氨基酸的保護(hù)

1、保護(hù)氨基酸 ：是指氨基酸的功能基團(tuán)與其它基團(tuán)反應(yīng)而封閉了氨基酸功能基團(tuán)活性的氨基酸衍生物， 都能叫保護(hù)氨基酸。 包括 a 氨基和羧基， 以及側(cè)鏈功能基團(tuán)。氨基保護(hù)基的選擇策略 :選擇一個(gè)氨基保護(hù)基時(shí)， 必須仔細(xì)考慮到所有的反應(yīng)物， 反應(yīng)條件及所設(shè)計(jì)的反應(yīng)過程中會涉及的底物中的官能團(tuán)。最好的是不保護(hù) . 若需要保護(hù) , 選擇最容易上和脫的保護(hù)基 , 當(dāng)幾個(gè)保護(hù)基需要同時(shí)被除去時(shí)， 用相同的保護(hù)基來保護(hù)不同的官能團(tuán)是非常有效。 要選擇性去除保護(hù)基時(shí)，就只能采用不同種類的保護(hù)基。要對所有的反應(yīng)官能團(tuán)作出評估， 確定哪些在所設(shè)定的反應(yīng)條件下是不穩(wěn)定并需要加以保護(hù)的，選擇能和反應(yīng)條件相匹配的氨基保護(hù)基。

2、還要從電子和立體的因素去考慮對保護(hù)的生成和去除速率的選擇性如果難以找到合適的保護(hù)基， 要么適當(dāng)調(diào)整反應(yīng)路線使官能團(tuán)不再需要保護(hù)或使原來在反應(yīng)中會起反應(yīng)的保護(hù)基成為穩(wěn)定的； 要么重新設(shè)計(jì)路線， 看是否有可能應(yīng)用前體官能團(tuán)（如硝基等）；或者設(shè)計(jì)出新的不需要保護(hù)基的合成路線。氨基酸的保護(hù)基（保護(hù)羧基）（一）叔丁基 tBu - (tert-butyl) ester標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)程序：在 N- 保護(hù)的氨基酸的溶液中，加入DMAP （0.5 當(dāng)量）和叔丁醇（1.2 當(dāng)量）在干燥的DCM（DCM 是一氧化二碳？），0在惰性氣氛下，加入EDCI （ 1.1 當(dāng)量），并攪拌2 小時(shí)。然后將混合物在室溫下，攪拌直到TL

3、C 通過（通常是14 小時(shí)），在真空下濃縮。將殘余物再溶解在乙酸乙酯中，用水萃取兩次， 然后用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取兩次。將有機(jī)溶液干燥（硫酸鎂）并真空濃縮。如果必要將殘留物通過快速色譜法（SiO）純化。脫保護(hù)：將該化合物溶解在甲酸中在室溫下攪拌直至反應(yīng)完成（TLC 通過）（通常是12 小時(shí)）。然后將溶液濃縮，并重復(fù)加入甲苯濃縮數(shù)次。如有必要，可以將所得殘余物通過快速色譜法（SiO ）進(jìn)行純化。( 二）芐基 Bn - (benzyl) ester標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)程序：氨基酸在惰性氣氛下攪拌用無水THF 和 O 的芐基 N， N-diisopropylisourea （見文獻(xiàn)進(jìn)行合成）在室溫下，直到完成

4、通過TLC （通常為2 天）。將混合物冷卻至-20，并過濾。將濾液真空濃縮，并在必要時(shí)通過快速色譜法（SiO ）純化。去除氨基酸衍生物溶解在1:1 的甲醇：叔丁醇和Pd（ OH）2-C 在氫氣氣氛下加入。將混合物攪拌，直到完全通過TLC （通常 3 小時(shí)），然后過濾并濃縮。將所得殘余物然后可以通過快1速色譜法（ SiO ）如有必要，進(jìn)行純化。（ 三 ） 烯 丙 基 Allyl-(allyl)ester標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)程序：該化合物溶解在無水DCM 和烯丙基醇 （1.1 當(dāng)量）加入。將溶液在0和二環(huán)己基 （ 1 當(dāng)量），隨后加入 4-N ，N-二甲基氨基吡啶（0.05 當(dāng)量）在惰性氣氛下進(jìn)行攪拌。將反應(yīng)

5、溫?zé)嶂潦覝夭嚢柚钡酵耆ㄟ^TLC （通常 1-2天）。加入乙酸乙酯，將所得沉淀物通過過濾除去。將濾液真空濃縮，并在必要時(shí)通過快速色譜法（SiO）純化。去除：氨基酸和吡咯烷（1.2 當(dāng)量）溶于二氯甲烷中，并冷卻至-15。三苯基膦（ 0.2當(dāng)量）和四（三苯基膦）鈀（0）（ 0.05 當(dāng)量）加入，并攪拌在惰性氣氛下進(jìn)行約1 小時(shí)。水和乙腈，并將該得到的混合物，用石油醚萃取兩次。將乙腈層蒸發(fā)，必要時(shí)通過快速色譜法（SiO）純化。（四） PfP - (pentafluorophenyl) ester 五氟代苯基標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)程序：該酸溶解于乙酸乙酯中，五氟苯酚（1.2 當(dāng)量）加入。將溶液冷卻至0和 DCC（

6、 1.2 當(dāng)量）加入。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢柚钡酵耆ㄟ^TLC （通常過夜，如果沒有完成更多的DCC可以加入）。然后將溶液通過硅藻土過濾，漂洗數(shù)次，用EtOAc ，并真空濃縮。將所得殘余物然后可以通過快速色譜法（SiO）如有必要，進(jìn)行純化。（五）甲基Me - (methyl) ester標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)程序：化合物溶解在無水甲醇和亞硫酰氯（ 2 當(dāng)量）加入在惰性氣氛下滴加在 0。然后結(jié)果被回流，直到完全通過 TLC （通常 4 小時(shí)），并在真空下濃縮。殘余物然后可以通過快速色譜法（ SiO）如有必要，進(jìn)行純化。去除該酯溶解在甲醇中，加入 1N NaOH 溶液中加入（過量）。然后將溶液加熱至回流，并攪拌

7、直到完全通過 TLC （通常 1 小時(shí)）。冰醋酸加入直到混合物呈中性，然后用氯仿稀釋。將有機(jī)溶液用水萃取一次，用鹽水洗滌一次，干燥（硫酸鎂），并真空濃縮。將殘留物通過快速色譜法（ SiO ），如果必要的純化。（六） PMB - (para-methoxybenzyl) ester 對甲氧芐基標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)程序：該酸溶解于無水DCM 和 4 - 甲氧基芐醇（1.1 當(dāng)量）加入。將溶液在0和二環(huán)己基（1 當(dāng)2量），隨后加入4-N ，N- 二甲基氨基吡啶（0.05 當(dāng)量）在惰性氣氛下進(jìn)行攪拌。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢柚钡酵耆ㄟ^TLC （通常 1-2 天）。加入乙酸乙酯，將所得沉淀物通過過濾除去。將濾液真空

8、濃縮，并在必要時(shí)通過快速色譜法（SiO ）純化。去除：該酯溶解在苯酚和TFA （ 1-2 當(dāng)量）在惰性氣氛下加入在45。該反應(yīng)用TLC 攪拌直至完全（通常 2 小時(shí)）和乙酸乙酯/水。將水層萃取2 次，用 EtOAc ，將有機(jī)層回用飽和碳酸氫鈉溶液萃取兩次。 將合并的水層酸化至pH 為 1，用 10鹽酸，然后將其萃取3 次，用 EtOAc 。將合并的有機(jī)層干燥（硫酸鈉），并真空濃縮。然后將殘余物通過快速色譜法（SiO ），如果必要的純化。（七）MEM-(methoxyethoxymethyl)ester標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)程序到化合物溶解于在室溫下，TBAI （ 1 當(dāng)量）和 methoxyethyloxy

9、methyl氯（ 1.2 當(dāng)量）的飽和碳酸氫鈉水溶液中加入。將反應(yīng)物攪拌直至完全通過TLC （通常是16 小時(shí)），并加入二氯甲烷。將有機(jī)層用水洗滌，干燥（硫酸鈉），并真空濃縮。將所得殘余物然后可以通過快速色譜法（ SiO）如有必要，進(jìn)行純化。去除該酯溶解在DCM和溴化鎂合乙醚（過量）于室溫下在惰性氣氛下加入。將混合物攪拌48小時(shí)，然后加入水。淤漿劇烈攪拌2 小時(shí)，并加入1N 鹽酸水溶液加入，直到pH 值是 1-2。將混合物用乙酸乙酯萃取三次，將合并的有機(jī)層干燥（硫酸鈉），然后真空濃縮。將所得殘余物然后可以通過快速色譜法（ SiO ）如有必要，進(jìn)行純化。（八） Boc - (tButyloxy)

10、 carbamate標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)程序胺溶解在水和碳酸氫鈉（2 當(dāng)量）在攪拌下加入。將所得溶液冷卻至5和 BOC 酸酐（ 1.5當(dāng)量）緩慢加入作為在對- 二惡烷中的溶液（也被冷卻）。將所得混合物在0 1 小時(shí)，溫?zé)嶂潦覝剡^夜。然后加入水，并且將水層萃取2 次，用 EtOAc 。將有機(jī)層回用飽和碳酸氫鈉溶液萃取兩次。 將合并的水層酸化至pH 為 1，用 10鹽酸， 然后將其萃取3 次，用 EtOAc 。將合并的有機(jī)層干燥（硫酸鈉） ，并真空濃縮。 將所得殘余物然后可以通過快速色譜法（SiO ）如有必要，進(jìn)行純化。去除該化合物溶解在1:1 的三氟乙酸：水，在室溫下攪拌直到完全通過TLC （通常 2 小時(shí)

11、）。將溶液真空濃縮，并在必要時(shí)通過快速色譜法（SiO）純化。Part 氨基酸的保護(hù)基（保護(hù)氨基）（一）叔丁氧羰基3Boc-(tButyloxy)carbamate標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)程序胺溶解在水和碳酸氫鈉（2 當(dāng)量）在攪拌下加入。將所得溶液冷卻至5和 BOC 酸酐（ 1.5當(dāng)量）緩慢加入作為在對- 二惡烷中的溶液（也被冷卻）。將所得混合物在0 1 小時(shí)，溫?zé)嶂潦覝剡^夜。然后加入水，并且將水層萃取2 次，用 EtOAc 。將有機(jī)層回用飽和碳酸氫鈉溶液萃取兩次。 將合并的水層酸化至pH 為 1，用 10鹽酸， 然后將其萃取3 次，用 EtOAc 。將合并的有機(jī)層干燥（硫酸鈉） ，并真空濃縮。 將所得殘余物然

12、后可以通過快速色譜法（SiO ）如有必要，進(jìn)行純化。去除該化合物溶解在1:1 的三氟乙酸：水，在室溫下攪拌直到完全通過TLC （通常 2 小時(shí)）。將溶液真空濃縮，并在必要時(shí)通過快速色譜法（SiO）純化。（二）Fmoc - (9-fluorenylmethyl) carbamate標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)程序胺溶解在水和碳酸氫鈉（2 當(dāng)量）在攪拌下加入。將所得溶液冷卻至5和 Fmoc-OSu 的或?qū)?Fmoc-氯（ 1.5 當(dāng)量）緩慢加入作為在對- 二惡烷中的溶液（也被冷卻）。將所得混合物在 0 1 小時(shí)，溫?zé)嶂潦覝剡^夜。然后加入水，并且將水層萃取2 次，用 EtOAc 。將有機(jī)層回用飽和碳酸氫鈉溶液萃取兩次。

13、將合并的水層酸化至pH 為 1，用 10鹽酸，然后將其萃取 3 次，用 EtOAc 。將合并的有機(jī)層干燥（硫酸鈉），并真空濃縮。將所得殘余物然后可以通過快速色譜法（ SiO）如有必要，進(jìn)行純化。去除該化合物溶解在20哌啶的DMF 溶液。攪拌該混合物，在室溫下30 分鐘，并真空濃縮。殘余物然后可以通過快速色譜法（SiO）如有必要，進(jìn)行純化。（三）烯丙氧羰基Alloc - (allyl) carbamate標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)程序胺溶解在水和碳酸氫鈉（2 當(dāng)量）在攪拌下加入。將所得溶液冷卻至5和 Fmoc-OSu 的或?qū)?Fmoc-氯（ 1.5 當(dāng)量）緩慢加入作為在對- 二惡烷中的溶液（也被冷卻）。將所得混合

14、物在 0 1 小時(shí)，溫?zé)嶂潦覝剡^夜。然后加入水，并且將水層萃取2 次，用 EtOAc 。將有機(jī)層回用飽和碳酸氫鈉溶液萃取兩次。將合并的水層酸化至pH 為 1，用 10鹽酸，然后將其萃取 3 次，用 EtOAc 。將合并的有機(jī)層干燥（硫酸鈉），并真空濃縮。將所得殘余物然后可以4通過快速色譜法（SiO）如有必要，進(jìn)行純化。去除該化合物溶解在20哌啶的DMF 溶液。攪拌該混合物，在室溫下30 分鐘，并真空濃縮。殘余物然后可以通過快速色譜法（SiO）如有必要，進(jìn)行純化。（四）三氯乙氧羰基Troc - (trichloroethyl)carbamate標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)程序胺溶解在水和碳酸氫鈉（2 當(dāng)量）在攪拌下加入。將所得溶液冷卻至5和 Troc-OSu 的或Troc- 氯（ 1.5 當(dāng)量）緩慢加入作為在對- 二惡烷中的溶液 （也被冷卻） 。將所得混合物在01 小時(shí)，并溫?zé)嶂潦覝剡^夜。然后加入水，并且將水層萃取2 次，用 EtOAc 。將有機(jī)層回用飽和碳酸氫鈉溶液萃取兩次。將合并的水層酸化至pH 為 3，用 5鹽酸，然后將其萃取3次，用 EtOAc 。將合并的有機(jī)層干燥（硫酸鈉） ，并真空濃縮。 將所得殘余物經(jīng)快速色譜（ SiO2），如果有必要進(jìn)行純化。去除氨基甲酸鹽溶解在冰醋酸：