化學(xué)藥品制劑研發(fā)與申報(bào)藥理毒理要求與問題--程魯榕 2011[1]5

1、 程魯榕程魯榕 （僅代表個(gè)人觀點(diǎn)）（僅代表個(gè)人觀點(diǎn)） n制劑類型制劑類型 國外：國外：10 10 種以上種以上 我國：我國： 普通制劑普通制劑 技術(shù)含量技術(shù)含量 附加值附加值如何通過藥物制劑最大程度發(fā)揮藥物潛能？如何通過藥物制劑最大程度發(fā)揮藥物潛能？ 制劑研發(fā)制劑研發(fā) n制約我國制劑發(fā)展關(guān)鍵因素制約我國制劑發(fā)展關(guān)鍵因素 藥劑學(xué)隊(duì)伍藥劑學(xué)隊(duì)伍 政府支持與引導(dǎo)政府支持與引導(dǎo) 企業(yè)投入企業(yè)投入 配套環(huán)節(jié)配套環(huán)節(jié) 如藥用輔料等如藥用輔料等 制劑研發(fā)制劑研發(fā) n新藥研發(fā)熱點(diǎn)新藥研發(fā)熱點(diǎn) 新化學(xué)分子實(shí)體新化學(xué)分子實(shí)體 長遠(yuǎn)戰(zhàn)略長遠(yuǎn)戰(zhàn)略 制劑創(chuàng)新研究制劑創(chuàng)新研究 新型藥物遞送系統(tǒng)新型藥物遞送系統(tǒng) ( dru

2、g delivery system ( drug delivery system，DDS)DDS) 當(dāng)下策略當(dāng)下策略 制劑研發(fā)制劑研發(fā) n安全、有效 臨床使用的最終產(chǎn)品n服務(wù)于臨床 關(guān)注臨床使用的需求 制劑研發(fā)目標(biāo)制劑研發(fā)目標(biāo) 藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法 第十二條新藥申請(qǐng)，是指未曾第十二條新藥申請(qǐng)，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。冊(cè)申請(qǐng)。 對(duì)已上市藥品改變劑型、改對(duì)已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊(cè)按照新藥申請(qǐng)的程序申報(bào)。品注冊(cè)按照新藥申請(qǐng)的程序申報(bào)。 藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法 n特殊制劑特

3、殊制劑 - - 申報(bào)主體：企業(yè)、研究單位申報(bào)主體：企業(yè)、研究單位 - - 新藥證書：靶向制劑、緩釋制劑等新藥證書：靶向制劑、緩釋制劑等 - - 監(jiān)測(cè)期：特殊劑型監(jiān)測(cè)期：特殊劑型- 3- 3年年 鼓勵(lì)創(chuàng)新鼓勵(lì)創(chuàng)新政策政策 引導(dǎo)引導(dǎo) 一般制劑一般制劑n申報(bào)主體：生產(chǎn)企業(yè)申報(bào)主體：生產(chǎn)企業(yè) n新藥證書、監(jiān)測(cè)期：無新藥證書、監(jiān)測(cè)期：無n延長審評(píng)時(shí)限：延長審評(píng)時(shí)限：160160日日n采用新技術(shù)：提高質(zhì)量、安全采用新技術(shù)：提高質(zhì)量、安全n與原劑型比：明顯的臨床優(yōu)勢(shì)與原劑型比：明顯的臨床優(yōu)勢(shì)避免簡單重復(fù)避免簡單重復(fù)政策政策 引導(dǎo)引導(dǎo) 立立題題依依據(jù)據(jù)必要性必要性順應(yīng)性順應(yīng)性科學(xué)性科學(xué)性審評(píng)重點(diǎn)審評(píng)重點(diǎn) 1.

4、1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：2.2.改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。的制劑。3.3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：售的藥品：4.4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。的原料藥及其制劑。5.5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。改變給藥途徑的制劑。6.6.已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。已有國家藥品標(biāo)

5、準(zhǔn)的原料藥或者制劑。化藥化藥 1616、藥理毒理研究資料綜述。、藥理毒理研究資料綜述。+ + 17 17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ + 18 18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ + 19 19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ + 20 20、長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 + + 23 23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ + 24 24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ + 25 25、致癌試驗(yàn)資料

6、及文獻(xiàn)資料。、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 + + 2727、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ + 21 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相 關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。 * * 22 22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試 驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 * *

7、26 26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 * * 化藥化藥 側(cè)重介紹側(cè)重介紹 化藥化藥1 1類申報(bào)要求類申報(bào)要求 1.1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：（1 1）通過合成或者半合成的方法制得的原料）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；藥及其制劑；（2 2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；的有效單體及其制劑；（3 3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4 4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少）由

8、已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；組份的藥物；（5 5）新的復(fù)方制劑；）新的復(fù)方制劑；（6 6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。化藥化藥 n化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求 附件附件2 2：四、申報(bào)資料項(xiàng)目表及說明：四、申報(bào)資料項(xiàng)目表及說明5.5.對(duì)用于育齡人群的藥物，應(yīng)當(dāng)根據(jù)其適應(yīng)癥和作對(duì)用于育齡人群的藥物，應(yīng)當(dāng)根據(jù)其適應(yīng)癥和作用特點(diǎn)等因素報(bào)送相應(yīng)的生殖毒性研究資料。用特點(diǎn)等因素報(bào)送相應(yīng)的生殖毒性研究資料。6.6.對(duì)于臨床預(yù)期連續(xù)用藥對(duì)于臨床預(yù)期連續(xù)用藥6 6個(gè)月以上（含個(gè)月以上（

9、含6 6個(gè)月）或個(gè)月）或治療慢性復(fù)發(fā)性疾病而需經(jīng)常間歇使用的藥物，治療慢性復(fù)發(fā)性疾病而需經(jīng)常間歇使用的藥物，均應(yīng)提供致癌性試驗(yàn)或文獻(xiàn)資料；對(duì)于下列情況均應(yīng)提供致癌性試驗(yàn)或文獻(xiàn)資料；對(duì)于下列情況的藥物，需根據(jù)其適應(yīng)癥和作用特點(diǎn)等因素報(bào)送的藥物，需根據(jù)其適應(yīng)癥和作用特點(diǎn)等因素報(bào)送致癌試驗(yàn)或文獻(xiàn)資料：致癌試驗(yàn)或文獻(xiàn)資料： （1 1）新藥或其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與已知致癌物質(zhì)的）新藥或其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與已知致癌物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似的；結(jié)構(gòu)相似的； （2 2）在長期毒性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有細(xì)胞毒作用或者對(duì)）在長期毒性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有細(xì)胞毒作用或者對(duì)某些臟器、組織細(xì)胞生長有異常促進(jìn)作用的；某些臟器、組織細(xì)胞生長有異常促進(jìn)作用的；

10、 （3 3）致突變?cè)囼?yàn)結(jié)果為陽性的。）致突變?cè)囼?yàn)結(jié)果為陽性的?；幓?化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求 附件附件2 2：四、申報(bào)資料項(xiàng)目表及說明：四、申報(bào)資料項(xiàng)目表及說明7.7.作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的新藥，如鎮(zhèn)痛藥、作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的新藥，如鎮(zhèn)痛藥、抑制藥、興奮藥以及人體對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)抑制藥、興奮藥以及人體對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)具有依賴性傾向的新藥，應(yīng)當(dāng)報(bào)送藥物具有依賴性傾向的新藥，應(yīng)當(dāng)報(bào)送藥物依賴性試驗(yàn)資料。依賴性試驗(yàn)資料。8.8.屬注冊(cè)分類屬注冊(cè)分類1 1的，一般應(yīng)在重復(fù)給藥毒性的，一般應(yīng)在重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)過程中進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究。試驗(yàn)過程中進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究?；幓?

11、n化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求 附件附件2 2：四、申報(bào)資料項(xiàng)目表及說明：四、申報(bào)資料項(xiàng)目表及說明 n10.10.屬注冊(cè)分類屬注冊(cè)分類1 1中中“由已上市銷售的多組份藥由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物物制備為較少組份的藥物”，如其組份中不含，如其組份中不含本說明本說明6 6所述物質(zhì)，可以免報(bào)資料項(xiàng)目所述物質(zhì)，可以免報(bào)資料項(xiàng)目23232525。n11.11.屬注冊(cè)分類屬注冊(cè)分類1 1中中“新的復(fù)方制劑新的復(fù)方制劑”，應(yīng)當(dāng)報(bào)，應(yīng)當(dāng)報(bào)送資料項(xiàng)目送資料項(xiàng)目2222。n12.12.屬注冊(cè)分類屬注冊(cè)分類1 1中中“新的復(fù)方制劑新的復(fù)方制劑”，一般應(yīng)，一般應(yīng)提供與

12、單藥比較的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料，如提供與單藥比較的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料，如重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)顯示其毒性不增加，毒性靶重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)顯示其毒性不增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料項(xiàng)目器官也未改變，可不提供資料項(xiàng)目2727。n13.13.屬注冊(cè)分類屬注冊(cè)分類1 1中中“新的復(fù)方制劑新的復(fù)方制劑”，如其動(dòng)，如其動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示無重大改變的，可物藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示無重大改變的，可免報(bào)資料項(xiàng)目免報(bào)資料項(xiàng)目23232525?；幓巒 化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求 附件附件2 2：四、申報(bào)資料項(xiàng)目表及說明：四、申報(bào)資料項(xiàng)目表及說明 17.17.局部用藥除按

13、所屬注冊(cè)分類及項(xiàng)目報(bào)送局部用藥除按所屬注冊(cè)分類及項(xiàng)目報(bào)送相應(yīng)資料外，應(yīng)當(dāng)報(bào)送資料項(xiàng)目相應(yīng)資料外，應(yīng)當(dāng)報(bào)送資料項(xiàng)目2121，必要，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行局部吸收試驗(yàn)。時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行局部吸收試驗(yàn)?；幓?創(chuàng)新藥制劑選擇考慮創(chuàng)新藥制劑選擇考慮 - - 初步藥動(dòng)學(xué)研究初步藥動(dòng)學(xué)研究 配合藥劑學(xué)研究配合藥劑學(xué)研究 創(chuàng)新藥制劑的選擇依據(jù)創(chuàng)新藥制劑的選擇依據(jù) 根據(jù)制劑體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特性根據(jù)制劑體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特性 化藥化藥1類類 選擇最佳劑型和途徑選擇最佳劑型和途徑 例如青霉素在相同劑量下：例如青霉素在相同劑量下： 靜注：瞬間達(dá)峰，靜注：瞬間達(dá)峰，t t1/21/2 0.1h 0.1h 肌注：達(dá)峰肌注：達(dá)峰 0.75h0.75

14、h，吸收，吸收 8080 ，t t1/21/2 0.5h0.5h 口服（不耐酸）：達(dá)峰口服（不耐酸）：達(dá)峰3.0h3.0h，吸收，吸收 3 3， t t1/21/2 7.5h7.5h 青霉素青霉素V V鉀：鉀：popo不被破壞，達(dá)峰不被破壞，達(dá)峰0.5-1 h0.5-1 h 吸收吸收6060， t t1/21/2 1.0h 1.0h 化藥化藥1類類 擇宜擇宜 創(chuàng)新性風(fēng)險(xiǎn)創(chuàng)新性風(fēng)險(xiǎn) 涉及環(huán)節(jié)多涉及環(huán)節(jié)多 早期早期PK/PDPK/PD 多條路探索多條路探索 制劑選擇原則制劑選擇原則 理化特性理化特性 疾病需求疾病需求 有效安全有效安全 順應(yīng)性佳順應(yīng)性佳 難易程度難易程度創(chuàng)新藥制劑創(chuàng)新藥制劑 選擇原

15、則選擇原則- 比較不同制劑比較不同制劑/ /劑型（劑型（PKPK）優(yōu)勢(shì)）優(yōu)勢(shì) 腸道內(nèi)腸道內(nèi) 腸道外腸道外- -血管內(nèi)、肌內(nèi)、外用血管內(nèi)、肌內(nèi)、外用 - 根據(jù)目標(biāo)確定制劑根據(jù)目標(biāo)確定制劑/ /劑型劑型 疾病特點(diǎn)與需求疾病特點(diǎn)與需求 - - 人群、部位人群、部位 - - 緩急、輕重緩急、輕重 - - 長、短長、短 - - 安全、有效安全、有效創(chuàng)新藥制劑創(chuàng)新藥制劑 原則原則 研究用藥研究用藥 制劑？原料藥？制劑？原料藥？n盡量使用接近臨床使用的藥物盡量使用接近臨床使用的藥物n盡量為后續(xù)制劑研究提供空間盡量為后續(xù)制劑研究提供空間 原則原則 -須使用制劑進(jìn)行研究的（同時(shí)考察須使用制劑進(jìn)行研究的（同時(shí)考察

16、原料藥）原料藥）n制劑中使用的輔料或溶酶對(duì)原料藥吸收特制劑中使用的輔料或溶酶對(duì)原料藥吸收特征可產(chǎn)生明顯影響征可產(chǎn)生明顯影響 - 原料藥須在某輔料原料藥須在某輔料/溶酶中溶解溶酶中溶解 - 含特殊溶酶的注射劑含特殊溶酶的注射劑 - 含特殊賦形劑的外用制劑含特殊賦形劑的外用制劑 - 含特殊輔料的特殊劑型含特殊輔料的特殊劑型 原則原則 - - 可用原料藥進(jìn)行研究的可用原料藥進(jìn)行研究的n制劑中使用的輔料或溶酶對(duì)原料藥制劑中使用的輔料或溶酶對(duì)原料藥的吸收特征不產(chǎn)生明顯影響的吸收特征不產(chǎn)生明顯影響 - - 口服制劑（無特殊輔料）口服制劑（無特殊輔料） - - 無特殊輔料無特殊輔料/ /溶酶的注射制劑溶酶的

17、注射制劑 （通常水或生理鹽水可溶解）（通常水或生理鹽水可溶解） - - 無特殊輔料無特殊輔料/ /賦形劑的外用制劑賦形劑的外用制劑n制劑無特殊輔料制劑無特殊輔料 水、生理鹽水水、生理鹽水 淀粉、阿拉伯膠淀粉、阿拉伯膠n 含特殊輔料或載體含特殊輔料或載體 - -環(huán)糊精、納米載體環(huán)糊精、納米載體 乳化劑、聚氧乙烯基蓖麻油乳化劑、聚氧乙烯基蓖麻油 創(chuàng)新藥制劑申報(bào)問題淺析創(chuàng)新藥制劑申報(bào)問題淺析 創(chuàng)新藥制劑創(chuàng)新藥制劑 適應(yīng)證：腫瘤適應(yīng)證：腫瘤 制劑選擇：局部注射制劑選擇：局部注射 疾病特點(diǎn)？疾病特點(diǎn)？ 臨床治則？臨床治則？ 潛在隱患？潛在隱患？制制劑劑與與疾疾病病 擬開發(fā)一類創(chuàng)新藥制劑擬開發(fā)一類創(chuàng)新藥制

18、劑 適應(yīng)證：慢性全身性疾病適應(yīng)證：慢性全身性疾病 制劑選擇：外用制劑制劑選擇：外用制劑 安全安全 療效療效 ？ 研發(fā)重點(diǎn)：研發(fā)重點(diǎn)： 制劑優(yōu)勢(shì)制劑優(yōu)勢(shì)- - 吸收程度？吸收程度？ - - 已有藥物背景已有藥物背景 - - 本藥物優(yōu)勢(shì)？本藥物優(yōu)勢(shì)？ 制制劑劑與與療療效效 一類創(chuàng)新藥制劑一類創(chuàng)新藥制劑 適應(yīng)證：急癥適應(yīng)證：急癥 制劑選擇：注射劑制劑選擇：注射劑 安全性：安全性： 臨床可接受性：安全窗窄臨床可接受性：安全窗窄 靶器官靶器官- - 腎臟等腎臟等 評(píng)價(jià)評(píng)價(jià) - - 安全安全 ？制制劑劑與與安安全全 XXX XXX 注射液注射液 1.1.改善急性腦梗死的神經(jīng)癥狀和功能障礙改善急性腦梗死的神

19、經(jīng)癥狀和功能障礙 2.2.急性顱腦損傷急性顱腦損傷 動(dòng)物藥效：藥效作用較弱動(dòng)物藥效：藥效作用較弱 給藥組死亡率給藥組死亡率 模型組模型組 遠(yuǎn)期效果：缺乏藥效試驗(yàn)遠(yuǎn)期效果：缺乏藥效試驗(yàn) 立題依據(jù)？立題依據(jù)？ 適應(yīng)癥特征：急癥及其治則適應(yīng)癥特征：急癥及其治則 作用機(jī)制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？作用機(jī)制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？ 綜綜合合評(píng)評(píng)價(jià)價(jià) 范范 例例nFDA 2006FDA 2006年批準(zhǔn)植物藥年批準(zhǔn)植物藥VeregenVeregen 19061906年頒布藥品法后首個(gè)上市年頒布藥品法后首個(gè)上市局部治療局部治療 外用植物藥外用植物藥軟膏軟膏 n用于用于1818歲及以上年齡、免疫力

20、正常歲及以上年齡、免疫力正常并患并患有外生殖器和肛周尖銳濕疣有外生殖器和肛周尖銳濕疣n主要有效成分：綠茶葉水提物（主要有效成分：綠茶葉水提物（15%15%），），一種兒茶素類一種兒茶素類- - 占總有效成分的占總有效成分的85-95%85-95%（重量），其他為綠茶組分的混合物。（重量），其他為綠茶組分的混合物。 化藥化藥2 2類申報(bào)要求類申報(bào)要求 改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。n化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求 附件附件2 2：四、申報(bào)資料項(xiàng)目表及說明：四、申報(bào)資料項(xiàng)目表及說明 14.14.屬注冊(cè)分類屬注冊(cè)分類

21、2 2的，其藥理毒理研究所采用的給的，其藥理毒理研究所采用的給藥途徑應(yīng)當(dāng)與臨床擬用途徑一致。一般情況下藥途徑應(yīng)當(dāng)與臨床擬用途徑一致。一般情況下應(yīng)當(dāng)提供與原途徑比較的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)和應(yīng)當(dāng)提供與原途徑比較的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)和/ /或相關(guān)的毒理研究資料（如重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)或相關(guān)的毒理研究資料（如重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)和和/ /或局部毒性試驗(yàn)）?；蚓植慷拘栽囼?yàn)）。 化藥化藥2 2類類 關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知求的通知 國食藥監(jiān)注20087號(hào) 附件：附件：1 1化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試

22、行） 一、化學(xué)藥品注射劑劑型選擇的必要性、合理性一、化學(xué)藥品注射劑劑型選擇的必要性、合理性 （一）選擇注射途徑給藥劑型的必要性、合理性（一）選擇注射途徑給藥劑型的必要性、合理性（二）注射劑不同劑型選擇合理性的評(píng)價(jià)原則（二）注射劑不同劑型選擇合理性的評(píng)價(jià)原則 二、化學(xué)藥品注射劑規(guī)格的合理性、必要性二、化學(xué)藥品注射劑規(guī)格的合理性、必要性（一）未在國內(nèi)外上市的藥物規(guī)格確定的一般原則（一）未在國內(nèi)外上市的藥物規(guī)格確定的一般原則 （二）在國外和（二）在國外和/ /或國內(nèi)已上市藥物規(guī)格確定的一或國內(nèi)已上市藥物規(guī)格確定的一般原則般原則 化學(xué)藥品注射劑非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求化學(xué)藥品注射劑非臨床安全性評(píng)價(jià)的

23、技術(shù)要求 （二）由其他給藥途徑改為注射途徑（二）由其他給藥途徑改為注射途徑 由于藥物暴露、組織分布的改變或新的代謝產(chǎn)由于藥物暴露、組織分布的改變或新的代謝產(chǎn)物和物和/ /或雜質(zhì)的產(chǎn)生，可能帶來新的安全性擔(dān)憂?；螂s質(zhì)的產(chǎn)生，可能帶來新的安全性擔(dān)憂。 在原給藥途徑下的有效性、安全性和藥代動(dòng)力在原給藥途徑下的有效性、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)特征明確的前提下，首先應(yīng)進(jìn)行注射給藥與原給學(xué)特征明確的前提下，首先應(yīng)進(jìn)行注射給藥與原給藥途徑藥途徑比較藥代比較藥代研究，根據(jù)藥代特征變化，結(jié)合原研究，根據(jù)藥代特征變化，結(jié)合原給藥途徑已有的安全性信息，合理設(shè)計(jì)與原給藥途給藥途徑已有的安全性信息，合理設(shè)計(jì)與原給藥途徑徑比較

24、毒理比較毒理試驗(yàn)試驗(yàn) 1616、藥理毒理研究資料綜述。、藥理毒理研究資料綜述。+ + 17 17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ + 18 18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ + 19 19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ + 20 20、長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ + 23 23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 + + ？ 24 24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 + + ？ 25 25、致癌試驗(yàn)資

25、料及文獻(xiàn)資料。、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 + + ？ 27 27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ + 2121、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相 關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。 * * 22 22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試 驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 *

26、 * 26 26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 * * 化藥化藥2 2類類 途徑與有效性途徑與有效性 n 給藥途徑對(duì)給藥途徑對(duì)ADMEADME的可能影響的可能影響? ? - - 藥效影響？藥效影響？ 硫酸鎂硫酸鎂 口服口服- - 導(dǎo)瀉導(dǎo)瀉 靜注靜注- - 鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)靜 途徑與安全性途徑與安全性 n硫酸慶大霉素不同給藥途徑比較硫酸慶大霉素不同給藥途徑比較 - - 致耳毒性、發(fā)生率致耳毒性、發(fā)生率 83 83例靜滴和例靜滴和7777例肌注例肌注- - 常規(guī)劑量常規(guī)劑量 隨訪期間隨訪期間- 肌注比靜滴聽力損害嚴(yán)重（高頻區(qū)）肌注比靜滴聽力損害嚴(yán)重（高頻區(qū)） 夜間給藥聽力損傷的可能

27、性更大夜間給藥聽力損傷的可能性更大 n 亞硝胺亞硝胺: :途徑不同途徑不同 誘發(fā)的腫瘤部位不同誘發(fā)的腫瘤部位不同 制劑選擇原則制劑選擇原則 理化特性理化特性 疾病需求疾病需求 比較優(yōu)勢(shì)比較優(yōu)勢(shì) 順應(yīng)性佳順應(yīng)性佳 改變給藥途徑的優(yōu)勢(shì)改變給藥途徑的優(yōu)勢(shì) 例如：例如： - - 生物利用度（提高療效）生物利用度（提高療效） （首過效應(yīng)）（首過效應(yīng)） - - 安全性范圍（安全性范圍（PKPK優(yōu)化）優(yōu)化） - - 臨床順應(yīng)性臨床順應(yīng)性 立題依據(jù) 研究思路可分步研究思路可分步 比較生物利用度或藥動(dòng)學(xué)比較生物利用度或藥動(dòng)學(xué) 分析兩者的差異分析兩者的差異 藥理、毒理研究藥理、毒理研究 化藥化藥2 2類類改變途徑

28、的理由改變途徑的理由 研究分析：研究分析： 藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)/ /生物利用度無明顯差異生物利用度無明顯差異 基本代謝特征一致基本代謝特征一致 減免藥效、其他研究？減免藥效、其他研究？ 毒理搭橋研究毒理搭橋研究 敏感動(dòng)物的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)？敏感動(dòng)物的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)？ 有差異有差異分析可能影響分析可能影響研究內(nèi)容？研究內(nèi)容？ 化藥化藥2 2類類 化藥化藥2 2類申報(bào)問題淺析類申報(bào)問題淺析 口服口服注射液注射液 氟喹諾酮類氟喹諾酮類 n潛在：光毒性潛在：光毒性 n文獻(xiàn)：光不穩(wěn)定較口服高文獻(xiàn)：光不穩(wěn)定較口服高20倍，易產(chǎn)倍，易產(chǎn)生降解產(chǎn)物（結(jié)構(gòu)生降解產(chǎn)物（結(jié)構(gòu)/ /毒性不清）毒性不清）n國內(nèi)臨床：口服已

29、發(fā)現(xiàn)光毒性國內(nèi)臨床：口服已發(fā)現(xiàn)光毒性n生物利用度：口服生物利用度：口服BA 90 %BA 90 %n同類藥物：已有更安全的注射液同類藥物：已有更安全的注射液 藥藥物物特特點(diǎn)點(diǎn)疾疾病病特特點(diǎn)點(diǎn) 疾疾病病特特點(diǎn)點(diǎn) 注射液注射液 口服口服n藥物性質(zhì)：水不溶藥物性質(zhì)：水不溶n口服吸收：生物利用度低口服吸收：生物利用度低n試驗(yàn)：未提供相關(guān)的動(dòng)物比較試驗(yàn)試驗(yàn)：未提供相關(guān)的動(dòng)物比較試驗(yàn) 未與注射液比較生物利用度未與注射液比較生物利用度結(jié)論：無法對(duì)本品進(jìn)行評(píng)價(jià)結(jié)論：無法對(duì)本品進(jìn)行評(píng)價(jià) 技技術(shù)術(shù)支支持持 注射劑注射劑 噴霧劑噴霧劑 n適應(yīng)證：抗病毒適應(yīng)證：抗病毒n用量遠(yuǎn)低于原制劑劑量用量遠(yuǎn)低于原制劑劑量n藥效學(xué)

30、：較高劑量才有效藥效學(xué)：較高劑量才有效n急毒和刺激性：毒性明顯急毒和刺激性：毒性明顯n過敏試驗(yàn)：類過敏反應(yīng)過敏試驗(yàn)：類過敏反應(yīng)n聚山梨酯聚山梨酯8080量大量大- - 黏膜毒性？黏膜毒性？n注射劑：臨床注射劑：臨床ADRADR報(bào)道較多報(bào)道較多 n有效性、安全性支持？有效性、安全性支持？綜綜合合評(píng)評(píng)價(jià)價(jià) 臨臨床床順順應(yīng)應(yīng)性性 化藥化藥3 3類申報(bào)要求類申報(bào)要求制制劑劑仿仿創(chuàng)創(chuàng)國內(nèi)國內(nèi)6國外國外 3.3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品（1 1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/ /或或改變?cè)撝苿┑膭┬停?/p>

31、但不改變給藥途徑的制劑；改變?cè)撝苿┑膭┬?，但不改變給藥途徑的制劑；（2 2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和/ /或改變?cè)摶蚋淖冊(cè)撝苿┑膭┬停桓淖兘o藥途徑的制劑；制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（3 3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；（4 4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準(zhǔn)的新適）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。應(yīng)癥。化藥化藥3類類 1616、藥理毒理研究資料綜述。、藥理毒理研究資料綜述。+ + 17 17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 18 18、一般藥理

32、研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 19 19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 20 20、長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 23 23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 24 24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 27 27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 21 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身（血管、皮膚、

33、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。 22 22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 2525、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 2626、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?；幓?類類對(duì)對(duì)有有效效安安全全的的影影響響？ 16、藥理毒理研究資料綜述。、藥理毒理研究資料綜述。+ 17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 +？ 18、一般藥理研

34、究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 20、長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 +？ 23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 +？ 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)

35、研究膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。和文獻(xiàn)資料。 22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。文獻(xiàn)資料。 25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?；幓?類類 化藥化藥3 3類申報(bào)問題淺析類申報(bào)問題淺析 原料藥的合法性原料藥的合法性 n注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉 確認(rèn)原料藥來源的合法性確認(rèn)原料藥來源的合法性 - - 購置的混粉原料無批準(zhǔn)文號(hào)購置的混粉原料無批

36、準(zhǔn)文號(hào) 原料藥的合法性原料藥的合法性n可能引起制劑安全性問題可能引起制劑安全性問題 - - 輔料種類、質(zhì)量符合相應(yīng)制劑要求輔料種類、質(zhì)量符合相應(yīng)制劑要求 - - 輔料用量超過已知安全范圍輔料用量超過已知安全范圍 - - 活性成分生物利用度活性成分生物利用度 上市藥品上市藥品 從安全考慮從安全考慮 - - 動(dòng)物試驗(yàn)？動(dòng)物試驗(yàn)？ XXXXXX- - 腹膜透析液腹膜透析液n內(nèi)包材：內(nèi)包材：PVCPVC（可能導(dǎo)致（可能導(dǎo)致DEHPDEHP遷移到腹遷移到腹膜透析液中，存在一定安全隱患）膜透析液中，存在一定安全隱患）n動(dòng)物試驗(yàn)：動(dòng)物試驗(yàn)：DEHPDEHP潛在致癌性等毒性潛在致癌性等毒性n已有其他可替代材料

37、已有其他可替代材料例例 XXXXXX降壓藥降壓藥 （19881988年僅一國上市）年僅一國上市）補(bǔ)充：遺傳毒性和致癌性文獻(xiàn)補(bǔ)充：遺傳毒性和致癌性文獻(xiàn)遺傳毒性：未提供常規(guī)組合試驗(yàn)遺傳毒性：未提供常規(guī)組合試驗(yàn)致癌性試驗(yàn)：高劑量組見腫瘤發(fā)生率增加致癌性試驗(yàn)：高劑量組見腫瘤發(fā)生率增加 - - 具體劑量？具體劑量？提供了相似結(jié)構(gòu)藥品的相關(guān)資料，但兩者安全提供了相似結(jié)構(gòu)藥品的相關(guān)資料，但兩者安全范圍的可借鑒程度？范圍的可借鑒程度？評(píng)價(jià)：藥理毒理支持臨床研究的安全性？評(píng)價(jià)：藥理毒理支持臨床研究的安全性？ 擇擇優(yōu)優(yōu)原原則則 復(fù)方復(fù)方XXXXXX軟膏（軟膏（3.2)3.2)n國外：國外：A XXXA XXX磷酸

38、酯磷酸酯 + B+ Bn國內(nèi)：國內(nèi)：A A 鹽酸鹽酸XXX + BXXX + BnA A 結(jié)構(gòu)不同，理化性質(zhì)可能不同。通常磷酸結(jié)構(gòu)不同，理化性質(zhì)可能不同。通常磷酸酯的溶解度、親脂性、滲透性等優(yōu)于鹽酸鹽酯的溶解度、親脂性、滲透性等優(yōu)于鹽酸鹽 n體內(nèi)藥效、藥代比較？體內(nèi)藥效、藥代比較？n皮膚外用制劑：鹽酸鹽的依據(jù)？皮膚外用制劑：鹽酸鹽的依據(jù)？n適應(yīng)證特點(diǎn)和劑型分析：通常凝膠劑優(yōu)于軟適應(yīng)證特點(diǎn)和劑型分析：通常凝膠劑優(yōu)于軟膏劑膏劑 本劑型選擇的依據(jù)？本劑型選擇的依據(jù)？例例仿仿創(chuàng)創(chuàng)的的依依據(jù)據(jù) XXXXXXn仿制國外仿制國外n國外上市：國外上市：19871987年年n藥效：國內(nèi)臨床分離菌體外藥效：國內(nèi)臨

39、床分離菌體外/ /內(nèi)試驗(yàn)內(nèi)試驗(yàn) - - 敏感程度？敏感程度？ - - 耐藥性？耐藥性？n體外抗菌試驗(yàn)：體外抗菌試驗(yàn)：10001000株以上株以上 耐藥變異株耐藥變異株n體內(nèi)抗菌試驗(yàn)：針對(duì)適應(yīng)證體內(nèi)抗菌試驗(yàn)：針對(duì)適應(yīng)證 22株株例例必必要要的的試試驗(yàn)驗(yàn) 毒性試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)毒性試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià) 原發(fā)者原發(fā)者: :結(jié)晶型結(jié)晶型 申報(bào)者申報(bào)者: :無定形無定形 比較比較: : 無定形組無定形組: :高劑量組雌性動(dòng)物腎臟、腸系膜高劑量組雌性動(dòng)物腎臟、腸系膜淋巴結(jié)病理等改變發(fā)生率高于結(jié)晶型淋巴結(jié)病理等改變發(fā)生率高于結(jié)晶型 - - 毒代：毒代： 在在0 0、8484天，無定形高劑量組比結(jié)晶型組血天，無定形高劑

40、量組比結(jié)晶型組血漿暴露量高漿暴露量高1.31.3 4.84.8倍倍 結(jié)論：無定形暴露量高于結(jié)晶型，與毒性增結(jié)論：無定形暴露量高于結(jié)晶型，與毒性增加有關(guān)加有關(guān) n臨床用法用量的調(diào)整？臨床用法用量的調(diào)整？n人體藥代動(dòng)力學(xué)與結(jié)晶型的比較？人體藥代動(dòng)力學(xué)與結(jié)晶型的比較？ 必必要要的的試試驗(yàn)驗(yàn) 化藥化藥5 5類申報(bào)要求類申報(bào)要求5.5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。但不改變給藥途徑的制劑。1616、藥理毒理研究資料綜述。、藥理毒理研究資料綜述。+ + 化藥化藥 化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求 附件附件2 2：四、申報(bào)資料

41、項(xiàng)目表及說明：四、申報(bào)資料項(xiàng)目表及說明 18. 18.對(duì)于存在明顯安全性擔(dān)憂（如安對(duì)于存在明顯安全性擔(dān)憂（如安全性范圍比較小、給藥劑量明顯增加）全性范圍比較小、給藥劑量明顯增加）的緩、控釋制劑，一般應(yīng)當(dāng)提供與已的緩、控釋制劑，一般應(yīng)當(dāng)提供與已上市緩控釋制劑或常釋制劑比較的單上市緩控釋制劑或常釋制劑比較的單次給藥的動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究資料。次給藥的動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究資料?；幓?化藥化藥5 5類類n化學(xué)藥品注射劑非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求化學(xué)藥品注射劑非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求 新開發(fā)的注射劑輔料、由其他給藥途徑藥物輔料改新開發(fā)的注射劑輔料、由其他給藥途徑藥物輔料改為注射用輔料、注射劑輔料的用量

42、超過常用范圍等為注射用輔料、注射劑輔料的用量超過常用范圍等情況，除應(yīng)針對(duì)制劑進(jìn)行相應(yīng)的毒理研究外，尚應(yīng)情況，除應(yīng)針對(duì)制劑進(jìn)行相應(yīng)的毒理研究外，尚應(yīng)通過輔料的相關(guān)毒理研究獲取信息。通過輔料的相關(guān)毒理研究獲取信息。 特殊安全試驗(yàn)關(guān)注點(diǎn)：特殊安全試驗(yàn)關(guān)注點(diǎn)：血管刺激性、肌肉刺激性、過敏、溶血血管刺激性、肌肉刺激性、過敏、溶血 關(guān)注：濃度是否不低于臨床擬用濃度關(guān)注：濃度是否不低于臨床擬用濃度 給藥次數(shù)、容積、速度等給藥次數(shù)、容積、速度等 重視：刺激性試驗(yàn)的病理組織學(xué)重視：刺激性試驗(yàn)的病理組織學(xué) 過敏試驗(yàn)陽性對(duì)照組試驗(yàn)結(jié)果過敏試驗(yàn)陽性對(duì)照組試驗(yàn)結(jié)果 出現(xiàn)陽性結(jié)果：采用已上市的同類藥物對(duì)比出現(xiàn)陽性結(jié)果：采

43、用已上市的同類藥物對(duì)比n化學(xué)藥品注射劑非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求化學(xué)藥品注射劑非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求（四）特殊注射制劑的安全性評(píng)價(jià)（四）特殊注射制劑的安全性評(píng)價(jià)脂質(zhì)體、微球、微乳脂質(zhì)體、微球、微乳等制劑特性可能導(dǎo)致其與普通注射劑型相比，主藥的吸收、組織分布、消除等藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，從而帶來毒性性質(zhì)和程度的變化。 在普通注射劑型的基礎(chǔ)上研制特殊劑型普通注射劑型的基礎(chǔ)上研制特殊劑型時(shí)，首先應(yīng)進(jìn)行二者的比較藥代比較藥代，根據(jù)結(jié)果，根據(jù)結(jié)果確定進(jìn)一步的確定進(jìn)一步的毒理研究毒理研究。 制劑可能影響有效、安全的因素制劑可能影響有效、安全的因素n多晶型多晶型n異構(gòu)體異構(gòu)體n治療窗窄治

44、療窗窄n特殊制劑特殊制劑n難溶性藥物難溶性藥物 藥理毒理研究藥理毒理研究 含特殊輔料或載體：含特殊輔料或載體： - -環(huán)糊精、納米載體環(huán)糊精、納米載體 比較比較 PK PK 特征特征 - - 療效特點(diǎn)療效特點(diǎn) - - 毒性差別毒性差別 - - 特殊輔料對(duì)照特殊輔料對(duì)照 - - 陰性對(duì)照組陰性對(duì)照組 新技術(shù)的發(fā)展新技術(shù)的發(fā)展 - - 藥理毒理試驗(yàn)？藥理毒理試驗(yàn)？ n納米載體納米載體 納米粒（納米粒（0.1nm 0.1nm 100nm100nm）改善難溶藥口服吸收，）改善難溶藥口服吸收，具控釋、緩釋、靶向或定位釋藥優(yōu)點(diǎn)。具控釋、緩釋、靶向或定位釋藥優(yōu)點(diǎn)。 安全與其粒徑有關(guān)安全與其粒徑有關(guān) 當(dāng)粒徑降

45、低到一定程度，原當(dāng)粒徑降低到一定程度，原無毒、低毒的可能出現(xiàn)毒性或毒性增強(qiáng)，如某些無毒、低毒的可能出現(xiàn)毒性或毒性增強(qiáng)，如某些納米材料可穿過血腦屏障，胎盤屏障等，并在某納米材料可穿過血腦屏障，胎盤屏障等，并在某些器官如肝、腎、骨髓分布增加些器官如肝、腎、骨髓分布增加 - - 特殊毒性特殊毒性 可能改變體內(nèi)分布、代謝的特殊制劑可能改變體內(nèi)分布、代謝的特殊制劑- 脂質(zhì)體、乳劑、微囊（球）等脂質(zhì)體、乳劑、微囊（球）等n質(zhì)量和活性成分的體內(nèi)行為受處方和質(zhì)量和活性成分的體內(nèi)行為受處方和工藝的影響較大工藝的影響較大n潛在體內(nèi)分布和消除等方面的差異潛在體內(nèi)分布和消除等方面的差異n非臨床研究非臨床研究 - 藥動(dòng)

46、學(xué)藥動(dòng)學(xué) - 毒理研究毒理研究 化藥化藥5 5類申報(bào)問題淺析類申報(bào)問題淺析 藥藥物物特特性性 XXX XXX 顆粒劑顆粒劑 改劑型改劑型 + + 增加兒童使用增加兒童使用國外：國外：兒童：已引起多起嚴(yán)重兒童：已引起多起嚴(yán)重ADRADR正進(jìn)行危險(xiǎn)正進(jìn)行危險(xiǎn)/ /效益評(píng)估效益評(píng)估 歐盟規(guī)定歐盟規(guī)定1212歲禁用歲禁用 國內(nèi)：國內(nèi)：批準(zhǔn)的口服制劑限定批準(zhǔn)的口服制劑限定“僅用于成人僅用于成人” ” 適適用用人人群群 X XXXX XXX 緩釋片緩釋片 抗感染藥抗感染藥n規(guī)格和日用量明顯低于普通制劑規(guī)格和日用量明顯低于普通制劑 n藥代：藥代： 與普通制劑比較：與普通制劑比較： 有緩釋特性有緩釋特性 峰濃

47、度低峰濃度低n文獻(xiàn)資料：無峰濃度與有效濃度的相關(guān)性？文獻(xiàn)資料：無峰濃度與有效濃度的相關(guān)性？n藥效比較：未提供藥效比較：未提供- - 體內(nèi)有效性？體內(nèi)有效性？疾疾病病特特點(diǎn)點(diǎn) 抗生素口崩片抗生素口崩片n上市制劑上市制劑: :片劑、膠囊、咀嚼片、沖劑、片劑、膠囊、咀嚼片、沖劑、糖漿、粉針、混懸劑等糖漿、粉針、混懸劑等n首家改劑型首家改劑型n原規(guī)格：原規(guī)格： 375mg/375mg/次次,3/,3/日日n申請(qǐng)規(guī)格：申請(qǐng)規(guī)格：187.5mg187.5mgn規(guī)格臨床需求？規(guī)格臨床需求？n口崩片臨床價(jià)值口崩片臨床價(jià)值? ?制制劑劑優(yōu)優(yōu)勢(shì)勢(shì) 注射用注射用XXX XXX 納米粒納米粒 目的：目的：緩釋、靶向緩釋、靶向 試驗(yàn)：藥效、急毒、過敏試驗(yàn)：藥效、急毒、過敏 刺激、溶血刺激、溶血 問題：問題： PKPK特征？特征？ 組織分布、代謝？組織分布、代謝？ 長期毒性？長期毒性？ 例例技技術(shù)術(shù)支支持持 XXX XXX亞微乳注射液亞微乳注射液n研發(fā)思路研發(fā)思路 背景調(diào)研：原注射劑可明顯延長背景調(diào)研：原注射劑可明顯延長QTQT間期間期 研發(fā)的必要型？研發(fā)的必要型？ 同類品種的替代性？同類品種的替代性？ 針對(duì)針對(duì)ADRADR的新劑型比較優(yōu)勢(shì)？的新劑型比較優(yōu)勢(shì)？n試驗(yàn)設(shè)計(jì)比較研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)比較研究 大動(dòng)物藥代、藥效、一般藥理大動(dòng)物藥代、藥效、一般藥理 急毒