-干細胞制劑質(zhì)量控制指導(dǎo)原則

1、干細胞制劑質(zhì)量限制及臨床前研究指導(dǎo)原那么試行1 .前言2 .干細胞制劑的質(zhì)量限制一干細胞的采集、別離及干細胞系的建立二干細胞制劑的制備三干細胞制劑的檢驗四干細胞制劑的質(zhì)量研究3 .干細胞制劑的臨床前研究一平安性評價二有效性評價名詞解釋參考文獻.前言干細胞是一類具有不同分化潛能,并在非分化狀態(tài)下自我更新的細胞.干細胞治療是指應(yīng)用人自體或異體來源的干 細胞經(jīng)體外操作后輸入或植入人體,用于疾病治療的過 程.這種體外操作包括干細胞的別離、純化、擴增、修飾、 干細胞系的建立、誘導(dǎo)分化、凍存和凍存后的復(fù)蘇等過 程.用于細胞治療的干細胞主要包括成體干細胞、胚胎干細 胞及誘導(dǎo)的多能性干細胞iPSC o成體干細

2、胞包括自體或 異體、胎兒或成人不同分化組織,以及發(fā)育相伴隨的組織如 臍帶、羊膜、胎盤等來源的造血干細胞、間充質(zhì)干細胞、 各種類型的祖細胞或前體細胞等.目前國內(nèi)外已開展了多項干細胞指非造血干細胞臨 床應(yīng)用研究,涉及多種干細胞類型及多種疾病類型.主要疾 病類型包括骨關(guān)節(jié)疾病、肝硬化、移植物宿主排斥反響GVHD、脊髓損傷及退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病和糖尿病等.其中許多干細胞類型,是從骨髓、脂肪組織、臍帶血、臍帶或胎盤組織來源的間充質(zhì)干細胞,它們具有一定的多向分化 潛能及抗炎和免疫調(diào)控水平等.用于干細胞治療的細胞制備技術(shù)和治療方案,具有多樣 性、復(fù)雜性和特殊性.但作為一種新型的生物治療產(chǎn)品,所 有干細胞制劑都

3、可遵循一個共同的研發(fā)過程,即從干細胞制 劑的制備、體外試驗、體內(nèi)動物試驗,到植入人體的臨床研 究及臨床治療的過程.整個過程的每一階段,都須對所使用 的干細胞制劑在細胞質(zhì)量、平安性和生物學(xué)效應(yīng)方面進行相 關(guān)的研究和質(zhì)量限制.本指導(dǎo)原那么提由了適用于各類可能應(yīng)用到臨床的干細 胞除已有規(guī)定的造血干細胞移植外在制備和臨床前研究 階段的根本原那么.每個具體干細胞制劑的制備和使用過程, 必須有嚴格的標準操作程序并按其執(zhí)行,以保證干細胞制劑 的質(zhì)量可控性以及治療的平安性和有效性.每一研究工程所 涉及的具體干細胞制劑,應(yīng)根據(jù)本指導(dǎo)原那么對不同階段的基本要求,結(jié)合各自干細胞制劑及適應(yīng)證的特殊性,準備并實 施相關(guān)

4、的干細胞臨床前研究.二.干細胞制劑的質(zhì)量限制一干細胞的采集、別離及干細胞系的建立1 .對干細胞供者的要求每一干細胞制劑都須具有包括供者信息在內(nèi)的、明確的細胞制備及生物學(xué)性狀信息.作為細胞制備信息中的重要內(nèi)容之一,需提供干細胞的獲取方式和途徑以及相關(guān)的臨床資 料,包括供者的一般信息、既往病史、家族史等.既往史和 家族史要對遺傳病單基因和多基因疾病,包括心血管疾病和 腫瘤等相關(guān)信息進行詳細采集.對用于異體干細胞臨床研 究的供者,必須經(jīng)過檢驗篩選證實無人源特定病毒包括HIV、HBV、HCV、HTLV、EBV、CMV 等的感染,無梅 毒螺旋體感染.必要時需要收集供者的ABO血型、HLA-I類和II類分

5、型資料,以備追溯性查詢.如使用體外授精術(shù)產(chǎn) 生的多余胚胎作為建立人類胚胎干細胞系的主要來源,須能 追溯配子的供體,并接受篩選和檢測.不得使用既往史中患有嚴重的傳染性疾病和家族史中有明確遺傳性疾病的供者作為異體干細胞來源.自體來源的干細胞供者,根據(jù)干細胞制劑的特性、來源 的組織或器官,以及臨床適應(yīng)證,可對供體的質(zhì)量要求和篩 查標準及工程進行調(diào)整.2 .干細胞采集、別離及干細胞系建立階段質(zhì)量限制的根本要求應(yīng)制定干細胞采集、別離和干細胞系建立的標準操 作及治理程序,并在符合?藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理標準?GMP 要求根底上嚴格執(zhí)行.標準操作程序應(yīng)包括操作人員培訓(xùn)； 材料、儀器、設(shè)備的使用和治理；干細胞的采集

6、、別離、純 化、擴增和細胞系的建立；細胞保存、運輸及相關(guān)保證 舉措,以及清潔環(huán)境的標準及常規(guī)維護和檢測等.為盡量減少不同批次細胞在研究過程中的變異性,研究 者在干細胞制劑的制備階段應(yīng)對來源豐富的同一批特定代次的細胞建立多級的細胞庫,如主細胞庫Master Cell Bank 和工作細胞庫Working Cell Bank .細胞庫中細胞根本的 質(zhì)量要求,是需有明確的細胞鑒別特征, 無外源微生物污染.在干細胞的采集、別離及干細胞系建立階段,應(yīng)當(dāng)對自體來源的、未經(jīng)體外復(fù)雜操作的干細胞,進行細胞鑒別、成活率及生長活性、外源致病微生物,以及根本的干細胞特 性檢測.而對異體來源的干細胞,或經(jīng)過復(fù)雜的體外

7、培養(yǎng)和 操作后的自體來源的干細胞,以及直接用于臨床前及臨床研 究的細胞庫如工作庫中的細胞,除進行上述檢測外,還應(yīng)當(dāng)進行全面的內(nèi)外源致病微生物、詳細的干細胞特性檢測, 以及細胞純度分析.干細胞特性包括特定細胞外表標志物群、 表達產(chǎn)物和分化潛能等.二干細胞制劑的制備1 .培養(yǎng)基干細胞制劑制備所用的培養(yǎng)基成分應(yīng)有足夠的純度并符合無菌、無致病微生物及內(nèi)毒素的質(zhì)量標準,殘留的培養(yǎng)基對受者應(yīng)無不良影響；在滿足干細胞正常生長的情況下,不 影響干細胞的生物學(xué)活性,即干細胞的“干性及分化水平. 在干細胞制劑制備過程中,應(yīng)盡量防止使用抗生素.假設(shè)使用商業(yè)來源培養(yǎng)基,應(yīng)中選擇有資質(zhì)的生產(chǎn)商并由 其提供培養(yǎng)基的組成成

8、分及相關(guān)質(zhì)量合格證實.必要時,應(yīng) 對每批培養(yǎng)基進行質(zhì)量檢驗.除特殊情況外,應(yīng)盡可能防止在干細胞培養(yǎng)過程中使用 人源或動物源性血清,不得使用同種異體人血清或血漿.如 必須使用動物血清,應(yīng)保證其無特定動物源性病毒污染.嚴 禁使用海綿體狀腦病流行區(qū)來源的牛血清.假設(shè)培養(yǎng)基中含有人的血液成份,如白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白和 各種細胞因子等,應(yīng)明確其來源、批號、質(zhì)量檢定合格報告, 并盡量采用國家已批準的可臨床應(yīng)用的產(chǎn)品.2 .滋養(yǎng)層細胞用于體外培養(yǎng)和建立胚胎干細胞及 iPS細胞的人源或動 物源的滋養(yǎng)層細胞,需根據(jù)外源性細胞在人體中使用所存在 的相關(guān)風(fēng)險因素,對細胞來源的供體、細胞建立過程引入外 源致病微生物的風(fēng)險

9、等進行相關(guān)的檢驗和質(zhì)量限制.建議建 立滋養(yǎng)層細胞的細胞庫,并按細胞庫檢驗要求進行全面檢驗, 特別是對人源或動物源特異病毒的檢驗.3 .干細胞制劑的制備工藝應(yīng)制定干細胞制劑制備工藝的標準操作流程及每一過程的標準操作程序SOP并定期審核和修訂；干細胞制劑 的制備工藝包括干細胞的采集、別離、純化、擴增和傳代, 干細胞系的建立、向功能性細胞定向分化,培養(yǎng)基、輔 料和包材的選擇標準及使用,細胞凍存、復(fù)蘇、分裝和標記, 以及剩余物去除等.從整個制劑的制備過程到輸入 或植入 到受試者體內(nèi)全過程,需要追蹤觀察并詳細記錄.對不合格 并需要丟棄的干細胞制劑,需對丟棄過程進行標準治理和記 錄.對于剩余的干細胞制劑必

10、須進行合法和符合倫理要求的 處理,包括制定相關(guān)的 SOP并嚴格執(zhí)行.干細胞制劑的相 關(guān)資料需建檔并長期保存.應(yīng)對制劑制備的全過程,包括細胞收獲、傳代、操作、 分裝等,進行全面的工藝研究和驗證,制定適宜的工藝參數(shù)和質(zhì)量標準,保證對每一過程的有效限制.三干細胞制劑的檢驗1 .干細胞制劑質(zhì)量檢驗的根本要求為保證干細胞治療的平安性和有效性,每批干細胞制劑均須符合現(xiàn)有干細胞知識和技術(shù)條件下全面的質(zhì)量要求.制 劑的檢驗內(nèi)容,須在本指導(dǎo)原那么的根底上,參考國內(nèi)外有關(guān) 細胞基質(zhì)和干細胞制劑的質(zhì)量限制指導(dǎo)原那么,進行全面的細 胞質(zhì)量、平安性和有效性的檢驗.同時,根據(jù)細胞來源及特 點、體外處理程度和臨床適應(yīng)證等不

11、同情況,對所需的檢驗 內(nèi)容做必要調(diào)整.另外,隨著對干細胞知識和技術(shù)熟悉的不 斷增加,細胞檢驗內(nèi)容也應(yīng)隨之不斷更新.針對不同類型的干細胞制劑,根據(jù)對輸入或植入人體前誘導(dǎo)分化的需求,須對未分化細胞和終末分化細胞分別進行 必要的檢驗.對胚胎干細胞和 iPS細胞制劑制備過程中所使 用的滋養(yǎng)細胞,根據(jù)其細胞來源,也需進行針對相關(guān)風(fēng)險因 素的質(zhì)量限制和檢驗.為保證制劑的質(zhì)量及其可控性,干細胞制劑的檢驗可分 為質(zhì)量檢驗和放行檢驗.質(zhì)量檢驗是為保證干細胞經(jīng)特定體外處理后的平安性、有效性和質(zhì)量可控性而進行的較全面質(zhì)量檢驗.放行檢驗是在完成質(zhì)量檢驗的根底上,對每一類型 的每一批次干細胞制劑,在臨床應(yīng)用前所應(yīng)進行的

12、相對快速 和簡化的細胞檢驗.為保證制劑工藝和質(zhì)量的穩(wěn)定性,須對多批次干細胞制 劑進行質(zhì)量檢驗；在制備工藝、場地或規(guī)模等發(fā)生變化時, 需重新對多批次干細胞制劑進行質(zhì)量檢驗.制劑的批次是指 由同一供體、同一組織來源、同一時間、使用同一工藝采集 和別離或建立的干細胞.對胚胎干細胞或iPS細胞制劑,應(yīng)當(dāng)視一次誘導(dǎo)分化所獲得的可供移植的細胞為同一批次制 劑.對需要由多個供體混合使用的干細胞制劑,混合前應(yīng)視 每一獨立供體或組織來源在相同時間采集的細胞為同一批 次細胞.對于由不同供體或組織來源的、需要混合使用的干細胞制劑,需對所有獨立來源的細胞質(zhì)量進行檢驗,以盡可能避免混合細胞制劑可能具有的危險因素.2 .

13、細胞檢驗2.1 質(zhì)量檢驗(1)細胞鑒別應(yīng)當(dāng)通過細胞形態(tài)、遺傳學(xué)、代謝酶亞型譜分析、外表 標志物及特定基因表達產(chǎn)物等檢測,對不同供體及不同類型 的干細胞進行綜合的細胞鑒別.(2)存活率及生長活性采用不同的細胞生物學(xué)活性檢測方法,如活細胞計數(shù)、 細胞倍增時間、細胞周期、克隆形成率、端粒酶活性等,判 斷細胞活性及生長狀況.(3)純度和均一性通過檢測細胞外表標志物、遺傳多態(tài)性及特定生物學(xué)活 性等,對制劑進行細胞純度或均一性的檢測.對胚胎干細胞 及iPS細胞植入人體前的終末誘導(dǎo)分化產(chǎn)物,必須進行細胞 純度和/或分化均一性的檢測.對于需要混合使用的干細胞制劑,需對各獨立細胞來源之間細胞外表標志物、細胞活性

14、、純度和生物學(xué)活性均一性 進行檢驗和限制.(4)無菌試驗和支原體檢測應(yīng)依據(jù)現(xiàn)行版?中華人民共和國藥典?中的生物制品無 菌試驗和支原體檢測規(guī)程,對細菌、真菌及支原體污染進行 檢測.(5)細胞內(nèi)外源致病因子的檢測應(yīng)結(jié)合體內(nèi)和體外方法,根據(jù)每一細胞制劑的特性進行 人源及動物源性特定致病因子的檢測.如使用過牛血清,須 進行牛源特定病毒的檢測；如使用胰酶等豬源材料,應(yīng)至少 檢測豬源細小病毒；如胚胎干細胞和 iPS細胞在制備過程中 使用動物源性滋養(yǎng)細胞,需進行細胞來源相關(guān)特定動物源性 病毒的全面檢測.另外還應(yīng)檢測逆轉(zhuǎn)錄病毒.(6)內(nèi)毒素檢測應(yīng)依據(jù)現(xiàn)行版?中華人民共和國藥典?中的內(nèi)毒素檢測規(guī)程,對內(nèi)毒素進行

15、檢測.(7)異常免疫學(xué)反響檢測異體來源干細胞制劑對人總淋巴細胞增殖和對不 同淋巴細胞亞群增殖水平的影響,或?qū)ο嚓P(guān)細胞因子分泌的 影響,以檢測干細胞制劑可能引起的異常免疫反響.(8)致瘤性對于異體來源的干細胞制劑或經(jīng)體外復(fù)雜操作的自體 干細胞制劑,須通過免疫缺陷動物體內(nèi)致瘤試驗,檢驗細胞 的致瘤性.(9)生物學(xué)效力試驗可通過檢測干細胞分化潛能、誘導(dǎo)分化細胞的結(jié)構(gòu)和生 理功能、對免疫細胞的調(diào)節(jié)水平、分泌特定細胞因子、表達 特定基因和蛋白等功能,判斷干細胞制劑與治療相關(guān)的生物 學(xué)有效性.對間充質(zhì)干細胞,無論何種來源,應(yīng)進行體外多種類型 細胞(如成脂肪細胞、成軟骨細胞、成骨細胞等)分化水平的檢測,以判

16、斷其細胞分化的多能性( Multipotency ).對未 分化的胚胎干細胞和iPS細胞,須通過體外擬胚胎體形成能 力,或在SCID鼠體內(nèi)形成畸胎瘤的水平,檢測其細胞分化 的多能性(Pluripotency ).除此以外,作為特定生物學(xué)效應(yīng) 試驗,應(yīng)進行與其治療適應(yīng)證相關(guān)的生物學(xué)效應(yīng)檢驗.(10)培養(yǎng)基及其他添加成分剩余量的檢測應(yīng)對制劑制備過程中剩余的、影響干細胞制劑質(zhì)量和安全性的成分,如牛血清蛋白、抗生素、細胞因子等進行檢測.2.2 放行檢驗工程申請者應(yīng)根據(jù)上述質(zhì)量檢驗各工程中所明確的檢驗內(nèi)容及標準,針對每一類型干細胞制劑的特性,制定放行 檢驗工程及標準.放行檢驗工程應(yīng)能在相對短的時間內(nèi),反

17、 映細胞制劑的質(zhì)量及平安信息.3 .干細胞制劑的質(zhì)量復(fù)核由專業(yè)細胞檢驗機構(gòu)/實驗室進行干細胞制劑的質(zhì)量復(fù)核檢驗,并由具檢驗報告.(四)干細胞制劑的質(zhì)量研究在滿足上述干細胞制劑質(zhì)量檢驗要求的根底上,建議在 臨床前和臨床研究各階段,利用不同的體外實驗方法對干細 胞制劑進行全面的平安性、有效性及穩(wěn)定性研究.1 .干細胞制劑的質(zhì)量及特性研究1.1 生長活性和狀態(tài)生長因子依賴性的檢測：在培養(yǎng)生長因子依賴性的干細 胞時,需對細胞生長行為進行連續(xù)檢測,以判斷不同代次的 細胞對生長因子的依賴性.假設(shè)細胞在傳代過程中,特別是在 接近高代次時,失去對生長因子的依賴,那么不能再繼續(xù)將其 視為合格的干細胞而繼續(xù)培養(yǎng)和

18、使用.1.2 致瘤性和促瘤性由于大多數(shù)間充質(zhì)干細胞制劑具有相對的弱致瘤性,建 議在動物致瘤性試驗中,針對不同類型的干細胞,選擇必要 數(shù)量的細胞和必要長的觀察期.在動物致瘤性試驗不能有效判斷致瘤性時,建議檢測與 致瘤性相關(guān)的生物學(xué)性狀的改變,如細胞對生長因子依賴性的改變、基因組穩(wěn)定性的改變、 與致瘤性密切相關(guān)的蛋白如 癌變信號通路中的關(guān)鍵調(diào)控蛋白表達水平或活性的改變、對凋亡誘導(dǎo)敏感性的改變等,以此來間接判斷干細胞惡性轉(zhuǎn)化的可能性.目前,普遍認為間充質(zhì)干細胞“不致瘤或具有“弱致瘤性, 但不排除其對已存在腫瘤的“促瘤性作用.因此,建議根據(jù) 各自間充質(zhì)干細胞制劑的組織來源和臨床適應(yīng)證的不同,設(shè) 計相應(yīng)

19、的試驗方法,以判斷其制劑的“促瘤性.1.3 生物學(xué)效應(yīng)隨著研究的進展,建議針對臨床治療的適應(yīng)證,不斷研究更新生物學(xué)效應(yīng)檢測方法.如研究介導(dǎo)臨床治療效應(yīng)的關(guān)鍵基因或蛋白的表達,并以此為根底提由與預(yù)期的生物學(xué)效應(yīng)相關(guān)的替代性生物標志物Surrogate Biomarker .2 .干細胞制劑穩(wěn)定性研究及有效期確實定應(yīng)進行干細胞制劑在儲存液氮凍存和細胞植入前的臨時存放和運輸過程中的穩(wěn)定性研究.檢測工程應(yīng)包括細胞活性、密度、純度、無菌性等.根據(jù)干細胞制劑穩(wěn)定性試驗結(jié)果,確定其制劑的保存液 成份與配方、保存及運輸條件、有效期,同時確定與有效期 相適應(yīng)的運輸容器和工具,以及合格的細胞凍存設(shè)施和條件C3 .

20、快速檢驗方法的研發(fā)應(yīng)根據(jù)新的干細胞根底及實驗技術(shù)研究成果,針對各自 干細胞制劑的特性、特定的臨床適應(yīng)證,研發(fā)新的快速檢驗 方法,用于干細胞制備過程各階段的質(zhì)量限制和制劑的放行 檢驗.三.干細胞制劑的臨床前研究應(yīng)進行干細胞制劑的臨床前研究,為治療方案的平安性 和有效性提供支持和依據(jù).在臨床前研究方案中,應(yīng)設(shè)計和提由與適應(yīng)證相關(guān)的疾 病動物模型,用于預(yù)測干細胞在人體內(nèi)可能的治療效果、作 用機制、不良反響、適宜的輸入或植入途徑和劑量等臨床研 究所需的信息.應(yīng)在適宜的動物模型根底上,研究和建立干細胞有效標記技術(shù)和動物體內(nèi)干細胞示蹤技術(shù),以便于研究上述內(nèi)容, 特別是干細胞的體內(nèi)存活、分布、歸巢、分化和組

21、織整合等 功能的研究.在綜合動物模型研究根底上,應(yīng)對干細胞制劑 的平安性和生物學(xué)效應(yīng)進行合理評價.鑒于干細胞治療的特殊性,其臨床前的平安有效性評價 具有較大難度和局限性,以下只提由一些根本的原那么,具體 的研究方案可根據(jù)這些原那么制定.如進行的相關(guān)研究工作與 下述原那么不符,應(yīng)提供相應(yīng)的依據(jù)和支持性資料.一平安性評價1 .毒性試驗可通過適宜的動物試驗?zāi)Ｐ陀^察干細胞制劑各種可能 的毒性反響,如細胞植入時和植入后的局部和整體的毒性反 應(yīng).如難以采用相關(guān)動物評價人干細胞的毒性,可考慮盡可 能模擬臨床應(yīng)用方式,采用動物來源相應(yīng)的干細胞制劑,以 高于臨床應(yīng)用劑量回輸動物體內(nèi),觀察其毒性反響.2 .異常免

22、疫反響對干細胞制劑特別是異體來源、經(jīng)體外傳代培養(yǎng)和特殊處理的自體或異體來源的制劑,應(yīng)當(dāng)通過體外及動物試驗評 價其異常免疫反響,包括對不同免疫細胞亞型及相關(guān)細胞因 子的影響.對胚胎干細胞及 iPS細胞,在體外誘導(dǎo)分化后重 新表達供體的HLA抗原分子,植入體內(nèi)后可能形成的免疫排 斥反響,需進行有效評價.3 .致瘤性對高代次的或經(jīng)過體外復(fù)雜處理和修飾的自體來源以及各種異體來源的干細胞制劑,應(yīng)當(dāng)進行臨床前研究階段動 物致瘤性評估.建議選擇適宜的動物模型,使用適宜數(shù)量的 干細胞、合理的植入途徑和足夠長的觀察期,以有效評價制 劑的致瘤性.4 .非預(yù)期分化非預(yù)期分化包括非靶細胞分化或非靶部位分化.建議利 用

23、特定的檢測技術(shù),在體內(nèi)動物試驗中研究、評估和監(jiān)控干 細胞非預(yù)期分化的可能性.二有效性評價1 .細胞模型見前述-干細胞制劑的質(zhì)量研究2 .動物模型用于觀察植入的干細胞或其分化產(chǎn)物改變模型中疾病 的病理進程；研究干細胞的歸巢水平和免疫調(diào)節(jié)功能；通過 分析干細胞植入后,特定細胞因子和/或特定基因表達情況,提由替代性生物學(xué)效應(yīng)標志物.假設(shè)所申請的研究方案,因目前國際上干細胞生物學(xué)知識 和技術(shù)方面的局限性,無法提由有效的體內(nèi)動物模型研究內(nèi) 容,那么應(yīng)在臨床前研究報告中進行全面細致的說明.名詞解釋：干細胞制劑Stem cell-based medicinal products :是指用 于治療疾病或改善健

24、康狀況的、以不同類型干細胞為主要成分、 符合 相應(yīng)質(zhì)量及平安標準,且具有明確生物學(xué)效應(yīng)的細胞制劑.胚胎干細胞Embryonic stem cell :源自第5-7天的胚胎中內(nèi) 細胞團的初始未分化細胞,可在體外非分化狀態(tài)下“無限制地 自我更新,并且具有向三個胚層所有細胞分化的潛力,但不具有形成胚外組織如胎盤的水平.成體干細胞Somatic stem cell :位于各種分化組織中未分化 的干細胞,這類干細胞具有有限的自我更新和分化潛力.間充質(zhì)干細胞Mesenchymalstromal/stem cell , MS.： 一類 存在于多種組織如骨髓、臍帶血和臍帶組織、胎盤組織、脂肪組織 等,具有多向

25、分化潛力,非造血干細胞的成體干細胞.這類干細胞 具有向多種間充質(zhì)系列細胞如成骨、成軟骨及成脂肪細胞等或非 間充質(zhì)系列細胞分化的潛能,并具有獨特的細胞因子分泌功能.祖細胞Progenitors :一類只能向特定細胞系列分化,并且只具備有限的分裂增殖水平的成體細胞前體細胞(Precursors ):一類只能向特定終末分化細胞分化的, 較祖細胞更有限的增殖水平的成體細胞.造血干細胞(Hematopoietic stem cell )：具有高度自我更新能 力和多向分化潛能的造血前體細胞,可分化成紅細胞、白細胞、血小 板和淋巴細胞.誘導(dǎo)的多能性干細胞(Induced pluripotent stem c

26、ell, iPS): 一類通過基因轉(zhuǎn)染等細胞重編程技術(shù)人工誘導(dǎo)獲得的,具有類似于胚 胎干細胞多能性分化潛力的干細胞.胚胎干細胞系(Embryonic stem cell line ):在體外培養(yǎng)的條 件下,可保持未分化狀態(tài)連續(xù)增殖的胚胎干細胞.全能性(Totipotent ):是早期數(shù)天胚胎中,具有分化成機體所 有類型細胞和形成完全胚胎水平的干細胞.亞全能性(Pluripotent )：是具有形成機體各種類型細胞,即所 有三胚層來源細胞的水平,但不具有形成胚外胎組織細胞的水平.多能性(Multipotent ):是指具有形成機體內(nèi)超過一種類型細胞 的水平,但往往是針對特定細胞系列的.滋養(yǎng)層細胞

27、(Feeder layer ):是指通過細胞-細胞相互作用,或 分泌蛋白或其他物質(zhì),位于胚胎干細胞和iPS細胞的培養(yǎng)底層,以支 持這些干細胞生長的動物源性或人源性細胞.畸胎瘤(Teratoma): 一種含有三個胚層組織細胞和分化的組織 的良性腫瘤.參考文獻：1 .?人體細胞治療研究和制劑質(zhì)量限制技術(shù)指導(dǎo)原那么?(2003)2 .?中華人民共和國藥典?2021版,第三部.3 .王軍志等.?生物技術(shù)藥物研究開發(fā)和質(zhì)量限制?(第二版),科學(xué)出版社,2007.4 .European Pharmacopeia-Method 5.2.3-Cell substrates for the production

28、 of vaccines for human use.5 .WHO - Recommendations for the evaluation of animal cell cultures as substrates for the manufacture of biological medicinal products and for the characterization of cell banks (2021).6 . FDA Guidance for Industry-Characterization and Qualification of Cell Substrates and other Biological Materials Used in the Production of Viral Vaccines for Infectious Disease Indications (2021)7 . ICH Guidelin