免疫學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)狀和未來挑戰(zhàn)

1、編者按：受國家自然科學(xué)基金委員會(huì)(NSFC)醫(yī)學(xué)科學(xué)部與政策局聯(lián)合資助，中國科學(xué)院文獻(xiàn)情報(bào)中心課題 組對(duì)中國醫(yī)學(xué)近10年的開展態(tài)勢進(jìn)行了較為全面的評(píng)估，完成了?醫(yī)學(xué)十年：中國與世界?研究報(bào)告。該報(bào) 告分為3大局部，分別從醫(yī)學(xué)科學(xué)整體開展、9個(gè)分支學(xué)科進(jìn)展、25個(gè)重要方向等方面展開評(píng)估。25個(gè)重要方 向采用專家判斷與定量分析相結(jié)合的方法，邀請(qǐng)國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜乙哉n題組所提供的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)為參考，撰 寫不同方向的開展態(tài)勢評(píng)述。?科學(xué)觀察?選取該報(bào)告的局部內(nèi)容進(jìn)行系列刊載。本期刊載的內(nèi)容為免疫 學(xué)、呼吸病、心血管系統(tǒng)、胃腸肝病等4個(gè)方向。免疫學(xué)領(lǐng)域的開展現(xiàn)狀和未來挑戰(zhàn)田志剛1 曹雪濤21 中國科技大學(xué)生命

2、科學(xué)學(xué)院 安徽 合肥 2300272 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院根底醫(yī)學(xué)研究所 北京 100005 Email: , 免疫學(xué)是研究人體免疫系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的科學(xué)，主 要探討免疫系統(tǒng)識(shí)別抗原后發(fā)生免疫應(yīng)答及去除抗原的 規(guī)律，并致力于說明免疫功能異常所致疾病的病理過程 及其機(jī)制。免疫學(xué)的根本理論和技術(shù)是診斷、預(yù)防和治 療某些免疫相關(guān)疾病的根底。免疫學(xué)在生命科學(xué)和醫(yī)學(xué) 中有著重要的地位。由于細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)和遺 傳學(xué)等學(xué)科與免疫學(xué)的交叉和滲透，免疫學(xué)已成為當(dāng)今 生命科學(xué)的前沿學(xué)科和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的支撐學(xué)科之一。機(jī)體通過完善的免疫系統(tǒng)來執(zhí)行免疫功能。免疫系 統(tǒng)

3、包括免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫分子。免疫系統(tǒng)除了 能夠識(shí)別和去除外來入侵的抗原(如病原生物)外，還可 識(shí)別和去除體內(nèi)發(fā)生突變的腫瘤細(xì)胞、衰老死亡的細(xì)胞 或其他有害的成分。機(jī)體的免疫功能可以概括為免疫防 御、免疫監(jiān)視和自身穩(wěn)定三個(gè)局部。(1)免疫防御 免疫防御是指機(jī)體防止外界病原體的入侵，去除已入侵的病原體和其他有害物質(zhì)的功能。免疫防御功能過 低或缺乏，可發(fā)生免疫缺陷病。但假設(shè)應(yīng)答過強(qiáng)或持續(xù)時(shí) 間過長，那么在去除病原體的同時(shí)，也可導(dǎo)致機(jī)體的組織 損傷或功能異常，發(fā)生超敏反響。(2)免疫監(jiān)視 免疫監(jiān)視是指隨時(shí)發(fā)現(xiàn)和去除體內(nèi)出現(xiàn)的“非己成分的功能，如去除由基因突變而發(fā)生的腫瘤細(xì)胞以及衰老、凋亡細(xì)胞等。

4、免疫監(jiān)視功能低下，可能導(dǎo)致腫瘤 發(fā)生和持續(xù)性病毒感染。(3)自身穩(wěn)定 自身穩(wěn)定是指通過自身免疫耐受和免疫調(diào)節(jié)兩種主要的機(jī)制來到達(dá)免疫系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的功能。一般情況 下，免疫系統(tǒng)對(duì)自身組織細(xì)胞不產(chǎn)生免疫應(yīng)答，稱為免 疫耐受。這賦予了免疫系統(tǒng)區(qū)別“自身和“非己的 能力。一旦免疫耐受被打破，免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，就會(huì) 導(dǎo)致自身免疫病和過敏性疾病的發(fā)生。免疫學(xué)的根本研究內(nèi)容可概括為以下幾個(gè)方面。 (1)根底免疫學(xué) 根底免疫學(xué)研究免疫應(yīng)答的根本過程、特性和分子與細(xì)胞機(jī)制。免疫應(yīng)答分為三個(gè)階段，即識(shí)別階段、活 化增殖階段和效應(yīng)階段。大量和未知的免疫細(xì)胞亞 群和免疫分子參與到免疫應(yīng)答的各個(gè)階段，并形成立體 調(diào)控

5、網(wǎng)絡(luò)。隨著分子生物學(xué)和生物信息學(xué)在免疫學(xué)研究 中的廣泛應(yīng)用，越來越多的免疫新分子被克隆和功能確 認(rèn)，新的CD分子、黏附分子、細(xì)胞因子和胞內(nèi)信號(hào)分子 的結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)而得到說明；小鼠轉(zhuǎn)基因和基因敲除技 術(shù)的應(yīng)用，促進(jìn)了人們對(duì)免疫分子體內(nèi)功能的認(rèn)識(shí)；造 血/胚胎干細(xì)胞的培養(yǎng)和定向分化技術(shù)，使人們得以進(jìn)一 步完整地認(rèn)識(shí)了轉(zhuǎn)錄因子、生長因子等對(duì)免疫細(xì)胞亞群 譜系發(fā)育過程的調(diào)控；細(xì)胞分析和分選技術(shù)的開展，使SCIENCE FRONTIERS 得人們越來越精確地認(rèn)識(shí)細(xì)胞亞群的外表標(biāo)志和功能。 因此，有關(guān)固有免疫、調(diào)節(jié)性細(xì)胞、記憶性淋巴細(xì)胞的 作用機(jī)制近年來得到了更全面的闡述。(2)臨床免疫學(xué) 免疫學(xué)與臨床醫(yī)

6、學(xué)學(xué)科相互交叉和滲透已形成諸多的分支學(xué)科，例如免疫病理學(xué)、腫瘤免疫學(xué)、移植免疫 學(xué)、血液免疫學(xué)、老年免疫學(xué)、免疫藥理學(xué)、感染免疫 學(xué)等。應(yīng)用免疫學(xué)理論和方法診斷、預(yù)防和治療免疫相 關(guān)疾病，成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的重要手段。在診斷免疫相關(guān)疾 病方面，新的免疫學(xué)診斷方法不斷涌現(xiàn)，常規(guī)的免疫學(xué) 診斷技術(shù)向著微量、快速、自動(dòng)化方向開展。各種芯片 技術(shù)(DNA、蛋白和抗體)已經(jīng)引入免疫學(xué)的診斷技術(shù)之 中。在預(yù)防免疫疾病方面，疫苗仍是消滅傳染病的最重 要手段。雖然人類已經(jīng)在征服傳染病的斗爭中取得了許 多決定性的勝利，但是依舊面臨巨大的挑戰(zhàn)，一些危害 人類健康和生存的傳染病，如艾滋病、丙型肝炎等仍無 有效的疫苗加以預(yù)

7、防。在免疫治療方面，免疫生物治療 的開展十分迅速，例如單克隆抗體制劑在治療腫瘤、移 植排斥反響和自身免疫性疾病等方面已取得突破性進(jìn) 展；細(xì)胞因子在某些疾病的臨床治療中顯示出獨(dú)特的療 效，已廣泛應(yīng)用于感染性疾病、腫瘤和血液系統(tǒng)疾病的 治療；造血干細(xì)胞移植那么有效地挽救了白血病等血液系 統(tǒng)和腫瘤病人的生命。(3)應(yīng)用免疫學(xué) 免疫學(xué)新技術(shù)的開發(fā)應(yīng)用是生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)有力的生長點(diǎn)。免疫學(xué)研究在為眾多免疫相關(guān)性疾病的發(fā)病機(jī) 制和治療研究提供理論指導(dǎo)的同時(shí)，也為生物制藥產(chǎn)業(yè) 提供了新的生長點(diǎn)，如HIV疫苗研制、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 的靶向藥物治療等。近年來，高特異性、高敏感性、高 通量免疫學(xué)技術(shù)方法的開發(fā)與應(yīng)用，極

8、大地促進(jìn)了生物 高科技產(chǎn)業(yè)、藥物研制開發(fā)、臨床診斷等各個(gè)領(lǐng)域的發(fā) 展。在過去5年中，歐美批準(zhǔn)的生物制品中有1/3屬于抗 體產(chǎn)品。全球排名前10位暢銷的生物制品中，抗體藥物 占據(jù)6席?；蚬こ谭椒ㄖ苽涞拿庖叻肿雍涂贵w等已成為 當(dāng)今生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的龍頭。近幾年內(nèi)美國食品藥品監(jiān)督 管理局批準(zhǔn)的上市藥物中，有1/3屬于免疫制品。免疫分 子試劑及藥品的開發(fā)和應(yīng)用，也將有力地拉動(dòng)生物技術(shù) 產(chǎn)業(yè)的整體開展。總之，免疫學(xué)的理論研究與應(yīng)用研究 緊密結(jié)合，促進(jìn)了生物技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法對(duì)國際免疫學(xué)領(lǐng)域近10年中受同行高度關(guān)注的重要成果(高被引論文)進(jìn)行關(guān)鍵詞的聚類 統(tǒng)計(jì)，觀察到假設(shè)干熱點(diǎn)研究方向，結(jié)合

9、作者了解的研究 進(jìn)展，分別舉例如下。(1)自身免疫應(yīng)答及其炎癥的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制研究 基于天然免疫應(yīng)答和獲得性免疫應(yīng)答的炎癥過程是眾多疾病的病理學(xué)根底。免疫應(yīng)答的調(diào)控對(duì)炎癥應(yīng)答過 程的影響是國際同行共同關(guān)注的研究問題。近年來，有 關(guān)分泌白介素17的輔助型T細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控、IL-17 在促炎癥發(fā)生開展中的作用以及與促自身免疫疾病的關(guān) 系等研究成為焦點(diǎn)內(nèi)容。同時(shí)，有關(guān)分泌轉(zhuǎn)化生長因 子-Beta的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子Foxp3調(diào)控、TGF-beta 在抑制炎癥發(fā)生開展中的作用以及與自身免疫疾病的關(guān) 系等研究，也是研究者關(guān)注的熱點(diǎn)內(nèi)容之一。(2)自身免疫性疾病的臨床研究 與多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑

10、狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病相關(guān)的自身抗體、遺傳因素和流行病 學(xué)研究等都是免疫學(xué)研究的熱點(diǎn)問題。(3)傳染病、腫瘤、心血管疾病等重大疾病的免疫學(xué) 致病機(jī)制研究對(duì)于傳染病、腫瘤、心血管疾病等重大疾病，其免 疫學(xué)致病機(jī)制、免疫學(xué)診斷、疫苗及其佐劑研制、免疫 學(xué)病癥的多因素分析、疾病流行的免疫學(xué)特征和可能的 預(yù)防途徑等研究，一直是該領(lǐng)域同行關(guān)注的問題。其 中，神經(jīng)系統(tǒng)疾病中小膠質(zhì)細(xì)胞研究、多種疾病的中性 粒細(xì)胞研究備受關(guān)注。(4)獲得性免疫缺陷病和免疫缺陷狀態(tài)下結(jié)核菌感染 的免疫學(xué)研究有關(guān)人類免疫缺陷病毒(HIV)感染導(dǎo)致人類死亡的免 疫學(xué)機(jī)制和抗HIV治療的免疫學(xué)監(jiān)測，仍然是免疫學(xué)領(lǐng) 域的前

11、沿問題之一。結(jié)核菌感染，尤其是耐藥性結(jié)核菌 和免疫缺陷狀態(tài)下的結(jié)核菌感染，是該領(lǐng)域的前沿研究 問題之一。研究人員尤為關(guān)注非洲人群中這兩種病原體 的感染或合并感染。(5)過敏性疾病的免疫學(xué)機(jī)制研究 特應(yīng)性皮炎、皮疹、鼻炎、食物過敏等一系列過敏性疾病的免疫學(xué)機(jī)制研究，是該領(lǐng)域的前沿問題之一， 特別是兒童在上述相關(guān)疾病的發(fā)病率受到研究者的高度 重視。根據(jù)以下3組統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，可以對(duì)中國免疫學(xué)在國際上 的地位進(jìn)行評(píng)估：在20022021年的10年間，中國免疫學(xué)34SCIENCE FOCUS Vol. 9 No. 3 2021領(lǐng)域發(fā)表的SCI論文從138篇增加到1 537篇，世界排名從 第19位上升到第3位

12、；表征學(xué)術(shù)影響力的被引頻次從世界 排名20位以后上升到第11名；從受國際同行高度關(guān)注的高 被引論文數(shù)量來看，中國在2002年僅有1篇，到2021年增 長到17篇，位于世界第16名。中國免疫學(xué)領(lǐng)域無論是研究 規(guī)模(論文數(shù)量)還是學(xué)術(shù)影響力(被引頻次)，近10年的國 際地位呈現(xiàn)出跨躍式的快速提升的態(tài)勢。目前，中國免疫 學(xué)領(lǐng)域的SCI論文正在逼近世界第2名的英國(1 796篇)。但 是，與雄踞世界第一的美國相比，還存在很大的差距： 2021年美國在免疫學(xué)領(lǐng)域發(fā)表的SCI論文達(dá)8 271篇，是中 國的5.4倍；被引頻次是中國的14.7倍。國際學(xué)術(shù)影響力的 提升滯后于SCI論文數(shù)量的增長是現(xiàn)階段中國免疫

13、學(xué)開展 的特點(diǎn)之一。因此，在論文數(shù)量急速增加的同時(shí)提高科研 成果的質(zhì)量，是我國免疫學(xué)開展的重中之重。近年來，在研究人員的不懈努力下，中國免疫學(xué)研 究也取得了假設(shè)干可圈可點(diǎn)的成就，特別是在天然免疫及 其信號(hào)通路、T細(xì)胞亞群與自身免疫病、肝臟免疫學(xué)、 腫瘤免疫學(xué)、抗感染免疫等研究方面，中國發(fā)表了一批 令國際同行矚目的研究成果，儲(chǔ)藏了一大批優(yōu)秀的科研 人才。近5年，中國免疫學(xué)家在頂級(jí)免疫學(xué)刊物Nature Immunology發(fā)表論文21篇，在Immunity發(fā)表論文4篇， 在Cell、Nature Medicine、Nature Biotechnology、Cancer Cell等發(fā)表免疫學(xué)論文1

14、0余篇。伴隨著中國免疫學(xué)國際 地位的快速提升，中國免疫學(xué)會(huì)理事長曹雪濤院士中選 為國際免疫學(xué)聯(lián)合會(huì)執(zhí)委、亞太免疫學(xué)聯(lián)合會(huì)主席。 2021年，Cell 雜志社通過其子刊Immunity出版了介紹中 國免疫學(xué)進(jìn)展的專輯，從一個(gè)側(cè)面表達(dá)了國際學(xué)術(shù)界對(duì) 于中國免疫學(xué)研究的關(guān)注度。此外，中國免疫學(xué)會(huì)主辦 的英文會(huì)刊Cellular and Molecular Immunology的影響因 子在亞太地區(qū)免疫學(xué)SCI刊物中名列前茅。在2021年8月 舉行的國際免疫學(xué)聯(lián)合會(huì)的執(zhí)委會(huì)代表大會(huì)上，中國北 京在與德國柏林、俄羅斯莫斯科和希臘的二輪競爭中獲 勝，獲準(zhǔn)于2021年舉辦第三屆國際免疫學(xué)大會(huì)，實(shí)現(xiàn)了 幾代中

15、國免疫學(xué)人的夢想。免疫學(xué)在疾病研究中具有特殊地位，它是連接根底 生物學(xué)科(包括分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、生物化學(xué)、生 理學(xué)、遺傳學(xué)等)與臨床學(xué)科(內(nèi)外婦兒等各類疾病)的橋 梁學(xué)科。對(duì)疾病的整體認(rèn)知的突破均無法離開免疫學(xué)的 理論和研究手段，醫(yī)學(xué)教科書中幾乎所有重大疾病均有 “免疫學(xué)學(xué)說，免疫學(xué)被譽(yù)為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的核心學(xué)科。首屆諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)就頒給了免疫學(xué)家，20世紀(jì) 的一百年中諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)對(duì)免疫學(xué)的“惠顧 達(dá)18次之多，特別是1970年代之后免疫學(xué)家平均每10年 有3次獲此大獎(jiǎng)。在進(jìn)入21世紀(jì)之時(shí)，醫(yī)學(xué)科學(xué)家總結(jié)出挽救了數(shù)億 人生命的20世紀(jì)醫(yī)學(xué)四大主要進(jìn)步的標(biāo)志為抗菌素、疫 苗、骨髓與

16、器官移植、基因治療，這四大進(jìn)步中的每一 項(xiàng)均蘊(yùn)含著免疫學(xué)的巨大奉獻(xiàn)。具體而言，抗菌素在抗 感染免疫根底上應(yīng)運(yùn)而生，疫苗是免疫學(xué)原理的成功應(yīng) 用，骨髓與器官移植的成功依賴于移植免疫問題的解 決，基因治療所攜帶的功能基因80%是免疫基因。可以 說，免疫學(xué)的任何重大突破均會(huì)引起醫(yī)學(xué)變革。與此同 時(shí)，與傳統(tǒng)藥物(化學(xué)藥、中藥、生化藥)研究相比，生 物技術(shù)藥物代表著現(xiàn)代醫(yī)藥的綜合成就，而目前已經(jīng)或 即將上市的絕大多數(shù)生物技術(shù)藥物(如干擾素、升白能、 各種單抗等)都是免疫學(xué)家發(fā)現(xiàn)的免疫功能分子或基因的 結(jié)果。2021年度的兩個(gè)抗癌“明星藥物DC疫苗和抗 CTLA4單抗(阻斷免疫負(fù)調(diào)效應(yīng))引起世界關(guān)注，分別

17、在 前列腺癌和黑色素瘤治療中得到美國食品藥品監(jiān)督管理 局的認(rèn)可。Nat. Med. 2021年5月預(yù)測，2021年銷售前10 位的藥物中，抗體占6個(gè)(主要以免疫分子為靶點(diǎn))。隨著生物醫(yī)學(xué)研究新技術(shù)體系的建立與交叉融合， 免疫學(xué)研究將在基因、分子和整體水平上得到全面發(fā) 展。目前，免疫學(xué)作為一門前沿性學(xué)科面臨著諸多的發(fā) 展機(jī)遇。過去困擾免疫學(xué)家的一些技術(shù)難關(guān)，隨著某些 高通量技術(shù)平臺(tái)的建立而有所突破；過去難以觀察到的 免疫現(xiàn)象或者免疫細(xì)胞與分子的變化，隨著高敏感、高 特異性技術(shù)方法的建立與應(yīng)用而易于被檢測。特別是隨 著系統(tǒng)醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念的不斷深化，免疫學(xué)的根底 研究與臨床應(yīng)用出現(xiàn)了前所未有的開

18、展態(tài)勢，即圍繞著 臨床實(shí)踐中重大疾病的早期診斷、早期預(yù)防和早期治療 的重要科學(xué)問題，開展了越來越多的創(chuàng)新性研究，為診 斷與防治包括感染、腫瘤、器官移植排斥、自身免疫性 疾病與過敏疾病等在內(nèi)的人類重大疾病帶來新的希望， 也為生物高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的開展創(chuàng)造了新的生長點(diǎn)?？?之，免疫學(xué)正以前所未有的蓬勃態(tài)勢向前開展，將在揭 示基因功能，解碼生命活動(dòng)機(jī)制，攻克傳染病、心腦血 管病、腫瘤等重大疾病，探討和控制人類生育，提高人 體生理功能，延緩衰老，防止生物恐怖襲擊和提高國防 水平等諸多方面，發(fā)揮更加巨大的、無法估量的作用。SCIENCE FRONTIERS36SCIENCE FOCUS Vol. 9 No.

19、 3 2021附表 20022021年免疫學(xué)TOP20國(地區(qū))(按2021年SCI論文數(shù)量、引文數(shù)量和高被引論文數(shù)量排序)SCI論文數(shù)量(篇)SCI引文數(shù)量(次)高被引論文數(shù)量(篇)國家/地區(qū)200220212002200620072021國家/地區(qū)200220212002200620072021國家/地區(qū)200220212002200620072021世界17 77620 81092 633101 639世界591 32016 1312 665 941938 928世界8059244 2774 675美國7 4158 27138 69140 162美國32 83579 0601 481 8

20、07506 716美國5085792 6992 944英國1 6811 7968 7979 136英國67 1741 934305 661109 057英國97141534675中國1381 5371 7166 104德國54 9041 422233 43890 749德國8999430519德國1 6391 4577 5907 872法國43 0921 141183 36270 388法國7070313389日本1 7321 3317 9937 031加拿大24 372956125 94849 366澳大利亞4362195269意大利8991 1724 9405 872瑞士21 48193199 72840 515瑞士2558201251法國1 1171 1445 6355 768日本48 730916221 25164 157日本6455354273加拿大7