二甲雙胍-項(xiàng)目評估報(bào)告

1、項(xiàng)目調(diào)研報(bào)告項(xiàng)目名稱：二甲雙胍報(bào)告撰寫人：何彧評估日期： 2016年 11月 15日目錄一、二甲雙胍簡介 1.二、國內(nèi)已上市的二甲雙胍制劑 2.三、申報(bào)注冊 3.（一）背景 3（二）國內(nèi)二甲雙胍制劑申報(bào)注冊情況 4四、二甲雙胍制劑的相關(guān)臨床研究 6.五、不同劑型單方制劑的區(qū)別 9.（一）已上市劑型對比 9（二）二甲雙胍新劑型 9六、不同組合復(fù)方制劑對比 1.0七、二甲雙胍的其他適應(yīng)癥或藥理作用： 1.1（一）二甲雙胍專家共識(shí)中提到的其他作用 121、高脂血癥 122、非酒精性脂肪性肝病 123、多囊卵巢綜合征 134、腫瘤 145、預(yù)防糖尿病 19（二）文獻(xiàn)或網(wǎng)絡(luò)報(bào)道的其他作用 191、促進(jìn)青

2、少年身高增加 192、抗衰老 193、減輕體重 204、促進(jìn)腦細(xì)胞生長 20八、總體分析 2.1.（一）有利因素 21（二）不利因素 21（三）開發(fā)建議 22九、參考文獻(xiàn)： 2.2.一、二甲雙胍簡介1二甲雙胍，1995年FDA正式批準(zhǔn)二甲雙胍用于治療二型糖尿病，2004年，歐盟正式批準(zhǔn)二甲雙胍用于治療 10歲及以上的二型糖尿病患者，盡管近年來有 多個(gè)新型降糖藥物上市，但二甲雙胍仍是全球控制糖尿病的核心藥物， 具有良好 的單藥/聯(lián)合治療的療效和安全性證據(jù)。二甲雙胍被推薦為治療二型糖尿病的一 線首選和全程用藥，無論患者體重超重/肥胖或正常，國內(nèi)外主要糖尿病指南均 推薦二甲雙胍為治療二型糖尿病的首選

3、用藥。 二甲雙胍是第一個(gè)被證明能預(yù)防糖 尿病或延緩糖尿病發(fā)生的藥物，能有效降低糖尿病前期人群發(fā)生二型糖尿病的風(fēng) 險(xiǎn)，且具有良好的耐受性和長期的有效性， 但在我國預(yù)防糖尿病尚不是二甲雙胍 的適應(yīng)癥。二甲雙胍具有心血管保護(hù)作用，是目前唯一被2013 AACE旨南推薦有心血管 獲益證據(jù)的降糖藥物。二甲雙胍治療糖尿病的作用機(jī)制包括：通過直接抑制肝臟的糖異生降低空腹 血糖；通過提高外周組織（肌肉、脂肪）對葡萄糖的攝取和利用降低餐后血糖； 減 少小腸內(nèi)葡萄糖吸收；通過抑制線粒體復(fù)合物 I和線粒體氧化磷酸化，減少 ATP 合成，激活A(yù)MPK促進(jìn)脂肪酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行脂肪酸 B氧化，減少脂肪合成， 從而減輕胰島

4、素抵抗；改善胰腺胰島素敏感性，提高B細(xì)胞對血糖的應(yīng)答；升高GLP-1水平。表1共識(shí)中對糖尿病外其他疾病獲益的推薦:推薦內(nèi)容推 薦 等 級(jí)心血 管益 處二甲雙胍具有明確的心血管保護(hù)作用，二甲雙胍的治療可減少新診斷的二型糖尿病患者及已經(jīng)發(fā)生了心血管疾病的二型糖尿病患者的心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)A降糖 外益 處二甲雙胍能夠改善脂肪合成與代謝，改善血脂譜，主要是改善TG LDL-C及TC水平，對 HDL-C改變不明顯C二甲雙胍對非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD患者的肝臟血清學(xué)酶譜及代謝紊亂均有顯著改善，但組織學(xué)改變不明顯C二甲雙胍沒有治療多囊卵巢綜合征（PCOS的適應(yīng)證，但可以提高 PCOS患者的雌二醇水平，

5、改善多毛癥，使月經(jīng)規(guī)律，誘導(dǎo)排卵。二甲雙胍可作為PCOS合并2型糖尿病/IGT患者，生活方式干預(yù)（一線治療）失敗或月經(jīng)不規(guī)則且無C法應(yīng)用避孕藥（二線治療）情況下的一種治療藥物二甲雙胍的使用可能與 2型糖尿病患者發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)C注：A:強(qiáng)力推薦，證據(jù)肯定，能夠改善健康結(jié)局，利大于弊；C:不作為常規(guī)推薦，有證據(jù)能夠改善健康結(jié)局，但無法明確風(fēng)險(xiǎn)獲益比二甲雙胍醫(yī)保：二甲雙胍片（膠囊）、二甲雙胍腸溶片（膠囊）是國家醫(yī)保 甲類品種，二甲雙胍緩釋片（膠囊）是國家醫(yī)保乙類品種。復(fù)方制劑均未進(jìn)入國 家醫(yī)保，部分復(fù)方是地方醫(yī)保品種。二甲雙胍基藥情況：片劑、膠囊、腸溶（片劑、膠囊）：0.25g、0.5g，進(jìn)

6、入 2012版基藥目錄二、國內(nèi)已上市的二甲雙胍制劑目前國內(nèi)已上市的二甲雙胍制劑有單一成分的二甲雙胍制劑及與其他口服降糖藥組成的復(fù)方制劑，單方制劑包括普通片或膠囊，緩釋片或膠囊，腸溶片或 膠囊，復(fù)方制劑主要有磺脲類+二甲雙胍，格列奈類+二甲雙胍，噻唑烷二酮類+ 二甲雙胍，DPP-4抑制劑+二甲雙胍四類，相關(guān)產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量見下表。表2國內(nèi)已上市二甲雙胍制劑通用名規(guī)格生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量國產(chǎn)單方情況二甲雙胍原料藥17二甲雙胍片0.25g1090.5g60.85g1二甲雙胍膠囊0.25g2二甲雙胍緩釋片0.5g430.25g4二甲雙胍緩釋膠囊0.25g4鹽酸二甲雙胍腸溶片0.25g8二甲雙胍腸溶膠囊0.25

7、g50.5g1國產(chǎn)復(fù)方制劑情況磺脲類+二甲雙胍二甲雙胍格列本脲膠囊250mg/1.25mg17500mg/2.5mg2二甲雙胍格列本脲片250mg/1.25mg35250mg/2.5mg7500mg/2.5mg6二甲雙胍格列吡嗪片250mg/2.5mg9500mg/2.5mg2二甲雙胍格列吡嗪膠囊250mg/2.5mg3二甲雙胍格列齊特片250mg/40mg2格列奈類+二甲雙胍瑞格列奈二甲雙胍片1mg/500mg12mg/500mg1噻唑烷二酮類+二甲雙胍吡格列酮二甲雙胍片15mg/500mg2進(jìn)口單方情況二甲雙胍原料藥2二甲雙胍片0.5g1二甲雙胍緩釋片0.5g1進(jìn)口復(fù)方制劑情況噻唑烷二酮類

8、+二甲雙胍二甲雙胍馬來酸羅格列酮片500mg/2mg11g/4mg1DPP-4抑制劑+二甲雙胍二甲雙胍維格列汀片850mg/50mg11000mg/50mg1西格列汀二甲雙胍片50mg/500mg150mg/850mg1格列奈類+二甲雙胍瑞格列奈二甲雙胍片1mg/500mg12mg/500mg1三、申報(bào)注冊（一）背景2014年11月，CFDA發(fā)布第二批過度過重復(fù)藥品品種目錄， 其中有二甲雙胍 口服制劑（也有苯磺酸左旋氨氯地平口服制劑，）。發(fā)布重復(fù)藥品品種目錄是國家食品藥品監(jiān)督管理總局推進(jìn)藥品注冊審批制 度改革的重要舉措，是調(diào)整藥品審評審批策略的最新成果， 對引導(dǎo)社會(huì)投資和醫(yī) 藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)優(yōu)化升級(jí)

9、具有重要指導(dǎo)意義。 下一步，國家食品藥品監(jiān)督管理總局將 根據(jù)藥品注冊審批情況，繼續(xù)完善藥品注冊信息發(fā)布制度，有效引導(dǎo)藥物研發(fā)的 立項(xiàng)和選題，將有限的資源向具有臨床價(jià)值的創(chuàng)新藥和臨床急需仿制藥的審評審 批傾斜，避免大量重復(fù)研發(fā)和資源浪費(fèi)。申報(bào)二甲雙胍單方制劑的品種，其承辦日期有在2014年11月后的有6個(gè)（2010年至今有42個(gè)，對應(yīng)32家企業(yè)），這些均未上市。該政策對申報(bào)數(shù)量未見明顯影響（二）國內(nèi)二甲雙胍制劑申報(bào)注冊情況國內(nèi)新適應(yīng)癥申報(bào)情況：CDE上暫未查到二甲雙胍用于糖尿病外的其他疾病 的適應(yīng)癥申報(bào)。由于二甲雙胍制劑申報(bào)的信息多，僅查詢整理了 2010年1月1日至今（2016 年11月7日）

10、的申報(bào)注冊情況。2010年以來，二甲雙胍制劑申報(bào)的適應(yīng)癥均為糖尿病， 未見其他適應(yīng)癥；盡 管已有大量二甲雙胍單方制劑上市，但 2010年以來仍有新申報(bào)的單方制劑獲批 臨床，至今未見其產(chǎn)品上市；2010年以來，二甲雙胍制劑的申報(bào)注冊以復(fù)方制 劑為主，從作用機(jī)制上看包括 DPP-4抑制劑+二甲雙胍、a -葡萄糖苷酶抑制劑+ 二甲雙胍、噻唑烷二酮類+二甲雙胍、SGLT-2抑制劑+二甲雙胍、磺脲類+二甲雙 胍和格列奈類+二甲雙胍等。恩格列凈二甲雙胍片只有進(jìn)口申報(bào)，沒有國內(nèi)仿制。江蘇恒瑞申報(bào)1.5類新藥瑞格列汀二甲雙胍片，2014年8月完成審評，未獲 批臨床；沈陽藥科大學(xué)申報(bào)1.5類新藥二甲雙胍?；撬崮z

11、囊，2012年6月完成 審評，未獲批臨床。日本武田的阿格列汀二甲雙胍片于 2013年2月獲批臨床，2015年10月完成 三期臨床，但尚未見申報(bào)生產(chǎn)。從復(fù)方的組成類別上看DPP-4抑制劑+二甲雙胍和磺脲類類+二甲雙胍的數(shù)量 較多，從申報(bào)企業(yè)的數(shù)量上看格列奈類+二甲雙胍（瑞格列奈+二甲雙胍，產(chǎn)品已 有進(jìn)口和國產(chǎn)上市）的數(shù)量最多，簡單情況見下表，詳細(xì)情況可點(diǎn)擊表頭超鏈接 進(jìn)行查看。表3 2010年至今二甲雙胍制劑申報(bào)注冊情況類別名稱國內(nèi)是否已 有產(chǎn)品上市受理號(hào)數(shù)量申報(bào)企業(yè)數(shù) 量審評結(jié)論二甲雙胍單 方制劑二甲雙胍+硬 脂酸鎂否21基本都已批 準(zhǔn)臨床控釋片否11普通片疋106腸溶片44腸溶膠囊43緩釋片

12、1613緩釋膠囊22腸溶緩釋片否32DPP-4抑制 劑+二甲雙胍阿格列汀二 甲雙胍片否116日本武田已 批準(zhǔn)臨床，并 完成三期，其他均為申報(bào) 臨床，均已獲 批利格列汀二 甲雙胍片否183勃林格殷格 翰生產(chǎn)批件 在審評；其他 已批臨床沙格列汀二 甲雙胍片否83AstraZe necaAB生產(chǎn)在審 評，其他已批臨床維格列汀二 甲雙胍片是125南京優(yōu)科生 產(chǎn)批件在審 評，其他臨床 已審評完畢， 但未見結(jié)論西格列汀二 甲雙胍片是125廣東東陽光 藥業(yè)和北京 萬生藥業(yè)生 產(chǎn)批件已制 證完畢，但未 見是否批準(zhǔn)，其他臨床已 獲批瑞格列汀二 甲雙胍片否21恒瑞1.5類新 藥未獲批臨 床a -匍萄糖苷 酶抑制劑

13、+二 甲雙胍阿卡波糖二 甲雙胍片否53拜耳已批臨 床，海正臨床 未批準(zhǔn)，哈爾濱科信必成 結(jié)論未見噻唑烷二酮 類+二甲雙胍吡格列酮二 甲雙胍片是54均為申報(bào)臨 床，均已獲批SGLT2抑制劑+二甲雙胍恩格列凈二 甲雙胍片否101勃林格殷格翰2013年獲得臨床批件，目前驗(yàn)證性 臨床在審評坎格列凈二 甲雙胍片否621家臨床獲 批，1家臨床 在審評磺脲類+二甲 雙胍格列本脲二 甲雙胍片是11書面發(fā)補(bǔ)格列吡嗪二 甲雙胍片是43均已批準(zhǔn)臨 床格列美脲二 甲雙胍片否116賽諾菲已批 生產(chǎn)，但未見 上市，其他已 批臨床格列奈類+二 甲雙胍瑞格列奈二 甲雙胍片是6033除江蘇恒瑞 夕卜，基本均獲得臨床批件二甲雙胍

14、牛 磺酸膠囊否11沈陽藥科大 學(xué)1.5類新藥未獲批臨床四、二甲雙胍制劑的相關(guān)臨床研究在CDE登記的與二甲雙胍相關(guān)的臨床試驗(yàn)共 36個(gè)，其中有13個(gè)是以二甲雙胍或其復(fù)方為試驗(yàn)藥物，其他 23個(gè)是以二甲雙胍為對照藥開展的臨床研究表4以二甲雙胍為試驗(yàn)藥物開展的臨床研究序號(hào)登記號(hào)試驗(yàn)狀態(tài)藥物名稱試驗(yàn)通俗題目申報(bào)單位第一例受試者入組日期試驗(yàn)終止日期對應(yīng)產(chǎn)品是否已在國內(nèi)上市二甲雙胍單方制劑的臨床研究1 CTR20150886已完成鹽酸二甲雙胍緩釋片鹽酸二甲雙胍緩釋片人體生物等效性試驗(yàn)悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司2015-12-152016-01-07是2 CTR20150371已完成鹽酸二甲雙胍緩釋片（悅達(dá)寧）鹽

15、酸二甲雙胍緩釋片人體生物等效性試驗(yàn)悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司2015-11-032015-11-19是3 CTR20140002已完成鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊鹽酸二甲雙胍生物等效性試驗(yàn)咸陽步長制藥有限公司2013-10-082013-12-05否4 CTR20131607進(jìn)行中 招 募完成鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊鹽酸二甲雙胍生物等效性試驗(yàn)咸陽步長制藥有限公司2013-10-08未填寫否5 CTR20160145進(jìn)行中尚未招募鹽酸二甲雙胍片鹽酸二甲雙胍片臨床試驗(yàn)研究石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司2016-05-25否6 CTR20132364進(jìn)行中尚未招募鹽酸二甲雙胍緩釋片鹽酸二甲雙胍緩釋片人體生物等效性試驗(yàn)北京賽

16、諾源制藥有限公司未填寫未填寫否7 CTR20132223進(jìn)行中 招募中鹽酸二甲雙胍腸溶片鹽酸二甲雙胍腸溶片臨床試驗(yàn)研究深圳市中聯(lián)制藥有限公司未填寫未填寫否二甲雙胍復(fù)方制劑的臨床研究8 CTR20132231已完成利格列汀鹽酸二甲雙胍復(fù)方制劑評價(jià)利格列汀復(fù)方作為糖尿病初始治療的有效性和安全性勃林格殷格翰2012-10-152014-06-03否9 CTR20140374已完成Empagliflozin 12.5 mg/二甲雙胍 850 mg固定劑量復(fù)方片Empagliflozin/二甲雙胍復(fù)方片與單藥聯(lián)合服用的相對生物利用度研究勃林格殷格翰2014-06-042014-09-30否10CTR20

17、130254已完成SYR-322MET Tablets阿格列汀和二甲雙胍合用對糖尿病患者安全性有效性研究日本武田2013-08-272015-09-02否11CTR20132709進(jìn)行中 招募中鹽酸二甲雙胍格列本脲胃腸復(fù)合型膠囊腸復(fù)合型膠囊人體生物等效性研究方案北京華安佛醫(yī)藥研究中心有限公司未填寫未填寫否12CTR20131721進(jìn)行中尚未招募格列吡嗪鹽酸二甲雙胍片格列吡嗪鹽酸二甲雙胍片人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)成都恒瑞制藥有限公司未填寫未填寫否13CTR2013172C進(jìn)行中尚未招募格列吡嗪鹽酸二甲雙胍片格列吡嗪鹽酸二甲雙胍片人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)成都恒瑞制藥有限公司未填寫未填寫否五、不同劑型單方制劑的

18、區(qū)別（一）已上市單方制劑劑型對比各種劑型制劑的主要區(qū)別在于：1、給藥后溶出釋放行為不同：普通片在胃內(nèi)崩解釋放，腸溶片（膠囊）從胃排空到腸道后崩解釋放，緩釋片（膠囊）在胃腸道內(nèi)緩慢地溶出、釋放1；2、藥代動(dòng)力學(xué)行為不同：普通片在胃內(nèi)溶出速度較快，腸溶片（膠囊）次 之，緩釋片（膠囊）最慢，因而每種制劑給藥后血藥濃度峰值、達(dá)峰時(shí)間、半衰 期等參數(shù)存在一定差異1；3、緩釋片（膠囊）或腸溶片（膠囊）相對于普通片而言可減少給藥后的胃 腸道反應(yīng)，提高患者的依從性1;4、普通片與食物一起服用，吸收程度會(huì)降低，峰濃度下降，達(dá)峰時(shí)間延遲。口服同等劑量的鹽酸二甲雙胍緩釋片血漿峰濃度比普通片低20%但吸收程度相似。鹽

19、酸二甲雙胍緩釋片同食物一起服用，吸收量大約增加50%食物對緩釋片的血漿峰濃度和達(dá)峰時(shí)間無影響3。表5不同劑型制劑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)對比參數(shù)普通片2緩釋片腸溶片生物利用度（%50-60較普通片相對生物利 用度為：114.6 8.15達(dá)峰時(shí)間（h）23.4 0.853.13 0.787峰濃度（ug /ml ）21.18 0.3262.61 0.857吸收半衰期（h）0.9-2.6消除半衰期（h）1.7-4.55.79 3.0563.80 0.997排泄腎腎3腎4日服用最大劑量2g2g32g4通常日服用次數(shù)2-3次1 次32-3 次4服藥時(shí)間餐中或餐中即刻隨晚餐單次服藥3餐前4注：普通片的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

20、來源于藥品說明書，緩釋片和腸溶片源于文獻(xiàn)。（二）二甲雙胍新劑型二甲雙胍本身生物利用度低，半衰期短，普通片需要大劑量反復(fù)給藥，蓄積可能會(huì)引起乳酸中毒。可以提高生物利用度、延長半衰期的劑型有1、滴丸：苯巴比妥滴丸的生物利用度為片劑的 316%，說明滴丸劑能提高苯 巴比妥的生物利用度 37 。2、雙層片：王素云等以HPM群為骨架材料，制備不同釋放速度的顆粒，禾I 用雙層壓片技術(shù)將二甲雙胍制成雙層片，速釋層能在 1h 內(nèi)完全溶出，迅速達(dá)到 有效的血藥濃度，緩釋層能夠持續(xù)10h以上，兼得速效與長效的雙重效果。二甲 雙胍格列吡嗪雙層緩釋片， 二甲雙胍體外釋放符合 Higuchi 方程，而格列吡嗪的 體外釋

21、放符合零級(jí)方程 38 。六、不同組合復(fù)方制劑對比1 、磺脲類+二甲雙胍：二甲雙胍可改善胰島素抵抗，降低肝糖輸出，磺脲類 藥物可促進(jìn)胰島素分泌， 兩類藥物聯(lián)合， 作用機(jī)制互補(bǔ) ，具有更全面針對二型糖 尿病病理生理缺陷的特點(diǎn) 1?？赡芤彩沁@一原因，此類組合已上市和申報(bào)的數(shù) 量較多。國內(nèi)已上市的該類復(fù)方有 3 種組合， 對應(yīng)多家生產(chǎn)企業(yè)， 該類組合無進(jìn) 口品種。2、噻唑烷二酮類 +二甲雙胍： 對于嚴(yán)重胰島素抵抗， 二甲雙胍聯(lián)合噻唑烷二 酮類藥物能更好地降低 HbAlc，顯著改善胰島功能和胰島素抵抗，且有劑量依賴性趨勢，但不良反應(yīng)（體重增加、升高LDL-C）高于二甲雙胍單用；羅格列酮/ 二甲雙胍的復(fù)合

22、制劑與單用二甲雙胍比較，復(fù)合制劑降低HbAlc和空腹血糖更顯著。故在 胰島素抵抗嚴(yán)重，且排除兩藥的使用禁忌證時(shí)，可考慮二甲雙胍聯(lián) 合噻唑烷二酮類藥物的治療方案（I級(jí)）1。國內(nèi)已上市的該類復(fù)方有吡格列酮+ 二甲雙胍和羅格列酮 +二甲雙胍，對應(yīng) 2家國產(chǎn)和 1 家進(jìn)口。3、格列奈類 +二甲雙胍： 格列奈類藥物屬于短效促胰島素分泌劑， 與二甲雙 胍聯(lián)用具有協(xié)同作用。 在二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物且低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)， 可 考慮選用格列奈類 +二甲雙胍1。國內(nèi)已上市的該類復(fù)方只有瑞格列奈 +二甲雙 胍， 1 家進(jìn)口， 1 家國產(chǎn)。4、a -葡萄糖苷酶抑制劑+二甲雙胍：二甲雙胍與a -糖苷酶抑制劑聯(lián)合，可

23、 兼顧空腹血糖和餐后血糖， 一項(xiàng)在中國二型糖尿病人群中的對照研究顯示， 二甲 雙胍和阿卡波糖聯(lián)用的降糖效果劣于二甲雙胍和磺脲類聯(lián)用， 這兩種藥物都有一 定的胃腸道不良反應(yīng)，聯(lián)合用藥有可能增加胃腸不適 1 。拜耳申請的阿卡波糖 二甲雙胍片于 2013年 12月獲批臨床，在 CDE 上未查到其臨床研究的登記信息， 至今未見申請上市。浙江海正 2015 年申請阿卡波糖二甲雙胍片臨床研究未獲批 準(zhǔn)。國內(nèi)無該類復(fù)方上市。5、DPP-4 抑制劑+二甲雙胍：二甲雙胍聯(lián)合 DPP-4 抑制劑在降低空腹血糖、 HbAlc、體重的幅度均強(qiáng)于兩藥單用，但是對心血管危險(xiǎn)因素、低血糖、胃腸道 作用無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。二甲雙胍

24、聯(lián)合 DPP-4 抑制劑的療效與二甲雙胍聯(lián)合磺脲類 藥物的降糖療效相當(dāng)， 但體重增加和低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)低于二甲雙胍聯(lián)合磺脲類 藥物。由于 DPP-4 抑制劑上市時(shí)間較短，關(guān)于二甲雙胍和 DPP-4 抑制劑的聯(lián)合 用藥的療效和安全性， 還需要更多的研究驗(yàn)證 1 。目前國內(nèi)上市和在研以 DPP-4 抑制劑為基礎(chǔ)的復(fù)方制劑，共有9種組合，其中6種是DPP-4抑制劑+二甲雙胍， 6 種中 2 種已上市（進(jìn)口），分別為二甲雙胍維格列汀片和西格列汀二甲雙胍片。 4種在研的分別為阿格列汀二甲雙胍片、利格列汀二甲雙胍片、瑞格列汀二甲雙 胍片、沙格列汀二甲雙胍緩釋片。 非二甲雙胍的組合為依帕列凈利格列汀片， 恩

25、 格列凈利格列汀片，西格列汀辛伐他汀片，目前國內(nèi)均未上市。6、SGLT-2+二甲雙胍：一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，SGLT-2抑制劑聯(lián)合二甲雙 胍組較單用二甲雙胍組能更有效地改善糖化血紅蛋白水平、 空腹血糖水平， 減輕 體重，降低收縮壓水平、舒張壓水平；增加了發(fā)生生殖系統(tǒng)感染的風(fēng)險(xiǎn)，但在發(fā) 生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)、 泌尿系統(tǒng)感染的風(fēng)險(xiǎn)、 常見不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)及至少發(fā)生一次嚴(yán) 重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明 SGLT-2抑制劑聯(lián)合二甲雙胍是 一種安全且有效的治療二型糖尿病的降糖方法， 但上述結(jié)論尚有待開展更多大樣 本、高質(zhì)量的研究予以證實(shí)8。經(jīng)查詢，國內(nèi)已上市的和申報(bào)的 SGLT-2復(fù)方制 劑都

26、是加的二甲雙胍。七、二甲雙胍的其他適應(yīng)癥或藥理作用：關(guān)于二甲雙胍，網(wǎng)絡(luò)報(bào)道了很多降糖外的其他作用， 現(xiàn)將這些作用整理如下：（一）二甲雙胍專家共識(shí)中提到的其他作用1、高脂血癥有利觀點(diǎn)：（1） 國外多項(xiàng)研究顯示，二甲雙胍可顯著降低二型糖尿病患者TG LDL-C 及水平，對HDL-C改變不明顯1。（2）二甲雙胍可降低TC LDL-C TG及體重，升高HDL-C肥胖組患者在使 用二甲雙胍后，TC LDL-C的降低幅度與非肥胖組相比，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P0.05）, 但TC的降低有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P0.05） 9。不利觀點(diǎn)：（1）二甲雙胍專家共識(shí)中推薦等級(jí)為 C級(jí)（2） 以上國外幾項(xiàng)研究中病例數(shù)不多，4項(xiàng)研究中

27、涉及的病例數(shù)最多196 例，最少22例。國內(nèi)相關(guān)的研究質(zhì)量更低。（3）二甲雙胍對照辛伐他汀聯(lián)合二甲雙胍治療二型糖尿病高脂血癥的研究， 兩組在降血脂方面，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P35kg/m2以及有氯米芬抵抗的患者，聯(lián)合使用二甲雙胍有助于改善治療結(jié)局。 而對于噻唑烷二酮類藥物也并 無證據(jù)表明其作用優(yōu)于二甲雙胍。 因此胰島素增敏劑不是多囊卵巢綜合癥促排卵 治療的首選，僅適用于有糖耐量異常的患者。 二甲雙胍屬于B類藥物，對于妊娠 期是否繼續(xù)應(yīng)用應(yīng)根據(jù)患者的具體情況慎重決定 17 。二甲雙胍用于多囊卵巢綜合征不是首選方案，使用過程中應(yīng)慎重選擇。4、腫瘤二甲雙胍的使用可能與 2型糖尿病患者發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)下降

28、相關(guān)： 推薦等級(jí) C二甲雙胍在降低腫瘤風(fēng)險(xiǎn)方面的研究較多， 腫瘤類型也多種多樣， 主要包括： 肺癌、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等。二甲雙胍與肺癌：Noto等的一項(xiàng)納入了 2個(gè)隨機(jī)對中試驗(yàn)、6個(gè)隊(duì)列研究、2組病例對照，共 201892例病例的Meta分析認(rèn)為服用二甲雙胍的患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于未 服用二甲雙胍的患者 18 。Iliopoulos 等研究二甲雙胍可體提高化療藥物的效果， 將肺腺癌 A549 細(xì)胞 移植到裸鼠身上， 對比單用阿霉素與阿霉素聯(lián)合二甲雙胍治療后腫瘤體積。 發(fā)現(xiàn) 聯(lián)合二甲雙胍組腫瘤體積減小更明顯， 消退更快；在試驗(yàn)終點(diǎn)， 單用組觀察到腫 瘤復(fù)發(fā)，聯(lián)合組腫瘤無復(fù)發(fā)

29、 18 。李丹明等回顧性分析同步放化療的 97 例病理確診的小細(xì)胞肺癌患者，依據(jù) 病史分為無糖尿病組、 糖尿病未用二甲雙胍組和糖尿病二甲雙胍組， 結(jié)果顯示 二 甲雙胍的使用與行同步放化療的伴有糖尿病小細(xì)胞肺癌患者的局部復(fù)發(fā)率、總 生存率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和無進(jìn)展生存率沒有關(guān)系 19 。Sakoda 的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示， 雖然二甲雙胍的使用與肺癌風(fēng)險(xiǎn)無 關(guān)，然而我們的研究結(jié)果表明， 肺癌風(fēng)險(xiǎn)的差異可能是由吸煙史不同造成的， 二 甲雙胍的服用會(huì)減少非吸煙者的風(fēng)險(xiǎn)， 增加吸煙者的風(fēng)險(xiǎn) 。不過還需要額外的大 型的、設(shè)計(jì)科學(xué)的研究， 以闡明二甲雙胍是否可用于預(yù)防肺癌或其他癌癥， 特別 是在特定的亞群

30、如吸煙者中 20 。一項(xiàng) Meta 分析顯示，二甲雙胍能顯著降低小細(xì)胞肺癌的全因死亡率，而 對 非小細(xì)胞肺癌和混合型肺癌的死亡率無顯著影響 。根據(jù)種族進(jìn)行的亞組分析顯示 在亞洲人群中二甲雙胍顯著降低肺癌的全因死亡率， 而在非亞洲人群未觀察到二 者存顯著相關(guān)。 表明二甲雙胍可顯著改善小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后， 而對非小細(xì)胞 肺癌的預(yù)后無顯著改善 21 。小結(jié)：二甲雙胍可降低糖尿病患非吸煙患者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)，其他結(jié)論要么相 互矛盾、要么是動(dòng)物試驗(yàn)， 仍缺乏科學(xué)的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)來證明二甲雙胍與肺 癌的預(yù)防、治療和預(yù)后的相關(guān)性研究。二甲雙胍和前列腺癌Preston 等研究發(fā)現(xiàn)二型糖尿病患者中，二甲雙胍組較

31、未用藥組前列腺癌發(fā) 病風(fēng)險(xiǎn)明顯降低， 且二甲雙胍降低前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與用藥時(shí)間長短相關(guān)。 用 藥時(shí)間超過 6年的患者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯降低， 但用藥時(shí)間少于等于 6年的患者兩組 間無明顯差異 ?？赡芘c其抑制前列腺細(xì)胞的生長和增殖有關(guān) 22 。二甲雙胍與乳腺癌He等的研究共入組臨床分期在二期及以上的 HER2乳腺癌患者1983例，其 中糖尿病 154 例，結(jié)果顯示，服用二甲雙胍的患者有更長的生存時(shí)間和較低的乳 腺癌相關(guān)死亡率 23 。Bayraktar 等對接受輔助化療的三陰性乳腺癌患者共 1448 例進(jìn)行隨訪，中位 隨訪期 62 個(gè)月，與二甲雙胍組比較，服用其他降糖藥的糖尿病乳腺癌患者和非 糖尿病

32、乳腺癌患者，有更高的 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn) ，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ；生存分析顯示 3 組患者在 5年無轉(zhuǎn)移生存、無復(fù)發(fā)生存和總生存上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 23 。Jiralerspong 等回顧性分析了 2592例乳腺癌（其中糖尿病 157 例）新輔助 化療后腫瘤緩解情況， 結(jié)果顯示服用二甲雙胍的患者新輔助化療效果最好， 腫瘤 病理完全緩解率達(dá) 24%，無糖尿病乳腺癌患者完全緩解率為16%，使用其他降糖藥的患者完全緩解率為 8%23 。Bodmer 等的研究發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用二甲雙胍治療（ 5 年）的女性二型糖尿病 患者與從未用過二甲雙胍治療的女性患者相比，乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低 56%，但 在服用其他降糖藥物或是

33、短期應(yīng)用二甲雙胍的患者中未觀察到此保護(hù)作用 24 。二甲雙胍與結(jié)直腸癌Currie 等對 62809 例糖尿病患者進(jìn)行了回顧性隊(duì)列研究， 結(jié)果顯示用胰島素 或胰島素促泌劑治療的糖尿病患者實(shí)體組織腫瘤（乳腺癌，結(jié)、直腸癌，胰腺癌 或前列腺癌）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加， 而單獨(dú)或聯(lián)用二甲雙胍治療的糖尿病患者胰腺癌 或結(jié)腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低， 乳腺癌或前列腺癌的罹患風(fēng)險(xiǎn)無明顯改變 24 。一項(xiàng)二甲雙胍聯(lián)合 Folfox6 治療結(jié)直腸癌合并二型糖尿病的臨床研究顯示， 二甲雙胍能提高治療的總有效率、 5 年生存率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 25 ?；仡櫺苑治鎏悄虿⊥瑫r(shí)合并原發(fā)性結(jié)直腸癌患者 140 例，依據(jù)其應(yīng)用二甲雙 胍

34、與否分為二甲雙胍組和對照組，結(jié)果U期結(jié)直腸癌生存10年以上人數(shù)二甲雙胍組（39.02%）和對照組（ 15.38%）的比較 ,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P0.05）, 生存期二甲雙胍組 （ 1 0.37 4.34 ）年和對照組 （8.46 4.06 ）年的比較, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 0.05 ）;川期結(jié)直腸癌生存 5年以下人數(shù)二甲雙胍組 （39.29%）和對照組（ 71.88%）的比較 ,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P0.05） ,生存 5-10 年人數(shù)二甲雙胍組（ 39.29%）和對照組（ 15.63%）比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義（P 0.05）,二甲雙胍組（7.24 5.90 ）年生存期與對照組（

35、5.37 4.35 ） 年比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P0.05） 26 。Lee 等的研究發(fā)現(xiàn)，患有結(jié)直腸癌的糖尿病患者，在結(jié)腸癌術(shù)后口服二甲雙 胍與其他降糖方案比， 總的死亡率及結(jié)直腸癌相關(guān)的死亡率均顯著降低； 二型糖 尿病患者結(jié)直腸癌發(fā)病率是非糖尿病患者的 2 倍，而口服二甲雙胍的糖尿病患者 結(jié)直腸癌的發(fā)病率與非糖尿病患者相近 27 。二甲雙胍和胰腺癌Sadeghi 等對 362 例合并胰腺癌的糖尿病患者進(jìn)行了回顧性研究， 結(jié)果顯示， 使用二甲雙胍可提高患者 2 年生存率及中位生存時(shí)間，二者有顯著性差異（PvO.01）,且在單變量模型中，使用二甲雙胍患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低32%28。Li D等

36、進(jìn)行的對胰腺癌和糖尿病關(guān)系的病例對照研究中，比較了各種治療糖尿病藥物對胰腺癌的影響，包括胰島素、磺脲類、二甲雙胍和噻唑烷二酮類，結(jié) 果發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，糖尿病患者中胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的 2.37 倍，糖尿 病患者中， 以不使用藥物作為參照， 磺脲類藥物和噻唑烷二酮類不增加胰腺癌的 風(fēng)險(xiǎn)，二甲雙胍能明顯降低胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)， 二甲雙胍聯(lián)合磺脲類或噻唑烷二酮類則 無降低胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)作用 29 。二甲雙胍抗腫瘤作用機(jī)制 抑制腫瘤細(xì)胞增殖和相關(guān)信號(hào)通路 ：（1）激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK信號(hào)通路：體外試驗(yàn)表明，二甲雙 胍通過激活A(yù)MPKS號(hào)通路可以抑制乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌細(xì)胞的增殖，還 可客服乳

37、腺癌對原癌基因人類表皮生長因子受體抑制劑（抗腫瘤藥）的耐受性30 。（2）抑制胰島素樣生長因子信號(hào)通路：二甲雙胍作為一種胰島素增敏劑， 通過降低胰島素和胰島素結(jié)合蛋白來間接降低胰島素樣生長因子 -1 水平，從而 逆轉(zhuǎn)高胰島素血癥，此外還可以通過抑制素受體底物 -1 的酪氨酸激酶和干擾胰 島素IGF受體和G蛋白受體信號(hào)系統(tǒng)之間的連接來下調(diào)IGF蛋白介導(dǎo)的信號(hào)通路31 。（3）mTO信號(hào)通路：研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)腫瘤患者體內(nèi)的 mTO!表達(dá)增強(qiáng)，功能 亢進(jìn)，多數(shù)研究認(rèn)為由于二甲雙胍對胰島素樣生長因子受體的負(fù)性調(diào)節(jié)作用， 間 接抑制了 mTOR勺表達(dá)，從而發(fā)揮了其抗腫瘤作用31。（4）HER-2介導(dǎo)的信號(hào)

38、通路：HER-2在超過大約20%勺乳腺癌中過度表達(dá),是腫瘤細(xì)胞增殖的主要驅(qū)動(dòng)因子，二甲雙胍通過抑制mTO降低HER-2蛋白在乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá) 31 。抑制腫瘤新生血管生成和炎癥效應(yīng)：體外試驗(yàn)證明，二甲雙胍可能通過下調(diào) mTO信號(hào)通路來抑制調(diào)節(jié)器如 HIF-1 a、TNF-a等，從而抑制腫瘤血管生長和炎癥反應(yīng)，此外，也有研究報(bào)道過相反 的結(jié)論，在乳腺癌細(xì)胞株的裸鼠模型中， 二甲雙胍可以誘導(dǎo)新生血管的表達(dá)， 促 進(jìn)腫瘤生長。 但由于這項(xiàng)研究采用了雌激素受體這一比較特殊的細(xì)胞株型， 且用 于小鼠模型的二甲雙胍劑量為臨床推薦使用劑量的 40 倍，所以結(jié)果具有爭議 31 。導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯、細(xì)胞凋亡和

39、 p53 表達(dá)：細(xì)胞周期停滯是二甲雙胍抗腫瘤的潛在機(jī)制，通過減少細(xì)胞周期 D1 蛋白的 表達(dá)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，并且這種抑制作用呈劑量依賴性 31 。二甲雙胍與化療敏感性： 體外試驗(yàn)證實(shí)聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍和化療藥物可以抑制各種表型的乳腺癌細(xì) 胞增殖；動(dòng)物試驗(yàn)中， 二甲雙胍與化療藥物阿霉素聯(lián)用可以達(dá)到非常顯著的殺滅 腫瘤干細(xì)胞的作用，且比單用化療藥物更加有效 31 。殺滅腫瘤干細(xì)胞：體外試驗(yàn)中經(jīng)流式細(xì)胞術(shù)分選證實(shí)， 二甲雙胍對四種乳腺癌細(xì)胞株形成的干 細(xì)胞均具有選擇性殺滅作用， 動(dòng)物試驗(yàn)也證實(shí)， 乳腺癌移植瘤小鼠模型經(jīng)二甲雙 胍處理后干細(xì)胞含量顯著減少， 與化療藥物聯(lián)用時(shí)可以抑制腫瘤生長， 延緩腫

40、瘤 發(fā)生31 。二甲雙胍的抗腫瘤研究目前處于實(shí)驗(yàn)室細(xì)胞、動(dòng)物模型及流行病學(xué)研究階 段，并沒有進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段， 已有多項(xiàng)注冊的前瞻性臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行 （但均 為完成，國外研究，如果不是突破性的結(jié)果可能會(huì)看不到結(jié)果） ，研究以乳腺癌 居多。目前已有的一些研究雖然提示二甲雙胍能夠降低糖尿病腫瘤患者和腫瘤相 關(guān)疾病是死亡率， 但這些研究均為設(shè)未治療組做對照， 所以不能確定二甲雙胍控 制了糖尿病的病情而使腫瘤發(fā)生好轉(zhuǎn)，還是二甲雙胍可以直接作用于腫瘤 31 。5、預(yù)防糖尿病二甲雙胍是第一個(gè)被證明能預(yù)防糖尿病或延緩糖尿病發(fā)生的藥物。有利觀點(diǎn)：美國糖尿病預(yù)防計(jì)劃（DPP）顯示二甲雙胍干預(yù)治療3年可使糖尿 病

41、的發(fā)生率降低31% ,且在中年腹型肥胖的患者中干預(yù)效果最佳（I級(jí)）。印度 糖尿病預(yù)防計(jì)劃（IDPP）研究顯示二甲雙胍單獨(dú)或與強(qiáng)化生活方式干預(yù)聯(lián)合應(yīng)用 均能降低發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)（U級(jí)）。2012年IDF全球2型糖尿病指南推薦， 預(yù)防糖尿病最好起始選擇生活方式干預(yù)， 對于空腹血糖受損（IFG）、年齡V 60 歲的肥胖人群，可給予二甲雙胍干預(yù)。DPP隨訪顯示生活方式干預(yù)和二甲雙胍治 療組與安慰劑組相比，10年內(nèi)糖尿病的發(fā)生率分別降低了34%和18% （ I級(jí)）1。不利觀點(diǎn)：對于二型糖尿病的藥物干預(yù)預(yù)防，中國糖尿病防治指南不推薦使用藥物干預(yù)的手段預(yù)防糖尿病32。（二）文獻(xiàn)或網(wǎng)絡(luò)報(bào)道的其他作用1、促進(jìn)青

42、少年身高增加沒有檢索到有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。2、抗衰老有利觀點(diǎn)：（1）二甲雙胍能促進(jìn)秀麗隱桿線蟲（一種研究衰老進(jìn)程的理想模型）蟲體 的長期強(qiáng)壯和長壽33。（2）二甲雙胍可以延緩轉(zhuǎn)基因小鼠和大鼠的衰老并延長壽命，它可以通過 激活腺苷酸化蛋白激酶、抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白及其下游相關(guān)分子發(fā)揮其 抗衰老作用33。（3）生物谷信息：FDA已經(jīng)批準(zhǔn)二甲雙胍在2016年冬天進(jìn)行臨床試驗(yàn)，計(jì) 劃招募3000位70-80歲受試者，以研究二甲雙胍是否能夠抗衰老，試驗(yàn)可能需 要5-7年。但在FDA官網(wǎng)或CTHom上沒有查詢到相關(guān)信息。不利觀點(diǎn)（1） 受試動(dòng)物僅有嚙齒動(dòng)物和線蟲，并未在人體有研究33（2）在CTHom上

43、檢索到2項(xiàng)關(guān)于二甲雙胍抗衰老的研究，其中1項(xiàng)尚未開 始，1項(xiàng)為抗衰老機(jī)制的研究，但未顯示結(jié)果。3、減輕體重二甲雙胍對于二型糖尿病患者體重的影響是正面的，單藥治療不增加體重， 與其他藥物聯(lián)用時(shí)可減輕其他藥物對體重的不良影響。對于肥胖糖尿病前期患者：DPF研究顯示，干預(yù)組、安慰組和二甲雙胍組在 隨訪2.8年后，患者體重分別下降5.6,0.1和2.1kg（P0.01）,其他一些較小 規(guī)模的研究也得到類似結(jié)論34。二甲雙胍對于肥胖成人：一項(xiàng)選入 324名腹型肥胖患者的研究中，隨訪 1 年，二甲雙胍與安慰劑組體重分別下降 2.0kg和0.8kg（P0.06）。目前的證據(jù) 還不足以推薦二甲雙胍用于非糖尿病

44、肥胖患者的減重治療 34。二甲雙胍對于肥胖兒童和青少年：二甲雙胍在用于減輕肥胖兒童和青少年胰 島素抵抗和體重方面是有前途的，但目前的研究尚缺乏科學(xué)性34 o二甲雙胍對于多囊卵巢綜合征患者：尚不能證實(shí)二甲雙胍對該類患者的減輕 體重作用，目前仍以生活方式干預(yù)為其減輕體重的主要方法34 o二甲雙胍對于使用精神藥物所致的體重增加：對成年精神分裂癥患者使用二 甲雙胍輔助治療可能對治療由氯氮平引起的體重增加和BMI指數(shù)上升是有效的。然而，有關(guān)該治療安全性的證據(jù)質(zhì)量很低，現(xiàn)有研究的隨訪時(shí)間比較短，有 一半的研究并沒有對結(jié)果的進(jìn)行盲法評估。我們需要進(jìn)行更大樣本量的研究，控 制安慰劑效應(yīng)并隨訪患者至少24周，且

45、對一系列相關(guān)結(jié)果要進(jìn)行盲法評估（體 重、BMI指數(shù)、血脂、胰島素抵抗等），從而來證實(shí)這些結(jié)果35 o4、促進(jìn)腦細(xì)胞生長合并有二型糖尿病和阿爾茨海默癥的患者， 使用二甲雙胍較不使用二甲雙胍 的化妝認(rèn)知功能降低的速度更快，一項(xiàng)流行病學(xué)研究表明，二甲雙胍和磺脲類藥 物能夠使糖尿病患者發(fā)生阿爾茨海默癥的風(fēng)險(xiǎn)降低 38%然而英國的一項(xiàng)包含了 7086例阿爾茨海默癥患者和相同例數(shù)的非癡呆患者，表明二甲雙胍增加二型糖尿病患者發(fā)生阿爾茨海默癥的風(fēng)險(xiǎn) 36 。八、總體分析（一）有利因素1、安全性高：二甲雙胍已臨床應(yīng)用多年，有良好的安全性和耐受性2、二甲雙胍已進(jìn)入國家醫(yī)保和基藥目錄3、受上市時(shí)間或?qū)＠Ｗo(hù)因素等影

46、響， DDP-4 抑制劑+二甲雙胍和 SGLT-2 抑制劑 +二甲雙胍目前處于研發(fā)階段，這類復(fù)方制劑時(shí)目前糖尿病復(fù)方制劑 研發(fā)的重點(diǎn)4、糖尿病復(fù)方制劑以二甲雙胍 +其他降糖藥物為主5、二甲雙胍治療糖尿病處于一線治療地位（二）不利因素1、國內(nèi)已有大量二甲雙胍單片制劑和磺脲類 +二甲雙胍復(fù)方制劑上市2、二甲雙胍口服制劑在2014年CFDA發(fā)布的過度重復(fù)藥品品種目錄中3、國內(nèi)自主研發(fā)的兩個(gè) 1.5 類復(fù)方瑞格列汀二甲雙胍片和二甲雙胍牛磺酸 膠囊臨床均未批準(zhǔn)4、從目前申報(bào)情況看，市場競爭激烈5、二甲雙胍一些新適應(yīng)癥的研究基本都是回顧性隊(duì)列研究、細(xì)胞或動(dòng)物試 驗(yàn)，沒有隨機(jī)、對照臨床研究，治療效果存在爭議

47、，尤其是研究最多的腫瘤 治療方面。6、二甲雙胍對于高脂血癥，有一定的改善作用，但無治療作用7、二甲雙胍對非酒精性脂肪性肝病的治療是實(shí)驗(yàn)性治療，它的使用并沒有 雙盲對照試驗(yàn)的充分?jǐn)?shù)據(jù)支持，并且分析顯示，對肝臟組織學(xué)的改善作用并 不優(yōu)于單純飲食控制8、二甲雙胍用于多囊卵巢綜合征不是首選方案，僅適用于有糖耐量異常的9、二甲雙胍抗腫瘤：流行病學(xué)研究提示，二甲雙胍能降低二型糖尿病患者的肺癌、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等多種腫瘤的發(fā)病率，但也 有的研究提示：二甲雙胍對小細(xì)胞肺癌的預(yù)后沒有影響；二甲雙胍會(huì)增 加吸煙患者罹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)； 二甲雙胍對小細(xì)胞肺癌和混合型肺癌的死亡 率無顯著影響；與服用其他

48、藥物和非糖尿病患者相比，二甲雙胍對三陰性 乳腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)、 5 年無轉(zhuǎn)移生存、無復(fù)發(fā)生存和總生存上，無統(tǒng)計(jì) 學(xué)差異；二甲雙胍對乳腺癌或前列腺癌的罹患風(fēng)險(xiǎn)無明顯改變。暫時(shí)未查 到結(jié)果結(jié)論矛盾的原因，文獻(xiàn)中提到，可能是與二甲雙胍的使用時(shí)間長短有 關(guān)，但查詢了這些反面文獻(xiàn)的原文，發(fā)現(xiàn)其用藥時(shí)間也有在 5-6 年以上的。10、二甲雙胍預(yù)防糖尿病：預(yù)防糖尿病或延緩糖尿病發(fā)生，但中國糖 尿病防治指南不推薦使用藥物干預(yù)的手段預(yù)防糖尿病11、目前查到的資料，二甲雙胍促進(jìn)腦細(xì)胞生長的作用是相互矛盾的（三）開發(fā)建議1、二甲雙胍的新劑型研究，目前的緩釋制劑已基本解決了二甲雙胍半衰期 短、生物利用度低的問題，如

49、果是針對這兩個(gè)問題，那么可以選擇雙層片或 滴丸，或者是對緩釋制劑的處方進(jìn)行改進(jìn)進(jìn)而達(dá)到更好的效果，但需繼續(xù)查 詢大量文獻(xiàn)進(jìn)行論證其可行性2、如果是開發(fā)復(fù)方制劑，可以排除的組合為a -葡萄糖苷酶抑制劑+二甲雙 胍，宜選擇作用機(jī)制互補(bǔ)的磺脲類，或 DDP-4抑制劑和SGLT-2抑制劑類， 磺脲類的組合是指南和共識(shí)中推薦的，DDP-4抑制劑和SGLT-2抑制劑類由于 上市時(shí)間較短，指南中沒有多做介紹，仍需繼續(xù)查詢文獻(xiàn)來進(jìn)行驗(yàn)證確認(rèn)3、綜合腫瘤發(fā)病率和二甲雙胍的作用， 建議在對腫瘤的研究方面可以選擇： 乳腺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌（有先后順序） ，但也應(yīng)先查詢大量文獻(xiàn)， 目前在此評估報(bào)告中查閱文獻(xiàn)的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠九、參考文獻(xiàn)：1 母義明 , 紀(jì)立農(nóng), 寧光,等. 二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí) J. 中華糖