yùn)行確認(rèn) 和性能確認(rèn), 分別用于驗證對應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)得到 滿足.該工程包含的驗證活動的 V 模型見圖 1. <br><br><br><br>2.1 風(fēng)險評估 <br><br> GAMP5 指南 提出了質(zhì)量風(fēng)險治理的概念, 要求將風(fēng)險管 理貫穿于從系統(tǒng)設(shè)計至系統(tǒng)引退的整個計 算方案系統(tǒng)的生命周期中. 驗證工程采取了 基于風(fēng)險的驗證方法,

6、其風(fēng)險治理的活動包 括以下幾個步驟：<br>1在制定驗證工程計 劃前,實施最初的風(fēng)險評估,用于識別系統(tǒng) 受監(jiān)管的法規(guī)并確定驗證范圍. 驗證團(tuán)隊通 過供給商審計和業(yè)務(wù)訪談的形式完成了初 步風(fēng)險評估.<br>2在建立功能標(biāo)準(zhǔn)后,實 施功能性風(fēng)險評估,從法規(guī)、業(yè)務(wù)、技術(shù)角 度評估各項系統(tǒng)功能的風(fēng)險水平. 由驗證團(tuán) 隊和業(yè)務(wù)部門骨干通過風(fēng)險評估問卷的形 式共同完成功能性風(fēng)險評估.<br>3在驗證階段,根據(jù)各項系統(tǒng)功能的風(fēng)險水平,采取 相應(yīng)的測試方法, 從而將風(fēng)險治理貫穿于整 個驗證過程. <br><br>2.2 執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)階段的驗證活動 <

7、;br><br> 在標(biāo)準(zhǔn)階段,需依次建立用戶需求標(biāo)準(zhǔn)、功 能需求標(biāo)準(zhǔn)和配置設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)文檔.為了 識別系統(tǒng)的用戶需求, 驗證團(tuán)隊先對系統(tǒng)支 持的業(yè)務(wù)流程進(jìn)行了梳理, 編制了詳細(xì)的業(yè) 務(wù)流程圖, 并在業(yè)務(wù)流程圖中標(biāo)注由系統(tǒng)功 能執(zhí)行的步驟.在業(yè)務(wù)流程圖的根底上,由 業(yè)務(wù)部門的流程負(fù)責(zé)人對用戶需求進(jìn)行識 別,可保證用戶需求的完整性.識別用戶需 求時,必須同時考慮業(yè)務(wù)需求和法規(guī)需求. 書面記錄每一個識別出的用戶需求形成用 戶需求標(biāo)準(zhǔn).對每一個用戶需求標(biāo)準(zhǔn),由系 統(tǒng)開發(fā)人員繼續(xù)編寫功能需求標(biāo)準(zhǔn)和配置 設(shè)計需求標(biāo)準(zhǔn),以記錄系統(tǒng)功能和軟件 配置設(shè)計的標(biāo)準(zhǔn)要求,形成功能需求文 檔和配置設(shè)計需求

8、標(biāo)準(zhǔn)文檔.標(biāo)準(zhǔn)文檔 需在進(jìn)人驗證階段前, 依次由驗證主管進(jìn)行 復(fù)核和審批.標(biāo)準(zhǔn)文檔中記錄的需求,將作 為驗證階段編制驗證測試腳本的依據(jù), 每一 個識別出的需求, 都將能夠被追溯到特定的 測試案例,同時,也是判斷測試結(jié)果通過與 否的衡量標(biāo)準(zhǔn).表 1點擊放大看大圖是一個針對某系統(tǒng)功能的用戶需求、 功能需求 和設(shè)計需求標(biāo)準(zhǔn)的完整實例. <br><br><br><br>2.3 執(zhí) 行 驗 證 階 段 的 驗 證 活 動 <br><br> 驗證階段的驗證活動分為依次 執(zhí)行的安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn).安 裝確認(rèn)的目的是證實系統(tǒng)是根

9、據(jù)書面的、 預(yù) 先已批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行安裝的. 驗證內(nèi)容包括 軟、硬件的安裝和配置.運(yùn)行確認(rèn)的目的是 證實系統(tǒng)在規(guī)定的運(yùn)行范圍內(nèi), 是根據(jù)書面 的、預(yù)先已批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)行的.性能確認(rèn)的 目的是證實系統(tǒng)在業(yè)務(wù)流程和運(yùn)行環(huán)境范 圍內(nèi),能夠根據(jù)書面的、預(yù)先已批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn) 正確執(zhí)行所要求的流程活動.<br>對于每項 確認(rèn)都包括：<br>1編寫確認(rèn)協(xié)議,在確認(rèn) 協(xié)議中定義測試范圍,測試流程包括測試 偏差處理的流程 ,參與測試人員的責(zé)任. 由驗證主管批準(zhǔn)確認(rèn)協(xié)議.<br>2編寫測試 實例, 根據(jù)在標(biāo)準(zhǔn)階段識別的需求及其風(fēng)險 水平編寫測試實例和測試腳本. 由驗證主管 批準(zhǔn)測試實例

10、和腳本.<br>3執(zhí)行測試,記 錄測試結(jié)果,對于發(fā)生的測試偏差進(jìn)行記 錄,分析,確定處理解決方案比方變更系統(tǒng)和重新測試 .由驗證主管批準(zhǔn)測試結(jié)果. vbr>4對測試文檔進(jìn)行歸檔,編寫確認(rèn)報告. 最后由驗證主管批準(zhǔn)確認(rèn)報告. <br><br>2.4 驗證總結(jié) <br><br> 驗證階段 的活動完成后,驗證團(tuán)隊對所有的驗證文檔 進(jìn)行整理歸檔,并編制驗證總結(jié)報告.驗證 總結(jié)報告需陳述所有驗證活動的執(zhí)行情況 和執(zhí)行結(jié)果,記錄系統(tǒng)存在的缺陷和限制, 并提供計算機(jī)化系統(tǒng)驗證的結(jié)論. <br><br> 三、計算機(jī)化系統(tǒng)

11、驗證工程的體會 <br> 通過在本計算機(jī)化系統(tǒng)驗證工程中對遵循 GAMP5 的驗證方法進(jìn)行探索, 驗證團(tuán)隊證實 了該方法在中國醫(yī)藥企業(yè)是具有可操作性 的,并在驗證工程中形成了一套適用于本企 業(yè)的驗證文檔模板.<br>通過此驗證工程的 實施,我們體會到：<br><br>1應(yīng)建立跨部 門的協(xié)作團(tuán)隊.計算機(jī)化系統(tǒng)驗證是一項專 業(yè)性較強(qiáng)的活動, 其驗證的對象是包括計算 機(jī)系統(tǒng)和受控的流程在內(nèi)的計算機(jī)化系統(tǒng) 的整體,需要驗證團(tuán)隊擁有驗證理論、業(yè)務(wù) 流程、信息技術(shù)、 GMP 法規(guī)甚至軟件開發(fā)等 領(lǐng)域的綜合知識技能. 目前國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)極 少擁有能進(jìn)行計算機(jī)化系

12、統(tǒng)驗證的專門團(tuán) 隊,因此,為驗證工程建立跨部門的協(xié)作團(tuán) 隊非常重要. 跨部門組成的驗證團(tuán)隊?wèi)?yīng)包含 質(zhì)量保證、信息技術(shù)、各業(yè)務(wù)部門流程負(fù)責(zé) 人和業(yè)務(wù)骨干,驗證團(tuán)隊成員進(jìn)行跨部門協(xié) 作,并由企業(yè)執(zhí)行決策層的高級治理人員領(lǐng) 導(dǎo)驗證工程,以保證驗證工程的順利推進(jìn). vbr>vbr>2注重工程治理.計算機(jī)化系統(tǒng)驗 證工程涉及的部門和參與人員的角色較多, 溝通需求頻繁,對驗證活動執(zhí)行的時間和順 序要求高, 多數(shù)國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)在計算機(jī)化系 統(tǒng)驗證領(lǐng)域又缺少實踐經(jīng)驗, 這對驗證工程 治理的水平提出了較高的要求. 信誼二廠驗 證團(tuán)隊在工程全程嚴(yán)格執(zhí)行了多方人員出 席的周例會制度,出現(xiàn)問題及時溝通,及時

13、 解決.使用編制工程滾動方案、問題跟蹤表 等工程治理工具和技術(shù), 保證了各項驗證活 動按時、按標(biāo)準(zhǔn)完成.<br><br>3借助外部 專家的經(jīng)驗.探索遵循 GAMP5 的計算機(jī)化 系統(tǒng)驗證方法在中國醫(yī)藥企業(yè)的實踐是一 個較新的課題,目前國內(nèi)擁有該領(lǐng)域?qū)I(yè)技 能和實踐經(jīng)驗的人才較為缺乏. 聘請在國內(nèi) 外計算機(jī)化系統(tǒng)驗證領(lǐng)域具有豐富經(jīng)驗的 驗證參謀是現(xiàn)階段十分必要的, 這樣做即降 低了工程風(fēng)險,同時也促進(jìn)了企業(yè)驗證團(tuán)隊 的成長. <br><br>四、結(jié)語 <br><br> 信誼二廠通過對 藥品生產(chǎn)全程質(zhì)量監(jiān)控在線、 實時技術(shù)平臺 計算機(jī)化系統(tǒng)驗證工程進(jìn)行的探索, 證實了 遵循 GAMP5 的計算機(jī)化系統(tǒng)驗證方法在中 國醫(yī)藥企業(yè)是具有可操作性的. 在醫(yī)藥企業(yè) 推進(jìn)信息化是提升行業(yè)生產(chǎn)效率和改良生 產(chǎn)質(zhì)量治理的有效途徑, 而計算機(jī)化系統(tǒng)驗 證使得應(yīng)用信息技術(shù)和系統(tǒng)限制取代原有 的手工限制成為可能.同時,也在實施過程 中產(chǎn)生以下幾點思考供同行借鑒： 1計算機(jī) 化系統(tǒng)設(shè)計實施過程中不僅要對系統(tǒng)需求 有充分熟悉