堅持長期規(guī)范治療讓他汀獲益最大化審批

1、堅持長期規(guī)范治療，讓他汀獲益最大化目 錄1.中國ASCVD管理現(xiàn)狀堪憂2.ASCVD管理需堅持他汀長期治療3.立普妥：長期治療的信心保證關(guān)注ASCVD和ASCVD高危人群確診的確診的ASCVDASCVD糖尿糖尿病病ASCVDASCVD高危高危冠心病ACS缺血性卒中/TIA 糖尿病+ASCVD 糖尿病+高膽固醇血癥+1 危險因素高血壓+高膽固醇血癥，伴有多個危險因素動脈粥樣硬化所導(dǎo)致的心血管疾病叫作“動脈粥樣硬化性心血管疾病”,又稱為ASCVDASCVD和ASCVD高危人群ASCVD 2000萬ASCVD 風(fēng)險人群 3 億在我國，ASCVD帶來的疾病負擔(dān)占全國慢病負擔(dān)的50%以上1卒中/TIA7

2、00萬2心肌梗死冠心病（缺血性心臟?。?000萬2,5250萬2糖尿病1.14億3血脂異常2億4高血壓2.7億21.2011 World Bank Report: Towards a healthy and harmonious life in China2.中國心血管報告20133.Xu Y, et al. JAMA. 2013 Sep 4;310(9):948-594.中國心血管報告20115.http:/ World Bank Report: Towards a healthy and harmonious life in China控?zé)?控酒+降低膽固醇+多種藥物聯(lián)合干預(yù)現(xiàn)實與理想的差

3、距DYSIS-China：接近40%的中國患者血脂不達標Atherosclerosis. 2014 Aug;235(2):463-9. 多中心、橫斷面、非干預(yù)性研究，在全國22個省市122家醫(yī)院多個科室入選25,697例接受降脂治療的患者，依據(jù)中國成人血脂異常防治指南2007版界定是否達標LDL-C未達標率（%）LDL-C目標值（mmol/L） 2.07 2.59 3.37 4.14 （mg/dl ） 80 100 130 160接近40%的患者血脂不達標；危險程度越高，達標率越低長期治療依從性：缺血性卒中患者1年后降脂治療率僅為17%ChinaQUEST研究：一項在中國37個城市，62家二級

4、以上醫(yī)院進行的多中心、前瞻性醫(yī)院登記研究，入選2006年期間4782例缺血性卒中病例，觀察其出院前、卒中后3個月和6個月的卒中二級預(yù)防用藥現(xiàn)狀Wei JW, et al. Stroke. 2010;41(5):967-74.降脂藥治療率（%）*P0.001長期治療依從性：ACS患者出院后他汀治療率逐步下降 中國急性冠狀動脈綜合征臨床路徑研究（CPACS研究）：多中心前瞻性研究，納入全國51家醫(yī)院(包括41家三級醫(yī)院) 2,973例患者，評估ACS患者用藥依從性及其不依從的原因Am Heart J. 2009 Mar;157(3):509-516.e1.降脂藥治療率（%）中國糖尿病合并ASCVD

5、患者他汀使用率逐年下降A(chǔ)SCVD病史（年）合并ASCVD患者他汀使用率（%）中國心血管雜志. 2010, 15(4):264-268.入選4429例糖尿病合并ASCVD患者，使用問卷調(diào)查的方式評估他汀使用情況P0.001目 錄1.中國ASCVD管理現(xiàn)狀堪憂2.ASCVD管理需堅持他汀長期治療3.立普妥：長期治療的信心保證多國指南及建議共同強調(diào)他汀治療是降低ASCVD風(fēng)險最重要的干預(yù)手段他汀類藥物治療是降低ASCVD風(fēng)險最重要的干預(yù)手段2013 IAS全球血脂異常診治建議12014 年NLA血脂異常管理建議42014年NICE血脂管理指南32013ACC降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險膽固醇

6、管理指南21. J Clin Lipidol. 2014 Jan-Feb;8(1)29-602. Stone NJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Jul 1;63(25 Pt B):2889-934;3. Rabar S, et al. BMJ. 2014 Jul 17;349:g43564. Jacobson TA, et al. J Clin Lipidol. 2014 Sep-Oct;8(5):473-88動脈粥樣硬化的特點決定了長期干預(yù)的必要性泡沫細胞脂質(zhì)條紋內(nèi)膜損傷動脈粥樣硬化形成纖維斑塊復(fù)雜病變/斑塊破裂 卒中 TIA MI 心絞痛 腎動脈粥樣硬化

7、性狹窄 PAD 動脈粥樣硬化是ASCVD共同的病理基礎(chǔ)，是一個長期的、進展的過程ASCVD預(yù)防必須建立在堅持長期干預(yù)的基礎(chǔ)上2007心血管疾病防治指南他汀預(yù)防ASCVD重點：提高長期依從性2007 心血管疾病防治指南他汀治療要長期堅持，直至終生（Ia A）2007 WHO 心血管疾病防治指南大型他汀研究的延長期研究顯示：長期他汀治療顯著降低遠期死亡風(fēng)險1 European Heart Journal (2011) 32, 25252 Strandberg TE, et al. Lancet 2004;364:7717773 Ian Ford, et al. N Engl J Med 2007;

8、357:1477-864 The LIPID Study Group. Lancet 2002; 359: 137987研究隨訪年RR/HRP值A(chǔ)SCOT-LLA-UK1110.860.024S210.40.850.02WOSCOPS314.70.880.03LIPID480.790.0001缺血性心臟病事件*降低（%）*缺血性心臟病死亡和非致死性心肌梗死11%24%33%36%0-10-20-30-40第1年 第2年 第3-5年 第6年及以后Law MR. BMJ, 2003;326:1423薈萃研究：他汀治療時間越長，發(fā)生心梗和猝死的風(fēng)險越低 納入58項他汀隨機對照研究的薈萃分析，評估LD

9、L-C下降1mmol/L時，不同研究的隨訪年缺血性心臟病事件發(fā)生風(fēng)險的降低臨床實踐中：他汀治療時間越長，主要終點事件發(fā)生風(fēng)險越小一級預(yù)防（N46,332）0.51.01.5比值比（95% CI）有利于長期治療有利于短期治療未堅持治療治療18個月治療2年治療時間更長，獲益更多European Heart Journal (2007) 28, 1541590.51.01.5比值比（95% CI）有利于長期治療有利于短期治療未堅持治療治療18個月治療2年治療時間更長，獲益更多二級預(yù)防（N12,762）旨在調(diào)查真實世界他汀治療的療效，數(shù)據(jù)來源于PHARMO數(shù)據(jù)庫，共納入59,094例于1991年1月至

10、2004年12月期間開始使用他汀治療的患者，研究主要終點：因AMI住院、死亡或終止研究0.720.701.000.770.701.00缺血性卒中患者越早停用他汀死亡風(fēng)險越高Colivicchi F, et al. Stroke. 2007;38:2652-26570246810121416死亡風(fēng)險比7.392.780306090120 150 180210 240 270 300 330 360 390-2-4開始停用他汀時間（天） 納入631例缺血性卒中但不伴有冠心病的患者，出院后均給予他汀治療，隨訪至少12個月，旨在評估停用他汀對缺血性卒中患者臨床結(jié)局的影響目 錄1

11、.中國ASCVD管理現(xiàn)狀堪憂2.ASCVD管理需堅持他汀長期治療3.立普妥：長期治療的信心保證觀察性研究發(fā)現(xiàn)：等效劑量他汀，阿托伐他汀降低CV事件更顯著Dieleman, Current Medical Research and Opinion, 2005: 1461-1468ASPCFA 阿托伐他汀(10mg)S 辛伐他汀(20mg)P 普伐他汀(40mg)F 氟伐他汀(40mg)C 西立伐他汀(0.2mg)累積無事件比率治療時間（天）0731462192923654385115846577300.860.880.900.920.940.960.981.00隊列研究，確認3499例初始他汀治

12、療的患者（797例具有心血管病史），其中1341例接受辛伐他汀治療，1154例接受阿托伐他汀治療，811例接受普伐他汀治療，193例接受其他他汀類藥物治療。平均隨訪時間為1.9年，最終233例患者發(fā)生主要終點事件。主要終點定義致死或非致死性心肌梗死，因不穩(wěn)定心絞痛而入院，致死或非致死性腦血管事件以及短暫性缺血事件。 應(yīng)用COX回歸模型比較阿托伐他汀治療和其他他汀類藥物治療患者的主要終點事件發(fā)生 。等效劑量：平均每日劑量為阿托伐他汀10mg，辛伐他汀20mg，普伐他汀40mg，氟伐他汀40mg，西立伐他汀0.2mg。*Cox回歸模型對他汀種類，性別，吸煙，糖尿病，高血壓，心腦血管病史，每日劑量以

13、及膽固醇/HDL比值等因素進行調(diào)整。RR為調(diào)整后數(shù)據(jù)。阿托伐他汀 vs 其它他汀，*RR 0.70 （95% CI 0.55-0.96)European Heart Journal (2011) 32, 2525ASCOT-LLA-UK長期隨訪研究（隨機化后平均11年）：阿托伐他汀顯著降低高血壓合并高膽固醇血癥伴有多個危險因素患者全因死亡率 ASCOT-LLA-UK研究：納入4605例ASCOT-LLA研究英國受試者的11年延長期隨訪分析，患者隨機分為阿托伐他汀 10mg組（n=2317）和安慰劑組（n=2288），平均隨訪3.3年；結(jié)束后所有患者均給予他汀治療全因死亡率-14%（P=0.02

14、）累積發(fā)生率（%）隨訪結(jié)束BPLA結(jié)束LLA結(jié)束隨機化后時間（年）意大利他汀初始治療人群研究顯示：阿托伐他汀依從性好Luca Degli Esposti, EconD, Clinical Therapeutics/Volume 34, Number 1, 2012P0.001P=0.793P0.001P=0.130P80%) 入選19232例初始他汀治療的患者，主要終點定義全因死亡或者心血管事件的發(fā)生。 應(yīng)用COX回歸模型分析用藥依從性和終點事件之間的關(guān)系（以阿托伐他汀不依從的風(fēng)險比為1）美國回顧性隊列研究：阿托伐他汀治療依從性高的患者CV事件風(fēng)險較低Am J Ther. 2012 Jan;1

15、9(1):24-32一級預(yù)防二級預(yù)防HR 95%CIHR 95%CI依從（vs. 未依從） 0.82 0.74-0.91 0.74 0.66-0.82 上述研究提示：患者干預(yù)治療的質(zhì)量應(yīng)著重在治療依從性的不斷改善 入選2003-2004年初始處方阿托伐他汀的94287例患者，其中79010例為一級預(yù)防，15277例為二級預(yù)防。應(yīng)用COX回歸模型分析用藥依從性和CV事件風(fēng)險之間的關(guān)系。依從的定義為初始處方阿托伐他汀后一年中有60%或以上的服藥天數(shù)且在第 10-12個月期間完全服藥。心血管事件：入院診斷為心臟病發(fā)作、心絞痛、卒中、黑朦、短暫性腦缺血發(fā)作、外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管疾病、主動脈瘤、充血性

16、心力衰竭、心臟血運重建、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療用藥依從性與CV事件風(fēng)險間相關(guān)性Poster presented at the European Society of Cardiology Congress, September 15, 2007*重大心血管事件包括心梗、卒中或冠脈重建英國THIN換藥研究：從阿托伐他汀換為辛伐他汀，死亡和主要CV事件增加30%死亡或初發(fā)重大心血管事件* (%)入組后年數(shù)阿托伐他汀組換藥組30%P=0.03數(shù)據(jù)源于英國健康促進網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(The Health Improvement Network, THIN)，共納入11520例服用阿托伐他汀治療6個月的患者，定義

17、繼續(xù)阿托伐他汀治療的患者為“對照組”（n=9009），換為辛伐他汀治療的患者為“換藥組”（n=2511）數(shù)據(jù)同時校正了年齡、基線總膽固醇濃度和既往累積他汀治療量，以及匹配的協(xié)變量（性別、心肌梗死史、糖尿病、以及至末次他汀使用的時間）2014最新NCE指南：阿托伐他汀取代辛I伐他汀，被推薦作為心血管疾病預(yù)防的一線降脂治療2008 NICE血脂指南2014 NICE血脂指南辛伐他汀40mg/d阿托伐他汀20mg/dLipid modification: Full Guideline May 2008 (revised March 2010)Rabar S, et al. BMJ. 2014 Jul

18、 17;349:g4356意大利ACS人群研究：強化阿托伐他汀治療減量或換藥，CV風(fēng)險顯著增加Int J Cardiol. 2011 Oct 6;152(1):56-60.42.2%減量或換藥#這些患者心血管嚴重不良事件*風(fēng)險顯著增加170% (p=0.004)觀察性隊列研究：1,321例ACS患者，出院時給予阿托伐他汀治療(80mg/d)，隨訪12個月，評估這類人群由高強度他汀治療轉(zhuǎn)為中等強度他汀治療后的療效數(shù)據(jù)校正了人口統(tǒng)計學(xué)特征（年齡、性別），臨床病史特點（高血壓，糖尿病，ACS史，CABG史，PCI史，肥胖，吸煙習(xí)慣）和相關(guān)變量（左心室射血分數(shù)，出血并發(fā)癥，介入術(shù)，包括心臟導(dǎo)管，PCI

19、，CABG，心臟康復(fù)計劃注冊）*心血管嚴重不良事件包括：全因死亡、非致死性再發(fā)AMI和致殘性非致死性卒中#在減量或換藥的病人中：58.7%換為辛伐他汀（平均劑量27mg/d），15.6%換為普伐他?。ㄆ骄鶆┝?0mg/d），7.3%換為氟伐他汀（平均劑量80 mg/d），18.4%阿托伐他汀換為更低劑量（平均劑量24mg/d）薈萃分析結(jié)果顯示：立普妥肝臟安全性良好Am J Cardiol. 2003;92:670676.0.3%0.5%*在14天內(nèi)連續(xù)2次測量ALT/AST3ULN發(fā)生率（%）匯總44項立普妥高質(zhì)量研究，共 16,495名患者數(shù)據(jù)持續(xù)*ALT/AST3ULN發(fā)生率低10-80m

20、gALT/AST-谷丙轉(zhuǎn)氨酶/谷草轉(zhuǎn)氨酶；ULN-正常上限立普妥用于腎功能不全患者無需調(diào)整劑量各他汀產(chǎn)品說明書中對腎功能不全患者的使用說明立普妥1腎功能不全患者無需調(diào)整劑量辛伐他汀2 輕、中度腎功能不全患者不需調(diào)整劑量 嚴重腎功能不全患者（肌酐清除率30ml/min）應(yīng)慎用本品，此類患者的起始劑量應(yīng)為5mg，并密切監(jiān)測瑞舒伐他汀3 輕、中度腎功能損害的患者不需調(diào)整劑量 重度腎功能損害（肌酐清除率10ULN，且與肌病無關(guān)對44項阿托伐他汀高質(zhì)量研究，共16,495名患者的回顧性分析證實，立普妥肌肉安全性良好Am J Cardiol. 2003;92:670676.不同于瑞舒伐他汀，立普妥在以下方

21、面的安全性被證實立普妥瑞舒伐他汀腎病患者無需調(diào)整劑量14亞洲人群無需調(diào)整劑量24高劑量不增加肌痛風(fēng)險34與華法令無臨床相關(guān)的相互作用141. 立普妥產(chǎn)品說明書. 2014年12月29日版.2. Gandelman K, et al. Am J Ther. 2012 May;19(3):164-73.3. Newman CB, et al. Am J Cardiol. 2006 Jan 1;97(1):61-7.4. 可定產(chǎn)品說明書. 2014年1月2日版.總 結(jié)中國ASCVD預(yù)防問題重重ASCVD及其高危人群血脂達標率仍有待提高1他汀長期治療依從性差2-4他汀治療需堅持長期原則他汀治療時間越長

22、，獲益越大5,6越早停用他汀，死亡風(fēng)險越高7阿托伐他汀長期治療療效確切、安全可靠、依從性良好8-131. Atherosclerosis. 2014 Aug;235(2):463-9.2. Wei JW, et al. Stroke. 2010;41(5):967-74.3. Am Heart J. 2009 Mar;157(3):509-516.e1.4. 中國心血管雜志. 2010, 15(4):264-268.5. Law MR. BMJ, 2003;326:14236. European Heart Journal (2007) 28, 1541597 Colivicchi F, et

23、 al. Stroke. 2007;38:2652-26578. European Heart Journal (2011) 32, 25259. Luca Degli Esposti, EconD, Clinical Therapeutics/Volume 34, Number 1, 201210. Am J Cardiol. 2003;92:670676.11.立普妥產(chǎn)品說明書. 2014年12月29日版.12. 舒降之產(chǎn)品說明書. 2010年7月5日版.13 . 可定產(chǎn)品說明書. 2014年1月2日版.立普妥簡要處方資料立普妥產(chǎn)品說明書. 2014年12月29日版.商品名：立普妥通用名：

24、阿托伐他汀鈣片性狀：白色橢圓形薄膜衣片。規(guī)格：10mg，20mg，40mg，主要成份：阿托伐他汀鈣適應(yīng)癥：高膽固醇血癥：原發(fā)性高膽固醇血癥患者，包括家族性高膽固醇血癥（雜合子型）或混合性高脂血癥（相當于Fredrickson分類的a和b型）患者，如果飲食治療和其他非藥物治療療效不滿意，應(yīng)用本品可治療其總膽固醇升高、低密度脂蛋白膽固醇升高、載脂蛋白B升高和甘油三酯升高。在純合子家族性高膽固醇血癥患者，阿托伐他汀鈣可與其他降脂療法合用或單獨使用，以降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇。冠心?。汗谛牟』蚬谛牟〉任０Y（如：糖尿病，癥狀性動脈粥樣硬化性疾病等）合并高膽固醇血癥或混合型血脂異常的患者，用于降低

25、非致死性心肌梗死的風(fēng)險、降低致死性和非致死性卒中的風(fēng)險、降低血管重建術(shù)的風(fēng)險、降低因充血性心力衰竭而住院的風(fēng)險、降低心絞痛的風(fēng)險。用法用量：本品常用的起始劑量為10mg，每日一次。劑量范圍是每日10-80mg。不受時間和進食限制。 原發(fā)性高膽固醇血癥和混合性高膽固醇血癥：10mg，每日一次；雜合子型家族性高膽固醇血癥：初始10mg/日，以每4周為間隔逐步調(diào)整劑量至40mg/日，如果未達到滿意療效，可將劑量調(diào)整至最大劑量80mg/日或以40mg每日一次配用膽酸螯合劑治療；純合子型家族性高膽固醇血癥：推薦劑量10-80mg/日。腎功能不全患者用藥劑量：腎臟疾病既不會對本品的血漿濃度產(chǎn)生影響，也不會

26、對其降脂效果產(chǎn)生影響，所以無需調(diào)整劑量。禁忌證：禁用于活動性肝病，包括原因不明的肝臟轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高；對本品的任何成分過敏者；以及妊娠及哺乳期婦女。 警告：無 藥物相互作用：與他汀類可能產(chǎn)生相互作用的藥物包括：人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制劑（如洛匹那韋、達蘆那韋、利托那韋）、咪唑類抗真菌藥（如伊曲康唑、酮康唑）、大環(huán)內(nèi)酯類抗感染藥（如紅霉素、克拉霉素、泰利霉素）、貝特類調(diào)脂藥（如吉非貝特、苯扎貝特）、煙酸、奈法唑酮、環(huán)孢素、胺碘酮、地爾硫卓、夫地西酸等。在應(yīng)用他汀類藥物治療期間，與下列藥物合用可增加發(fā)生肌病的危險性，如：纖維酸衍生物、調(diào)脂劑量的煙酸、環(huán)孢霉素或細胞色素P450 3A4（CY

27、P 3A4）強抑制劑（如克拉霉素、人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制劑及伊曲康唑） 藥物過量：本品尚無特殊治療措施。一旦出現(xiàn)藥物過量，患者應(yīng)根據(jù)需要采取對癥治療及支持性治療措施。由于立普妥與血漿蛋白廣泛結(jié)合，血液透析不能明顯增加立普妥的清除。 不良反應(yīng)：在不考慮因果關(guān)系的情況下，最常見的不良反應(yīng)為鼻咽炎、關(guān)節(jié)痛、腹瀉、四肢痛和泌尿道感染。 注意事項： 骨骼?。号c環(huán)孢霉素A、貝特類藥物、紅霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑、煙酸或咪唑類抗真菌藥聯(lián)用可能增加肌病的危險，應(yīng)認真監(jiān)測患者的肌肉體征和癥狀，并定期測定肌酸磷酸激酶，如該酶水平顯著升高或確診/疑診肌病，應(yīng)中斷治療。肝功能異常：治療前建議進行

28、肝酶檢測，此后根據(jù)臨床指征重復(fù)檢測。治療過程中，如果發(fā)生嚴重的肝損傷伴有臨床癥狀和/或高膽紅素血癥或黃疸，立即停止治療。近期有卒中或短暫腦缺血發(fā)作患者中的應(yīng)用：有出血性卒中和腔隙性卒中病史的患者應(yīng)用本品可能增加出血性卒中的風(fēng)險。糖代謝：他汀 類藥品的上市后監(jiān)測中有增加糖化血紅蛋白和空腹血糖水平的報道。 詳細資料參見藥品說明書。謝謝！世行對中國慢病防控策略的提議：針對風(fēng)險人群，重點提及降低膽固醇世行中國慢病防控策略降低膽固醇是預(yù)防ASCVD的重要措施控?zé)?控酒+降低膽固醇2011 World Bank Report: Towards a healthy and harmonious life i

29、n China控?zé)?控酒+降低膽固醇+多種藥物聯(lián)合干預(yù)世行對中國慢病防控策略的提議：針對風(fēng)險人群，重點提及降低膽固醇世行中國慢病防控策略降低膽固醇是預(yù)防ASCVD的重要措施控?zé)?控酒+降低膽固醇2011 World Bank Report: Towards a healthy and harmonious life in China控?zé)?控酒+降低膽固醇+多種藥物聯(lián)合干預(yù)臨床實踐中：他汀治療時間越長，主要終點事件發(fā)生風(fēng)險越小一級預(yù)防（N46,332）0.51.01.5比值比（95% CI）有利于長期治療有利于短期治療未堅持治療治療18個月治療2年治療時間更長，獲益更多European Heart Journal (2007) 28, 1541590.51.01.5比值比（95% CI）有利于長期治療有利于短期治療未堅持治療治療18個月治療2年治療時間更長，獲益更多二級預(yù)防（N12,7