C反應(yīng)蛋白測定試劑盒注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則-醫(yī)療器械技術(shù)審評中心

1、附件 3C 反應(yīng)蛋白測定試劑盒注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016 年修訂版）本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對 C 反應(yīng)蛋白測定試劑盒， 包括常規(guī) C 反應(yīng)蛋白定量檢測試劑盒 /超敏（高敏） C 反應(yīng)蛋白 定量檢測試劑盒 / 全量程 C 反應(yīng)蛋白定量檢測試劑盒注冊申報資 料的準(zhǔn)備及撰寫， 同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供本指導(dǎo)原則是對 C 反應(yīng)蛋白測定試劑盒的一般要求，申請 人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用， 若不適用， 需 具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)， 并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊 申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件， 不涉及 注冊審批等行政

2、事項(xiàng)， 亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行， 如有能夠滿足法 規(guī)要求的其他方法， 也可以采用， 但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn) 證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、 標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定 的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展， 本 指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于基于分光光度法原理，利用手工和半自 動、全自動生化分析儀， 在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行對人血清或血漿中的 C-反應(yīng)蛋白進(jìn)行定量檢測所使用的臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）。本指導(dǎo)原則不適用于：1. 對C反應(yīng)蛋白校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的評價。2. 各類膠體金標(biāo)記試紙。二、注冊申報資料要求（一

3、）綜述資料C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）由肝細(xì)胞合成， 在胎 兒期產(chǎn)生，非母體胎盤傳遞。 其產(chǎn)生機(jī)理是： 當(dāng)機(jī)體受感染或組 織受損傷時巨噬細(xì)胞和其他白細(xì)胞等被激活，產(chǎn)生白細(xì)胞介素 -6（IL-6） 、白細(xì)胞介素 -1（ IL-1 ）、腫瘤壞死因子 TNF-a 等細(xì)胞因 子及其他介導(dǎo)物， 這些細(xì)胞因子和介導(dǎo)物到達(dá)肝臟， 刺激肝細(xì)胞 和上皮細(xì)胞合成 CRP。在結(jié)構(gòu)上，CRP含5個多肽鏈亞單位， 非共價地結(jié)合為盤形多聚體，分子量為 11.5 萬14 萬， CRP 是 一種典型的急性時相蛋白。全程 C 反應(yīng)蛋白包括常規(guī) C 反應(yīng)蛋 白（常規(guī)CRP）和超敏C反應(yīng)蛋白（超敏

4、CRP）。一次性檢測 常規(guī)CRP和超敏CRP，這種方法被稱為全程 C反應(yīng)蛋白檢測。 常規(guī) CRP 和超敏 CRP 在化學(xué)本質(zhì)上無區(qū)別，是同一種物質(zhì)，只 是檢測方法的定量下限不同。常規(guī)CRP測定包括定性、半定量和定量分析，可用于評價 感染，組織損傷和炎癥性疾病。對于常規(guī)的CRP測定，參考值通常被認(rèn)為是臨床上含量高于10毫克/升。在健康人群血液中CRP水平低于5毫克/升,而在各種條件下，急性炎癥48小時 內(nèi)，CRP值達(dá)到約20至500毫克/升。常規(guī)CRP作為急性炎癥 評估指標(biāo)比紅細(xì)胞沉降率 （ESR）和白細(xì)胞計數(shù)更敏感、 更可靠。超敏C反應(yīng)蛋白線性范圍低端低于常規(guī)CRP，這種較低的500匚反應(yīng)蠱白

5、范圍可擴(kuò)大使用適應(yīng)癥，C反應(yīng)蛋白是非特異性的， 必須結(jié)合臨 床癥狀綜合評估，不能作為特定的疾病或疾病的風(fēng)險的確診依 據(jù)。051020一趙敏C反磁蛋白卄同一種蛋白因檢測方法的靈敏度不同而得名超敏反應(yīng)蛋白圖1超敏CRP與常規(guī)CRP的區(qū)別超敏C反應(yīng)蛋白常見的用途可作為心血管疾病風(fēng)險識別的輔助手段。配合傳統(tǒng)的急性冠脈綜合征臨床診斷使用，可作為冠狀動脈疾病或急性冠脈綜合征復(fù)發(fā)的預(yù)警指示物。VIIvv'才低危 中危高庖可能有息枝期反應(yīng)圖2超敏CRP的臨床意義表1各種CRP的區(qū)別及性能要求常規(guī)CRP超敏CRP用途感染，組織損傷和炎癥性疾病的評價。提供炎癥性疾病的診斷，治療和監(jiān)控的信息是區(qū)分低水平炎癥

6、狀態(tài)的靈敏指標(biāo),血清hs-CRP水平與動脈 粥樣硬化及急性腦梗死（ACI）等 心腦血管疾病的發(fā)生、嚴(yán)重程度及 預(yù)后密切相關(guān)參考值范圍參考值范圍：約10mg/ L健康人群：< 5mg / L急性范圍：20500 mg/L參考值范圍：1mg/L推薦線性范圍> 5mg/L到上限0.5 mg/L 到 < 10.0mg/L靈敏度明確在線性范圍低端的性能確定定量限（功能靈敏度）綜述資料主要包括CRP的代謝、產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、 參考品的詳細(xì)溯源性、 有關(guān)生物安全性的說明、 研究結(jié)果的總結(jié) 評價以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容， 其中同類產(chǎn)品上市情況 介紹部分應(yīng)著重從方法學(xué)、 臨床應(yīng)用情

7、況、性能指標(biāo)等方面寫明擬申報產(chǎn)品與目前市場上已獲批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品之間的異同。 應(yīng)符 合體外診斷試劑注冊管理辦法 （國家食品藥品監(jiān)督管理總局 令第 5 號）和關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn) 證明文件格式的公告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2014 年第 44 號）的相關(guān)要求。人源性材料須對有關(guān)傳染?。?HIV 、HBV 、HCV 、梅毒等） 病原體檢測予以說明， 并提供相關(guān)的證明文件。 其他動物源及微 生物來源的材料， 應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的說明文件， 證明其在產(chǎn)品運(yùn)輸、 使用過程中對使用者和環(huán)境是安全的， 并對上述原材料所采用的 滅活等試驗(yàn)方法予以說明。（二）主要原材料研究資料（如需提供）

8、1. 試劑盒所用抗體的制備、篩選、純化以及鑒定等詳細(xì)試驗(yàn) 資料。如抗體為申請人自制， 則應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學(xué)來源， 申請人對該抗體技術(shù)指標(biāo)的要求（如外觀、純度、蛋白濃度、效 價等），確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)； 如抗體為申請人外 購，則應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學(xué)來源，外購方名稱， 提交外購 方出具的抗體性能指標(biāo)及檢驗(yàn)證書， 詳述申請人對該抗體技術(shù)指 標(biāo)的要求以及申請人確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)。2. 其他主要原輔料的選擇及驗(yàn)證資料，如包被板、反應(yīng)緩沖 液等，申請人應(yīng)詳述每一原輔料技術(shù)指標(biāo)的要求以及確定該原輔 料作為主要原輔料的依據(jù)。 若為外購， 應(yīng)詳述每一原輔料的外購方名稱并提交外購

9、方出具的每一原輔料性能指標(biāo)及檢驗(yàn)證書。3. 企業(yè)內(nèi)部參考品的原料選擇、 制備、定值過程及試驗(yàn)資料。4. 添加上述原材料、輔料的詳細(xì)信息請以附錄的形式呈現(xiàn)。（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）1. 主要生產(chǎn)工藝介紹，可以流程圖方式表示，并簡要說明主 要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。2. 產(chǎn)品反應(yīng)原理介紹。3. 抗體包被 /致敏工藝研究： 申請人應(yīng)考慮如包被液量、 濃度、 時間、 溫度等指標(biāo)對產(chǎn)品性能的影響， 通過試驗(yàn)確定上述指標(biāo)的 最佳組合。4. 實(shí)驗(yàn)體系反應(yīng)條件確定：申請人因考慮反應(yīng)時間、反應(yīng)溫 度、 pH 值等條件對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗(yàn)確定上述條件的 最佳組合。5. 體系中樣品加樣方

10、式及加樣量確定：申請人應(yīng)考慮樣品加 樣方式、 加樣量對產(chǎn)品檢測結(jié)果的影響， 通過實(shí)驗(yàn)確定最佳的加 樣方式及加樣量。 如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進(jìn)行處理 后方可用于最終檢測， 申請人還應(yīng)對可用于樣本稀釋的物質(zhì)或處 理方法進(jìn)行研究， 通過試驗(yàn)確定最終選擇的用于樣本稀釋的物質(zhì) 或處理方法。確定反應(yīng)所需其他物質(zhì)用量（標(biāo)準(zhǔn)品、酶標(biāo)物、底 物等）的研究資料。固相載體、顯色 （發(fā)光 ）系統(tǒng)、酶作用底物等 的介紹。6. 不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。（四）分析性能評估資料 企業(yè)應(yīng)提交原廠在產(chǎn)品研制階段對試劑盒進(jìn)行的所有性能 驗(yàn)證的研究資料，包括具體研究方法、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng) 計分析等

11、詳細(xì)資料。對于 C 反應(yīng)蛋白定量檢測試劑盒建議多批 產(chǎn)品對以下分析性能進(jìn)行研究：分析靈敏度、準(zhǔn)確度、特異性、 線性范圍、精密度（批間、批內(nèi)）等指標(biāo)，具體研究方法建議參 考相關(guān)指導(dǎo)原則。對于適用多個機(jī)型的產(chǎn)品， 應(yīng)提供如產(chǎn)品說明書 【適用機(jī)型】 項(xiàng)中所列的所有型號儀器的性能評估資料。1.試劑空白吸光度適用時，用純化水作為樣本重復(fù)測定2次，計算試劑空白吸光度（A）,測定結(jié)果均值應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。2.分析靈敏度測定一份濃度接近 40 mg/L 的樣品， 重復(fù)測定 2次，計算該樣 本產(chǎn)生的吸光度改變與空白吸光度改變的差值（A），取2次結(jié)果的均值，等比換算出濃度為40mg/L的CRP所產(chǎn)

12、生的吸光度差值 （A），結(jié)果應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。測定一份濃度接近 5 mg/L 的樣品，重復(fù)測定 2次，計算該樣 本產(chǎn)生的吸光度改變與空白吸光度改變的差值（A），取2次結(jié)果的均值，等比換算出濃度為 5mg/L的CRP所產(chǎn)生的吸光度差值(A)，結(jié)果應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。3. 檢出限生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供CRP試劑盒的空白限、檢出限及參考區(qū)間等 相關(guān)信息。根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)提供信息，對 5份濃度近似最低檢出限( LOD )的低值樣本進(jìn)行檢測，每份樣本檢測 5次，對檢測結(jié)果 按照大小進(jìn)行排序， 符合如下條件， 即可認(rèn)為生產(chǎn)企業(yè)提供的空 白限和檢出限的設(shè)置基本合理， 結(jié)果符合產(chǎn)品技術(shù)要求性

13、能指標(biāo) 的要求。( 1)低于生產(chǎn)企業(yè)提供的空白限數(shù)值的檢測結(jié)果的數(shù)量應(yīng) 小于等于 3個；( 2)適用時，無高于生產(chǎn)企業(yè)提供的參考區(qū)間下限的檢測 結(jié)果。4. 準(zhǔn)確度( 1 )總則可采用相對偏差、 企業(yè)參考品測試和比對試驗(yàn)之一測試試劑 (盒)的準(zhǔn)確度，應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求；如適用，優(yōu)先采用相對偏差的方法。( 2 )相對偏差根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)提供的試劑盒線性區(qū)間， 將能用于評價常規(guī)方 法的參考物質(zhì)作為樣本， 合理設(shè)置 23個濃度， 將其作為樣本按 照待測試劑盒說明書的步驟進(jìn)行檢測，每個樣品重復(fù)測定 3次， 測試結(jié)果記為（ Xi ），按公式（ 1）分別計算相對偏差（ Bi）， 如果 3次結(jié)果都符

14、合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求， 即判為合格。 如果大于等于 2次的結(jié)果不符合， 即判為不合格。 如果有 1次結(jié)果 不符合要求，則應(yīng)重新連續(xù)測試 20次，并分別按照公式（ 1）計 算相對偏差， 如果大于等于 19次測試的結(jié)果符合產(chǎn)品技術(shù)要求性 能指標(biāo)的要求， 即判為合格， 準(zhǔn)確度符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo) 的要求。Bi=（Xi -T）/T 180%（1）式中：Bi 相對偏差；Xi 測量濃度；T標(biāo)定濃度。（3）企業(yè)參考品測試由生產(chǎn)企業(yè)提供企業(yè)參考品， 按照常規(guī)樣本進(jìn)行檢測， 每份 樣本測定 3次，測試結(jié)果記為（ Xi ），按公式（ 1）分別計算相對 偏差（ Bi ），結(jié)果應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的

15、要求。5. 線性 將接近線性區(qū)間上限的高值樣本按一定比例稀釋為至少5個濃度， 其中低值濃度的樣本須接近線性區(qū)間的下限。對每一濃度的樣本至少重復(fù)測定 2次，計算其平均值，將測定濃度的平均值 與理論濃度或稀釋比例用最小二乘法進(jìn)行直線擬合， 得到線性回 歸方程，并計算線性相關(guān)系數(shù) r及絕對偏差或相對偏差，結(jié)果應(yīng) 符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。6. 重復(fù)性 用同一批號試劑盒， 對2 3個不同濃度的樣品分別重復(fù)測定10次，計算10次測定結(jié)果的平均值（M ）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD），根據(jù)公式（ 2）得出變異系數(shù)（ CV ），結(jié)果應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性 能指標(biāo)的要求。CV=SD/MK 100%（2）式中：CV 變異

16、系數(shù)；SD 10次測量結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)差；M 10次測量結(jié)果的平均值。7. 批間差用三個不同批號試劑盒， 對23個不同濃度的樣品分別重復(fù) 測定 10次，計算每個濃度樣本每批號 10次測量結(jié)果的平均值 （ Xi ， i=1 、2、3）及每個濃度樣本三個批號 30次測量結(jié)果的總平均值（XT），根據(jù)公式（3）得出批間相對極差（R），結(jié)果應(yīng)符合 產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。R=（Xmax-Xmin）/XT X100%（3）式中：R批間相對極差；XmaxXi 的最大值， i=1 、2、3；Xmin Xi 的最小值， i=1 、2、3；XT 每個濃度樣本 30次測量結(jié)果的平均值。8. 分析特異性（1）交叉反應(yīng)：

17、易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的其他抗原、抗體及嗜異性抗體等的驗(yàn)證情況；（2）干擾物質(zhì)：樣本中常見干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響，如高脂、黃疸、類風(fēng)濕因子、抗凝劑等干擾因子的研究（結(jié)果應(yīng) 量化表示，禁用輕度、嚴(yán)重的模糊表述）；（3）藥物影響：常見相關(guān)治療藥物對檢測結(jié)果的影響。9. 鉤狀（Hook）效應(yīng)（如有）：說明不會產(chǎn)生 Hook效應(yīng)的 濃度上限或相關(guān)研究，如需稀釋， 應(yīng)注明對稀釋液的要求、 最佳 或最大稀釋比例。10. 質(zhì)控品性能要求（如有）（1）定值質(zhì)控品測量準(zhǔn)確度應(yīng)至少給出一種用校準(zhǔn)品校準(zhǔn)測量程序后測定該定值質(zhì)控品的試驗(yàn)方法。（2）均一性通常取同批號的一定數(shù)量最小包裝單元的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品， 每包裝單元測試1

18、次，按下面的公式計算測試結(jié)果的平均值（Xi）和標(biāo)準(zhǔn)差S1；另用上述校準(zhǔn)品、質(zhì)控品中的1個最小包裝單元連 續(xù)測試相同次數(shù)，計算測試結(jié)果的平均值（X2 ）和標(biāo)準(zhǔn)差 S2；按下列各公式計算瓶間重復(fù)性CV%，所有參數(shù)的瓶間重復(fù)性結(jié)果均應(yīng)符合要求。最小裝量不夠完成瓶間差檢測的可只進(jìn)行批內(nèi)精密度檢測公式公式S =，,公式3S瓶間二 S1- S2公式4CV瓶間（） = s瓶間 / Xi 1。0當(dāng)Si<S2時，令CV瓶間=0式中：X-平均值；S-標(biāo)準(zhǔn)差；n-測量次數(shù)；xi-指定參數(shù)第i次測量值。11. 生物安全性（如適用）校準(zhǔn)品、質(zhì)控品如含人源性成分，用經(jīng)過國家批檢合格的以下四種體外診斷試劑盒對該試劑盒

19、的校準(zhǔn)品、質(zhì)控分別進(jìn)行檢 測：a）人類免疫缺陷病毒抗體診斷試劑盒；b）丙型肝炎病毒抗體診斷試劑盒；c）乙型肝炎病毒表面抗原診斷試劑盒，HIV抗體、HCV抗體和HBsAg應(yīng)為陰性；d）梅毒螺旋抗體診斷試劑盒， HIV抗體、HCV抗體、HBsAg和TP抗體應(yīng)為陰性。（五）參考區(qū)間確定資料 陽性判斷值或參考區(qū)間確定所采用的樣本來源、 確定方法及 詳細(xì)的試驗(yàn)資料。建議參考 CLSI/NCCLS C28-A2 。（六）穩(wěn)定性研究資料 穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容， 申報試劑的穩(wěn)定性和 適用樣本的穩(wěn)定性研究。前者主要包括實(shí)時穩(wěn)定性（有效期） 、 運(yùn)輸穩(wěn)定性、 開瓶穩(wěn)定性及凍融次數(shù)限制等研究， 申請人可

20、根據(jù) 實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。 穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研 究方法的確定依據(jù)、 具體的實(shí)施方案、 詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。 對于實(shí)時、 運(yùn)輸及開瓶穩(wěn)定性研究， 應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際 儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說 明書【儲存條件及有效期】 和【樣本要求】 兩項(xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說明。（七）生產(chǎn)及自檢記錄 提供連續(xù)三批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄的復(fù)印件。（八）臨床評價資料1. 研究方法選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市、 臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品作 為參比試劑，采用擬申報產(chǎn)品 （以下稱考核試劑） 與之進(jìn)行對比 試驗(yàn)研究， 證明本品與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于

21、已上市產(chǎn)品。 建議 企業(yè)盡量選擇方法學(xué)相同、 線性范圍及精密度等性能接近的同類試劑作為參比試劑。 同時應(yīng)充分了解所選擇產(chǎn)品的技術(shù)信息， 包 括方法學(xué)、臨床預(yù)期用途、主要性能指標(biāo)、校準(zhǔn)品的溯源情況、 推薦的陽性判斷值或參考區(qū)間等， 以便對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)的分 析。且臨床試驗(yàn)必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則， 必須獲得 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會的同意。2. 臨床研究單位的選擇申請人應(yīng)當(dāng)選定不少于 2 家（含 2 家）獲得國家食品藥品監(jiān) 督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)， 按照有關(guān)規(guī)定開展臨床試 驗(yàn)。申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及其預(yù)期用途，綜合不同地區(qū)人種、 流行病學(xué)背景、 病原微生物的特性等因素選擇臨床試

22、驗(yàn)機(jī)構(gòu)。 臨 床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)必須具有與試驗(yàn)用體外診斷試劑相適應(yīng)的專業(yè)技術(shù) 人員及儀器設(shè)備，并能夠確保該項(xiàng)試驗(yàn)的實(shí)施。申請人應(yīng)當(dāng)在臨床試驗(yàn)前制定文件明確各方的職責(zé)分工， 與 各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)協(xié)商制定統(tǒng)一的臨床試驗(yàn)方案， 按照臨床試驗(yàn)方 案組織制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程， 并組織對參加試驗(yàn)的所有研究者進(jìn)行 臨床試驗(yàn)方案和試驗(yàn)用體外診斷試劑使用的培訓(xùn)， 以確保臨床試 驗(yàn)方案和試驗(yàn)用體外診斷試劑操作的一致性， 并在臨床試驗(yàn)過程 中促進(jìn)各研究者之間的溝通。在臨床試驗(yàn)開始前， 申請人應(yīng)與臨床試驗(yàn)工作人員進(jìn)行臨床 試驗(yàn)的預(yù)試驗(yàn)， 使其熟悉并掌握該產(chǎn)品所適用的儀器、 操作方法、 技術(shù)性能等，以最大限度地控制試驗(yàn)誤差。在臨床試

23、驗(yàn)過程中，申請人應(yīng)考慮吸收流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、 臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等方面專業(yè)人員（或知識） ，以保證臨床試 驗(yàn)科學(xué)、合理地開展。臨床研究單位應(yīng)有能力提供臨床評價所需的各類樣本， 實(shí)驗(yàn) 操作人員有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié) （儀器、 試劑、質(zhì) 控及操作程序等） ，熟悉評價方案。在整個實(shí)驗(yàn)中，考核試劑和 參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下， 定期對儀器進(jìn)行校準(zhǔn)， 最 大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。不同的臨床單位應(yīng)使用同一批考核試劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)， 以便 對數(shù)據(jù)進(jìn)行科學(xué)客觀的統(tǒng)計分析。3. 臨床試驗(yàn)方案臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、 統(tǒng)計學(xué)、 臨床醫(yī) 學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮， 設(shè)計科

24、學(xué)合理的臨床研究方案。 各 臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)基本一致， 且保證在整個臨床試驗(yàn)過 程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施， 不可隨意改動。 整個試驗(yàn)過程應(yīng)在臨 床研究機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成， 申報 單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外， 不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn) 程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入 /排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入 選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。 在 試驗(yàn)操作過程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時應(yīng)采用盲法及樣本隨機(jī)分配 以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。 對于新試劑的動態(tài)監(jiān)測研究， 應(yīng)在方 案中明確前后兩次濃度變化有臨床意義的標(biāo)準(zhǔn)。 臨床試驗(yàn)中所涉 及的樣本類型

25、應(yīng)與產(chǎn)品說明書一致， 且每種樣本類型例數(shù)的選擇 應(yīng)符合基本的統(tǒng)計學(xué)要求。 各研究單位選用的參比試劑及所用機(jī) 型應(yīng)一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。開展體外診斷試劑臨床試驗(yàn)， 申請人應(yīng)當(dāng)按照試驗(yàn)用體外診 斷試劑的類別、風(fēng)險、預(yù)期用途等特性，組織制定科學(xué)、合理的 臨床試驗(yàn)方案。一般應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容：（ 1）一般信息（包括產(chǎn)品信息、臨床試驗(yàn)開展的時間和人 員等相關(guān)信息、申請人相關(guān)信息等） ；（2）臨床試驗(yàn)的背景資料；（3）試驗(yàn)?zāi)康?；?4）試驗(yàn)設(shè)計；（5）評價方法；（6）統(tǒng)計方法；（7）對臨床試驗(yàn)方案修正的規(guī)定；（ 8 ）臨床試驗(yàn)涉及的倫理問題和說明、 知情同意書 文本 （如有）；（ 9）數(shù)據(jù)處理與記

26、錄保存 ;（10）其他需要說明的內(nèi)容。4. 研究對象的選擇（ 1）臨床試驗(yàn)樣本量的確定：申請人或臨床研究者應(yīng)根據(jù) 產(chǎn)品臨床使用目的， 與該改產(chǎn)品相關(guān)疾病的臨床發(fā)生率確定臨床 研究的樣本量。 在符合指導(dǎo)原則有關(guān)最低樣本要求的前提下， 還 應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。 臨床研究的總樣本數(shù)至少為 200 例。 應(yīng)考慮樣本量的分布。 樣本量的選擇應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)及相關(guān) 指導(dǎo)原則的要求。 樣本濃度應(yīng)覆蓋考核試劑檢測范圍， 盡可能均勻分布。 盡 可能使 40%樣本的測定值處于參考區(qū)間以外，但在測量范圍內(nèi)。（ 2）變更事項(xiàng)相關(guān)的臨床試驗(yàn) :涉及產(chǎn)品檢測條件優(yōu)化、增 加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項(xiàng)， 產(chǎn)品

27、臨 床試驗(yàn)總樣本數(shù)至少為 100 例,并在至少 2 家（含 2 家）臨床試驗(yàn)機(jī) 構(gòu)開展臨床試驗(yàn)；變更抗原、 抗體等主要原材料的供應(yīng)商、 陽性 判斷值或參考區(qū)間的變化及增加臨床適應(yīng)癥等變更事項(xiàng)， 應(yīng)根據(jù) 產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)。（ 3）建議在臨床試驗(yàn)中選擇部分含干擾物質(zhì)的標(biāo)本進(jìn)行對 比研究，包括高脂、溶血、黃疸的樣本、類風(fēng)濕因子陽性樣本， 易共存的其他急性炎癥時相因子同時升高的患者標(biāo)本， 以從臨床 角度驗(yàn)證試劑的特異性。5. 統(tǒng)計學(xué)分析 對臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計方法，如相關(guān)分 17 析、線性回歸、受試者工作特征（ROC）曲線分析等。對于對比 實(shí)驗(yàn)的等效性研究， 最

28、常用是對考核試劑和參比試劑兩組檢測結(jié) 果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點(diǎn)觀察相關(guān)系數(shù)（ r 值）或判定 系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和 y軸截距）等指標(biāo)。結(jié)合臨 床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正 / 偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的 統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行分析， 統(tǒng)計分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果 無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。 在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計檢驗(yàn)假設(shè)， 即 評價考核試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。6. 結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證 對于比較研究試驗(yàn)中測定結(jié)果不符的樣本， 應(yīng)采用 “金標(biāo)準(zhǔn) ”或其他合理的方法進(jìn)行復(fù)核， 以便對臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。 如 無需復(fù)核，應(yīng)詳細(xì)說明理由。7. 臨床試驗(yàn)總結(jié)報告撰寫 根據(jù)關(guān)于發(fā)布體

29、外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 16 號）的要求， 臨床試驗(yàn)報告應(yīng)該對試驗(yàn)的整體設(shè)計及各個關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、 完 整的闡述，應(yīng)該對整個臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、 結(jié)果分析、 結(jié)論等進(jìn) 行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。 建議在臨床總結(jié)報告中對以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。申請人或臨床試驗(yàn)牽頭單位應(yīng)對各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的報告 進(jìn)行匯總，并完成臨床試驗(yàn)總結(jié)報告。臨床試驗(yàn)報告的格式及 18 內(nèi)容如下：7.1 首篇首篇是每份臨床試驗(yàn)報告的第一部分， 所有臨床試驗(yàn)報告均 應(yīng)包含該部分內(nèi)容。7.1.1 封面標(biāo)題包括試驗(yàn)用體外診斷試劑的通用名稱、 試驗(yàn)開始日期

30、、 試驗(yàn) 完成日期、主要研究者（簽名） 、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（蓋章） 、統(tǒng)計學(xué) 負(fù)責(zé)人簽名及單位蓋章、申請人（蓋章） 、申請人的聯(lián)系人及聯(lián) 系方式、報告日期、原始資料保存地點(diǎn)。7.1.2 目錄列出整個臨床試驗(yàn)報告的內(nèi)容目錄和對應(yīng)頁碼。7.1.3 研究摘要對臨床試驗(yàn)情況進(jìn)行簡單的介紹。7.1.4 試驗(yàn)研究人員列出臨床試驗(yàn)主要研究人員的姓名、 單位、 在研究中的職責(zé) 及其簡歷（列于附件中） ，主要研究人員包括主要研究者及各單 位的主要參加人員、統(tǒng)計學(xué)負(fù)責(zé)人、臨床試驗(yàn)報告的撰寫人。7.1.5 縮略語臨床試驗(yàn)報告中所用的縮略語的全稱。7.2 正文內(nèi)容和報告格式7.2.1 基本內(nèi)容7.2.1.1 引言。介紹與

31、臨床試驗(yàn)產(chǎn)品有關(guān)的背景情況：包括（1）被測物的來源、生物及理化性質(zhì)； （ 2）臨床預(yù)期使用目的，所針對的目標(biāo) 適應(yīng)癥人群， 目前針對該適應(yīng)癥所采用的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法 等；（ 3）所采用的方法、原理、技術(shù)要求等； （4）國內(nèi)外已批準(zhǔn) 上市產(chǎn)品的應(yīng)用現(xiàn)狀等。 說明申請人和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)間的合作關(guān) 系。7.2.1.2 研究目的。說明本臨床試驗(yàn)所要達(dá)到的目的。7.2.1.3 試驗(yàn)管理。對試驗(yàn)管理結(jié)構(gòu)的描述。管理結(jié)構(gòu)包括主要研究者、 主要參加人員、 實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制 情況、統(tǒng)計 /數(shù)據(jù)管理情況以及試驗(yàn)中發(fā)生的問題及其處理措施 等。7.2.1.4 試驗(yàn)設(shè)計。7.2.1.4.1 試驗(yàn)總體設(shè)計及方案的描述。試

32、驗(yàn)的總體設(shè)計和方案的描述應(yīng)清晰、 簡潔， 必要時采用圖 表等直觀的方式。 試驗(yàn)進(jìn)行時方案修改的情況和任何方案以外的 信息來源也應(yīng)詳細(xì)敘述。應(yīng)包括：（ 1）臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹；（ 2）病例納入 /排除標(biāo)準(zhǔn)、不同年齡段人群的預(yù)期選擇例 數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)；（3）樣本類型，樣本的收集、處理及保存等； （ 4）統(tǒng)計學(xué)方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)7.2.1.4.2 試驗(yàn)設(shè)計及試驗(yàn)方法選擇。 試驗(yàn)設(shè)計中應(yīng)包括以下內(nèi)容： （1）樣本量及樣本量確定的依據(jù)。（ 2）樣本選擇依據(jù)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)。 （3）樣本采集、保存、運(yùn)輸方法等。（4）對比試劑

33、的確立。（ 5）臨床試驗(yàn)用所有產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、來源、批號、效 期及保存條件， 對比試劑的注冊情況。 考核試劑和參比試劑的名 稱、批號、有效期及所用機(jī)型等信息。（ 6）質(zhì)量控制方法。對質(zhì)量控制方法進(jìn)行簡要的闡述。試 驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況，對檢 測精密度、質(zhì)控品回收（或測量值） 、抽查結(jié)果評估；（ 7）臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析方法。對各研究單位的病例 數(shù)、病種分布情況進(jìn)行總合， 建議以列表或圖示方式給出具體例 數(shù)及百分比。 數(shù)據(jù)預(yù)處理、 差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗(yàn)證以及是否 納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計、 對異常值或缺失值的處理、 研究過程中是否 涉及對方案的修改。定量值相關(guān)性

34、和一致性分析用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以 y=a+bx 和 R2 的形式給出回歸分析的擬合方程，其中： y 是考核試劑結(jié)果， x 是參比試劑結(jié)果， b 是方程斜率， a 是 y 軸截距， R 是判定系數(shù)， 同時應(yīng)給出 b 的 95%（或 99%）置信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無明 顯統(tǒng)計學(xué)差異。（8）具體試驗(yàn)過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存、 結(jié)果不一致樣本的校驗(yàn)等。（9）試驗(yàn)過程中方案的修改。一般情況下， 臨床試驗(yàn)方案不宜更改。 試驗(yàn)過程中對方案的 任何修改均應(yīng)說明，對更改的時間、 理由、更改過程及有無備案 進(jìn)行詳細(xì)闡述并論證其對整個研究結(jié)果評價的影響。7.2.1.5 臨床試驗(yàn)結(jié)果及

35、分析。7.2.1.6 討論和結(jié)論。 對總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡要分析 試驗(yàn)結(jié)果， 對本次臨床研究有無特別說明， 最后得出臨床試驗(yàn)結(jié) 論。7.2.2 有關(guān)臨床試驗(yàn)中特別情況的說明7.2.3 附件7.2.3.1 臨床試驗(yàn)中所采用的其他試驗(yàn)方法或其他診斷試劑 產(chǎn)品的基本信息，如試驗(yàn)方法、診斷試劑產(chǎn)品來源、 產(chǎn)品說明書 及注冊批準(zhǔn)情況。7.2.3.2 臨床試驗(yàn)中的所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)，需由臨床試驗(yàn)操作者、 復(fù)核者簽字，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)蓋章（封面蓋章和騎縫章） 。7.2.3.3 主要參考文獻(xiàn)。7.2.3.4 主要研究者簡歷。7.2.3.5 申請人需要說明的其他情況等。 （九）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料 對體外診斷試劑產(chǎn)品壽

36、命周期的各個環(huán)節(jié),從預(yù)期用途、可能的使用錯誤、 與安全性有關(guān)的特征、 已知和可預(yù)見的危害等方 面的判定以及對患者風(fēng)險的估計進(jìn)行風(fēng)險分析、 風(fēng)險評價和相應(yīng) 的風(fēng)險控制基礎(chǔ)上， 形成風(fēng)險管理報告。 應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 的要求。（十）產(chǎn)品技術(shù)要求 擬定產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合體外診斷試劑注冊管理辦法 、 體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式 、關(guān)于 發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告 （國家食品藥 品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 9 號）的相關(guān)規(guī)定。作為定量檢 測試劑盒， C 反應(yīng)蛋白產(chǎn)品的注冊檢測應(yīng)主要包括以下性能指 標(biāo)：外觀檢查、物理檢查、準(zhǔn)確度、線性范圍、分析靈敏度/檢出限（

37、空白限） 、精密度（批間、重復(fù)性） 、校準(zhǔn)品溯源性、質(zhì)控 品測量準(zhǔn)確度及均一性、生物安全性（如適用）等。如果擬申報試劑已有相應(yīng)的專用國家 /行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或相應(yīng)方法學(xué)的通用標(biāo)準(zhǔn)要求發(fā)布，則企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求不得低于上述標(biāo)準(zhǔn)要求。1. 產(chǎn)品性能指標(biāo)詳述以下性能指標(biāo)：注 1 ：由于 C 反應(yīng)蛋白目前尚無國家參考品， 故選用國際約 定、行業(yè)參考品或企業(yè)內(nèi)部參考品， 以后國家參考品若建立， 采 用國家參考品。注 2：對線性范圍、分析靈敏度等的最低要求見表1。1.1外觀應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的包裝特點(diǎn)規(guī)定適當(dāng)?shù)耐庥^要求。 一般應(yīng)有試劑 盒各組份組成、性狀；內(nèi)、外包裝、標(biāo)簽清晰等的要求。試劑盒應(yīng)組分齊全，內(nèi)外包裝均應(yīng)完整，標(biāo)簽

38、清晰；液體試劑無滲漏， 凍干組分呈疏松體， 復(fù)溶后液體均勻 （無肉眼可見顆粒、無沉淀）。1.2試劑空白吸光度 適用時，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)規(guī)定試劑空白吸光度， 并符合相應(yīng)要求。1.3分析靈敏度常規(guī)C反應(yīng)蛋白定量檢測試劑盒、 全量程C反應(yīng)蛋白定 量檢測試劑盒，在生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定波長（光徑 1cm ），對應(yīng)于濃 度為40mg/L的CRP所引起的吸光度差值（ A ）的絕對值應(yīng)在 0.050.50的范圍內(nèi)。132超敏（高敏）C反應(yīng)蛋白定量檢測試劑盒，在生產(chǎn)企業(yè)規(guī) 定波長（光徑1 cm ），對應(yīng)于濃度為5mg/L的CRP所引起的吸光 度差值（）的絕對值應(yīng)在0.050.50的范圍內(nèi)。注：僅適用于免疫透射比濁法1.4 檢

39、出限生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供CRP試劑（盒）的檢出限，常規(guī) C反應(yīng)蛋白 定量檢測試劑盒檢出限不高于5mg/L，超敏（高敏）C反應(yīng)蛋白定量檢測試劑盒、全量程 C反應(yīng)蛋白定量檢測試劑盒檢出限不高 于 0.5mg/L。1.5準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度應(yīng)符合如下要求之一：1.5.1 相對偏差：用可用于評價常規(guī)方法的有證參考物質(zhì) （CRM） 作為樣本進(jìn)行檢測，其測量結(jié)果的相對偏差應(yīng)不超過 ±15%。企業(yè)參考品測試：對具有溯源性的企業(yè)參考品進(jìn)行檢 測，其測量結(jié)果的相對偏差應(yīng)不超過±10%。1.6 線性生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)規(guī)定CRP試劑（盒）的線性區(qū)間，線性區(qū)間內(nèi)，線性相關(guān)系數(shù)|r|應(yīng)不小于0.990;超敏C反應(yīng)蛋白定量

40、檢測試劑（盒）線性區(qū)間不窄于0.5， 10 mg/L ;常規(guī)C反應(yīng)蛋白定量檢測試劑（盒）線性區(qū)間不窄于5,80 mg/L ；164全量程C反應(yīng)蛋白定量檢測試劑盒線性區(qū)間不窄于 0.5,80 mg/L 。應(yīng)規(guī)定線性區(qū)間內(nèi)的線性偏差，可根據(jù)實(shí)際情況， 在線性區(qū)間的不同分段以相對偏差或絕對偏差表達(dá)。1.7 重復(fù)性在線性區(qū)間范圍內(nèi)， 選擇 23個不同濃度水平的樣本， 濃度 選擇可參考醫(yī)學(xué)決定水平， 代表正常值和異常值水平。 各重復(fù)檢 測1 0次，其變異系數(shù) （CV） 應(yīng)不大于 10%。1.8 批間差用三個批號試劑盒分別選擇2 3個不同濃度水平的樣本， 則三個批號試劑盒之間的批間相對極差應(yīng)不大于 15%

41、。1.9穩(wěn)定性可對效期穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性進(jìn)行驗(yàn)證。1.9.1 效期穩(wěn)定性生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)規(guī)定試劑（盒）的有效期。 取效期末的試劑盒檢 測其試劑空白吸光度、分析靈敏度、檢出限、準(zhǔn)確度、線性和重 復(fù)性等符合相應(yīng)指標(biāo)的要求；熱穩(wěn)定性試驗(yàn)（如適用）取有效期內(nèi)的試劑盒在 37 C放置一定時間，檢測其試劑空白吸光度、分析靈敏度、檢出限、準(zhǔn)確度、線性和重復(fù)性等，應(yīng)符合相應(yīng)指標(biāo)的要求注1：熱穩(wěn)定性試驗(yàn)不能用于推導(dǎo)產(chǎn)品有效期，除非是采用 基于大量的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)建立的推導(dǎo)公式；注 2：一般地，效期為 1年時選擇不超過 1個月的產(chǎn)品，效期 為半年時選擇不超過半個月的產(chǎn)品， 以此類推。 但如超過規(guī)定時 間，產(chǎn)品符合要求時也

42、可以接受；注 3 ：根據(jù)產(chǎn)品特性可選擇上述方法的任意組合，但所選用 方法宜能驗(yàn)證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，以保證在效期內(nèi)產(chǎn)品性能符合要 求。1.10 質(zhì)控品性能要求（如有）1.10.1 定值質(zhì)控品測量準(zhǔn)確度1.10.2 均一性1.11 生物安全性（如適用）2. 檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)方法的制定應(yīng)與相應(yīng)的性能指標(biāo)相適應(yīng)。 應(yīng)優(yōu)先考慮采 用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法。 檢驗(yàn)方法的制定需保證具有 可重現(xiàn)性和可操作性， 需要時明確樣品的制備方法， 必要時可附 相應(yīng)圖示進(jìn)行說明，文本較大的可以附錄形式提供。對于體外診斷試劑類產(chǎn)品， 檢驗(yàn)方法中還應(yīng)明確說明采用的 參考品 /標(biāo)準(zhǔn)品、樣本制備方法、使用的試劑批次和數(shù)量、試驗(yàn) 次

43、數(shù)、計算方法。3. 附錄應(yīng)提供所用CRP校準(zhǔn)品的來源、賦值過程的詳細(xì)溯源性報告 以及測量不確定度等內(nèi)容。（十一）產(chǎn)品注冊檢驗(yàn)報告 根據(jù)體外診斷試劑注冊管理辦法 要求，首次申請注冊的 第二類產(chǎn)品應(yīng)該在具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī) 療器械檢測機(jī)構(gòu)進(jìn)行注冊檢測。 注冊檢驗(yàn)時優(yōu)先使用有證參考物 質(zhì)，若無法獲取可以使用企業(yè)參考品。（十二）產(chǎn)品說明書 說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、標(biāo)本采集及處理、實(shí)驗(yàn)方法、 檢測結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息， 是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員 正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依 據(jù)，因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之 一。產(chǎn)品說明書的格式

44、應(yīng)符合 關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編 寫指導(dǎo)原則的通告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 17 號）的要求，境外試劑的中文說明書除格式要求外，其內(nèi)容 應(yīng)盡量保持與原文說明書的一致性， 翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表 達(dá)習(xí)慣。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報資 料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致， 如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)， 則 應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。結(jié)合體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則 的要求， 下面對C 反應(yīng)蛋白定量檢測試劑盒說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明， 指導(dǎo)注冊申報人員更合理地完成說明書編制。1. 【預(yù)期用途】C 反應(yīng)蛋白定量檢測試劑盒用于體外

45、定量檢測血清、血漿、 全血中的 C 反應(yīng)蛋白濃度，適用的樣本類型應(yīng)結(jié)合實(shí)際的臨床 研究情況進(jìn)行確認(rèn)。第二段應(yīng)闡述與該注冊產(chǎn)品預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥及 詳細(xì)背景資料。注：C反應(yīng)蛋白包括常規(guī) C反應(yīng)蛋白(CRP)、超敏CRP (hsCRP),全程C反應(yīng)蛋白，具體根據(jù)臨床試驗(yàn)核定。2. 【主要組成成分】( 1)說明試劑包含主要組分及所用原材料的名稱、數(shù)量、 比例或濃度等信息。( 2)試劑中不包含但對該項(xiàng)檢測必須的組分，申請人應(yīng)列 出相關(guān)試劑 /耗材的名稱、貨號及其他相關(guān)信息。( 3)試劑盒中不包含質(zhì)控品、校準(zhǔn)品或其他耗材，應(yīng)說明 經(jīng)驗(yàn)證后推薦配合使用的商品化質(zhì)控品、 校準(zhǔn)品或其他耗材的制 造商、產(chǎn)

46、品名稱以及產(chǎn)品貨號等詳細(xì)信息；如包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品， 應(yīng)說明其主要組成成分及其生物學(xué)來源， 校準(zhǔn)品應(yīng)注明 其定值及溯源性，質(zhì)控品應(yīng)有合適的檢測范圍。( 4)應(yīng)注明不同批號試劑盒中各組分可否互換。3. 【儲存條件及有效期】試劑的效期穩(wěn)定性、 開封穩(wěn)定性、 運(yùn)輸穩(wěn)定性等信息作詳細(xì) 介紹。 并對開封后未使用產(chǎn)品允許暴露于空氣中的溫度、濕度及效期等條件予以明確。注：保存條件不應(yīng)有模糊表述， 如“室溫 ”，應(yīng)明確貯存溫度，如2C 8C,有效期12個月。穩(wěn)定期限應(yīng)以月或日或小時為單 位。4. 【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：（ 1 ）樣本采集：采集時間點(diǎn)是否受臨床癥狀、用藥及進(jìn)食 情況等因素的影響， 具

47、體采集部位及類型， 詳述具體的操作方法 或列出相關(guān)操作指南文件以指導(dǎo)使用者（最好能夠給出具體圖 示），盡量減少由于樣本采集或處理不當(dāng)對實(shí)驗(yàn)造成的影響。（2）樣本處理及保存：樣本的保存條件及期限（短期、長 期）、運(yùn)輸條件等。冷藏 / 冷凍樣本檢測前是否須恢復(fù)室溫，凍融 次數(shù)限制。（3）樣本的最大可稀釋倍數(shù)。（4）樣本適用的抗凝劑類型及實(shí)驗(yàn)反應(yīng)溫度。5. 【適用機(jī)型】所有適用的儀器型號，并提供與儀器有關(guān)的 重要信息以指導(dǎo)用戶操作。6. 【檢驗(yàn)方法】詳細(xì)說明實(shí)驗(yàn)操作的各個步驟，包括：（1）實(shí)驗(yàn)條件：實(shí)驗(yàn)環(huán)境的溫度、濕度等注意事項(xiàng)，檢驗(yàn)試劑及樣本復(fù)溫、試劑孵育溫度及試劑空白等要求。（ 2）試劑使用方法

48、（手工 / 半自動 / 全自動）、注意事項(xiàng)。（3）詳述待測樣品的預(yù)處理方法、步驟及注意事項(xiàng)。（4）明確樣本滿足臨床檢測需要的加樣量及觀察時間。（5）質(zhì)量控制程序：質(zhì)控品的使用、質(zhì)量控制方法。（6）校準(zhǔn)程序： 校準(zhǔn)品的準(zhǔn)備和使用， 校準(zhǔn)曲線的繪制方法。 （ 7）應(yīng)詳述實(shí)驗(yàn)結(jié)果的計算方法，以及與國際單位的換算 公式（如適用） 。7. 【參考區(qū)間】 應(yīng)注明常用樣本類型的參考區(qū)間， 簡單介紹設(shè)定該參考區(qū)間 所選健康人群的區(qū)域特征， 建議注明以下字樣 “由于地理、 人種、 性別及年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考值區(qū)間 ”。并 簡要說明參考區(qū)間的確定方法。8. 【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】 結(jié)合質(zhì)控品對所有可

49、能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋。 本試劑 的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。明確有 可能存在的數(shù)值升高因素及數(shù)值降低因素， 明確說明對何種條件 下需要進(jìn)行重復(fù)檢測， 以及在重復(fù)檢測時對待測樣本可能采取的 優(yōu)化條件等進(jìn)行詳述。9. 【檢驗(yàn)方法局限性】（ 1）干擾物質(zhì)及鉤狀效應(yīng)（ HOOK 效應(yīng)，如適用）對檢測 結(jié)果的影響。（ 2）操作時必須嚴(yán)格按照操作規(guī)程，精心操作才能得到正 確結(jié)果，對操作程序作任何修改都可能影響結(jié)果。（3）有關(guān)假陰性結(jié)果的可能性分析。某些未知成分屏蔽了抗原決定簇使之無法與抗體結(jié)合； C 反 應(yīng)蛋白抗原隨著樣本

50、放置時間的延長和外界溫度上升逐漸降解 無法被抗體識別；不合理的樣本采集、 轉(zhuǎn)運(yùn)及處理、 樣本中被測 物質(zhì)濃度過低等均有可能導(dǎo)致假陰性結(jié)果。10. 【產(chǎn)品性能指標(biāo)】說明該產(chǎn)品的主要性能指標(biāo)。11. 【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：（ 1）有關(guān)人源組分（如有）的警告，如：試劑內(nèi)質(zhì)控品或 其 他 可 能 含 有 人 源 物 質(zhì) 的 組 分 ， 雖 已 經(jīng) 通 過 了 HBs-Ag 、 HIV1/2-Ab 、 HCV-Ab 、TP-Ab 等項(xiàng)目的檢測，但截至目前，沒 有任何一項(xiàng)檢測可以確保絕對安全， 故仍應(yīng)將這些組分作為潛在 傳染源對待。（2）建議實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境要求，如溫度、濕度、電磁環(huán)境等。（ 3）對采集樣本的要求，建議使用新鮮血液，不建議使用 高脂乳糜樣、黃疸、高類風(fēng)濕因子樣本，勿使用溶血樣本，明確 樣本的處理辦法。明確特異性抗體有無干擾。（4）對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都視為傳染源進(jìn)行處理。（ 5）其他有關(guān) C 反應(yīng)蛋白定量檢測試劑盒的注意事項(xiàng)。三、名詞解