HVAC系統(tǒng)驗證中的風(fēng)險管理徐影

1、背景藥品生產(chǎn)對環(huán)境的要求要求“潔凈”生產(chǎn)，甚至“無菌”生產(chǎn)要求防止交叉污染，特別是人員對產(chǎn)品的污染物料、產(chǎn)品需要合適的貯存條件需要防止有害物質(zhì)對人員的危害。背景HVAC系統(tǒng)能做什么控制藥品及生產(chǎn)過程中的環(huán)境，保證產(chǎn)品質(zhì)量；幫助預(yù)防交叉污染防止有害物質(zhì)對人員及環(huán)境的影響提供新鮮空氣，使人員舒適。HVAC系統(tǒng)對藥品生產(chǎn)如此重要，其本身的性能必須通過驗證來加以確認，而驗證將貫穿于系統(tǒng)的整個生命周期，有必要對系統(tǒng)的驗證進行風(fēng)險控制。內(nèi)容一、概述二、設(shè)計中需要關(guān)注的風(fēng)險三、安裝過程的風(fēng)險控制四、運行測試的風(fēng)險控制五、性能測試的風(fēng)險控制HVAC的構(gòu)成及工作原理GMP對HVAC的要求12一、 概述系統(tǒng)構(gòu)成及

2、工作原理典型的HVAC系統(tǒng)示意圖系統(tǒng)構(gòu)成及工作原理空氣處理單元輔助單元：冷卻、冷凍系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)等管道系統(tǒng)：新風(fēng)、回風(fēng)、送風(fēng)、排風(fēng)控制系統(tǒng)空氣處理單元風(fēng)門混和段回風(fēng)初效過濾預(yù)熱段風(fēng)機消聲緩沖空段去濕 表冷器冷卻送風(fēng)、去HEPA過濾器中效結(jié)構(gòu)與原理過濾器類別過濾對象（塵粒直徑）塵粒除去濾（%）（對0.3U粒徑）初效5Um20中效15Um20-50高效99.91空氣處理單元三級過濾器初效過濾器材質(zhì)：無紡布、尼龍網(wǎng)、活性碳濾材、金屬孔網(wǎng)等，外框材料可選紙框、鋁框、鍍鋅板框結(jié)構(gòu)：板式、折疊式、袋式作用：過濾5um以上塵埃粒子質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)： GB/T14295-93空氣過濾器、JG/T22-1999一般通風(fēng)

3、用空氣過濾器性能試驗方法初始壓差：50Pa過濾效率：對5微米粒子，過濾效率80%E20%空氣處理單元空氣處理單元中效過濾器材質(zhì)：有機玻璃纖維、無紡布結(jié)構(gòu)：板式、折疊式、袋式作用：過濾1-5um塵埃粒子質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)： GB/T14295-93空氣過濾器、JG/T22-1999一般通風(fēng)用空氣過濾器性能試驗方法初始壓差：80Pa過濾效率：對1微米粒子，過濾效率70%E20%有隔板高效過濾器 空氣處理單元高效過濾器（HEPA）材質(zhì)：玻璃纖維結(jié)構(gòu)：有隔板、無隔板作用：過濾 1um塵埃粒子無隔板高效過濾器與有隔板過濾器的矩形通道相比，無隔板過濾器的V形通道進一步改善了容塵的均勻性，延長了使用壽命空氣處理單元高

4、效過濾器（HEPA）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)： GB13554-92高效空氣過濾器初始壓差：220Pa過濾效率：按GB6165規(guī)定的鈉焰法測試，其效率如下：級別ABCD過濾效率對0.5微米粒子，E99.9%對0.5微米粒子，E99.99%對0.5微米粒子，E99.999%對0.1微米粒子，E99.999%主要為空氣處理裝置提供冷、熱源的輔助設(shè)施，通常包括：冷源：冷水（風(fēng)冷）機組、冷卻塔熱源：蒸汽、電加熱器潔凈區(qū)化學(xué)試劑熏蒸設(shè)施輔助單元制冷機組系統(tǒng)類別系統(tǒng)工作壓力P（Pa）密 封 要 求低壓系統(tǒng)P500接縫和接管連接處嚴密中壓系統(tǒng)5001500所有的拼接縫和接管連接處，均應(yīng)采取密封措施風(fēng)管系統(tǒng)分類：按作用分為：

5、新風(fēng)、送風(fēng)、排風(fēng)、回風(fēng)按系統(tǒng)分為：高壓、中壓、低壓控制系統(tǒng)控制系統(tǒng)類型：基本控制系統(tǒng)：單一的控制單元或單一的組合控制單元，如：溫濕度控制單元；或許具有報警功能，但沒有監(jiān)測系統(tǒng)運行、分析趨勢或系統(tǒng)內(nèi)部件狀態(tài)的功能；控制系統(tǒng)控制系統(tǒng)類型：中央集成控制系統(tǒng)：如建筑管理系統(tǒng)（BMS）或自動化系統(tǒng)（BAS），專有集合系統(tǒng)。由大量的局部獨立控制板、現(xiàn)場控制板或遠距離控制板組成。系統(tǒng)中的各種控制板被網(wǎng)絡(luò)纜線連接到一個或多個“監(jiān)督者”終端電腦。終端電腦能夠使工作人員看到輸入輸出信號，建立記錄系統(tǒng)，使工作人員檢查運行數(shù)據(jù)和趨勢，改變初始設(shè)置點，在中心位置生成報警報告?？刂葡到y(tǒng)通常具有以下功能：參數(shù)與設(shè)備狀態(tài)檢測

6、、顯示參數(shù)和設(shè)備顯示，通過集中監(jiān)控系統(tǒng)主機系統(tǒng)的顯示或打印單元以及就地控制系統(tǒng)的光、聲響等器件顯示某一參數(shù)是否達到規(guī)定值，或顯示某一設(shè)備運行狀態(tài)。自動調(diào)節(jié)與控制參數(shù)自動調(diào)節(jié)與控制，使某些運行參數(shù)自動的保持規(guī)定值或按預(yù)定的規(guī)律變動，如：自控加熱、制冷、調(diào)節(jié)風(fēng)量工況自動轉(zhuǎn)換工況自動轉(zhuǎn)換，如：生產(chǎn)間隙變頻運行控制系統(tǒng)通常具有以下功能：設(shè)備連鎖與自動保護連鎖功能，使相關(guān)設(shè)備按某一指定程序順序啟停，如送風(fēng)機和排風(fēng)機的啟停順序；自動保護功能，如：系統(tǒng)的電加熱器應(yīng)與送風(fēng)機聯(lián)鎖，并應(yīng)有無風(fēng)斷電、超溫斷電保護裝置；電加熱器的金屬風(fēng)管應(yīng)接地。報警功能自動保護和報警：指設(shè)備運行狀況異?；蚰承﹨?shù)超過允許值時，發(fā)出報

7、警信號或使系統(tǒng)中某些設(shè)備及元件自動停止工作。控制系統(tǒng)通常具有以下功能：記錄功能每個公司都對記錄有自身的個性要求有可能只是對制造過程中警報的記錄，或甚至不記錄警報！而是批次記錄表的記錄。推薦進行實際記錄。以目前的數(shù)據(jù)資料記錄系統(tǒng)而言，實際記錄一般包含連續(xù)記錄表、或每日的最小/大平均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)偏差的記錄?？刂葡到y(tǒng)示例GMP對機組的要求無菌附錄第三十二條 在任何運行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)應(yīng)當(dāng)能夠確保對周圍低級別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。無菌附錄第三十四條 應(yīng)設(shè)送風(fēng)機組故障的報警系統(tǒng)。機組需要連續(xù)運行機組控制系統(tǒng)具有故障報警功能GMP對溫濕度的要求第四十二條 廠房應(yīng)當(dāng)有適

8、當(dāng)?shù)恼彰鳌囟?、濕度和通風(fēng)，確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會直接或間接地受到影響。不再直接強調(diào)具體的控制范圍由企業(yè)依據(jù)風(fēng)險來確定GMP對氣流組織的要求第四十八條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。無菌附錄第三十條 。更衣室應(yīng)當(dāng)有足夠的換氣次數(shù)。無菌附錄第三十三條 應(yīng)當(dāng)能夠證明所用氣流方式不會導(dǎo)致污染風(fēng)險并有記錄（如煙霧試驗的錄像 ）。我國GMP中首次提出“有效通風(fēng)”、“換氣次數(shù)”的要求對氣流流型做出檢測規(guī)定GMP對壓差的要求第四十八條 潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之

9、間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻?。第五十三條 產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當(dāng)保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔。第一百九十條 在干燥物料或產(chǎn)品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，應(yīng)當(dāng)采取特殊措施，防止粉塵的產(chǎn)生和擴散。第一百九十七條 生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng)；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應(yīng)當(dāng)有壓差控制；應(yīng)當(dāng)降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險；無菌附錄第三十條 應(yīng)當(dāng)

10、按照氣鎖方式設(shè)計更衣室，。無菌附錄第三十一條 氣鎖間兩側(cè)的門不得同時打開?？刹捎眠B鎖系統(tǒng)或光學(xué)或（和）聲學(xué)的報警系統(tǒng)防止兩側(cè)的門同時打開。無菌附錄第三十四條 。應(yīng)當(dāng)在壓差十分重要的相鄰級別區(qū)之間安裝GMP對壓差的要求要求設(shè)置壓差，維持壓力關(guān)系以控制污染不同等級之間明確具體要求同等級之間未作具體規(guī)定，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險加以設(shè)置更衣室的設(shè)計壓差的檢測GMP對潔凈度的要求潔凈級別重新分級第四十六條 為降低污染和交叉污染的風(fēng)險，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級別要求合理設(shè)計、布局和使用，。無菌附錄第八條 潔凈區(qū)的設(shè)計必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達到“靜態(tài)”和“動態(tài)

11、”的標(biāo)準(zhǔn)。直接采用了ISO 14644的潔凈分級標(biāo)準(zhǔn)驗證流程介紹關(guān)鍵項目設(shè)計的控制二、 系統(tǒng)設(shè)計中需關(guān)注的風(fēng)險12計1驗證流程User Requirements Specification用戶需求Functional Specifications功能設(shè)計Design Specifications設(shè)計規(guī)范（詳細設(shè)計）Build System構(gòu)建體系（DQ、建造）Performance Qualification性能確認Operational Qualification運行確認Installation Qualification安裝確認設(shè)發(fā)展5用戶需求URS這是個什么樣的文件？User Requi

12、rement Specification，簡稱URS描述在滿足相關(guān)法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)的前提下，用戶通過設(shè)施設(shè)備等達到生產(chǎn)、檢驗或管理的目標(biāo)所需要的條件的成文文件它的重要性URS是用戶對系統(tǒng)/設(shè)備的具體輸出要求的詳盡描述，系統(tǒng)/設(shè)備的設(shè)計將圍繞URS展開，它決定了系統(tǒng)/設(shè)備的性能URS是驗證的源頭，從DQ開始，所有文件的變更都是GMP檢查的范圍，URS是DQ的技術(shù)支持性文件之一應(yīng)盡早確定并固定化，后期的改動都可能導(dǎo)致成本的增加用戶需求URS它的內(nèi)容主要可以從以下一些方向來考慮質(zhì)量潔凈度溫濕度壓差氣流組織換氣次數(shù)自凈時間數(shù)量風(fēng)量及風(fēng)量平衡關(guān)鍵項目設(shè)計風(fēng)險控制-潔凈度潔凈度包括懸浮粒子數(shù)、微生物數(shù)（沉降菌、

13、浮游菌）采用標(biāo)準(zhǔn)最早的標(biāo)準(zhǔn)：聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)FS209ISO 14644-1標(biāo)準(zhǔn)，替代FS209，廣泛采用GMPS采用的不同標(biāo)準(zhǔn)：FDA、EU、SFDA潔凈度級別關(guān)鍵項目設(shè)計風(fēng)險控制-潔凈度我國GMP采用的潔凈度標(biāo)準(zhǔn)：懸浮粒子指標(biāo)懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)(3)0.5m5m(2)0.5m5mA級(1)B級C級D級352035203520003520000202929002900035203520003520000不作規(guī)定20290029000不作規(guī)定為了確定A級區(qū)的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1m3。A級區(qū)空氣塵埃粒子的級別為ISO 4.8，以5.0m的塵粒為限度標(biāo)準(zhǔn)。B級區(qū)（靜態(tài)）的空氣

14、塵埃粒子的級別為ISO 5，同時包括表中兩種粒徑的塵粒。對于C級區(qū)（靜態(tài)和動態(tài)）而言，空氣塵埃粒子的級別分別為ISO 7和ISO 8。對于D級區(qū)（靜態(tài)）空氣塵埃粒子的級別為ISO 8。 測試方法可參照ISO14644-1。關(guān)鍵項目設(shè)計風(fēng)險控制-潔凈度我國GMP采用的潔凈度標(biāo)準(zhǔn)：微生物指標(biāo)表面微生物級別A級B級C級D級浮游菌cfu/m3110100200沉降菌（）cfu /4小時1550100接觸碟（）cfu /碟1525505指手套cfu /手套15關(guān)鍵項目設(shè)計風(fēng)險控制-潔凈度懸浮粒子與微生物的關(guān)系粒子與微生物在空氣中的存在形式存在的粒子數(shù)反映了潛在的微生物在關(guān)鍵區(qū)域連續(xù)出現(xiàn)少量的5.0 m粒

15、子時，可能是污染事件潔凈度級別非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例B級背景下的A級1.處于未完全密封狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等；2.灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；3.直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運和存放；4.無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。B級1.處于未完全密封狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運；2直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運和存放。C級1.灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；2.產(chǎn)品的過濾。D級直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。關(guān)鍵項目設(shè)計風(fēng)險控制-潔凈度

16、潔凈度級別最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例C 級 背 景 下的局部A級高污染風(fēng)險的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C級1.產(chǎn)品灌裝（或灌封）；2.高污染風(fēng)險產(chǎn)品的配制和過濾；3.眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）；4.直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理。D級1.軋蓋；2.灌裝前物料的準(zhǔn)備；3.產(chǎn)品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制）和過濾直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。關(guān)鍵項目設(shè)計風(fēng)險控制-潔凈度潔凈度級別生物制品生產(chǎn)操作示例B 級 背 景 下的局部A級附錄一無菌藥品中非最終滅菌產(chǎn)品規(guī)定的各工序灌裝前不經(jīng)除菌過濾的制品其配制、合并等C級體外免疫診斷試劑的陽性血清的分裝、抗

17、原與抗體的分裝D級原料血漿的合并、組分分離、分裝前的巴氏消毒口服制劑其發(fā)酵培養(yǎng)密閉系統(tǒng)環(huán)境（暴露部分需無菌操作）酶聯(lián)免疫吸附試劑等體外免疫試劑的配液、分裝、干燥、內(nèi)包裝關(guān)鍵項目設(shè)計風(fēng)險控制-潔凈度生物制品原液制備工序潔凈度的設(shè)計法規(guī)中未明確！企業(yè)可根據(jù)工藝暴露的風(fēng)險來設(shè)計。2單向流寬度需要注意流，A級開門干預(yù)時可能受影響關(guān)鍵項目設(shè)計風(fēng)險控制-潔凈度A級設(shè)計的缺陷：無菌灌裝間A級單向流的循環(huán)風(fēng)機安裝于無菌室內(nèi)11. 風(fēng)機不便維修2. 抽風(fēng)影響B(tài)級的氣123關(guān)鍵項目設(shè)計風(fēng)險控制-潔凈度關(guān)鍵項目設(shè)計風(fēng)險控制溫濕度確定溫濕度時需要關(guān)注的風(fēng)險點：工藝物料、產(chǎn)品的要求儀器穩(wěn)定運行，避免潮濕、靜電的影響設(shè)備

18、、工序產(chǎn)濕、產(chǎn)熱的考量，特別是動態(tài)的考慮，如清洗間、洗瓶間的空調(diào)系統(tǒng)的設(shè)計避免陽光照射控制微生物生長人員舒適度的需求無特殊要求時，溫度可控制在1826，相對濕度可控制在45%65%。關(guān)鍵項目設(shè)計風(fēng)險控制壓差壓差設(shè)計風(fēng)險風(fēng)險點：不同潔凈區(qū)域的壓差控制紊亂導(dǎo)致污染；控制方法：氣流總是從壓力高的地方流向壓力低的地方，合理的利用壓差來控制氣流的流向，從而控制交叉污染的風(fēng)險，常用的方法有：1、提高關(guān)鍵操作房間的靜壓差2、降低產(chǎn)生污染的操作間靜壓差3、采用氣閘將潔凈、非潔凈區(qū)域隔離關(guān)鍵項目設(shè)計風(fēng)險控制壓差梯度壓差設(shè)計GMPs要求壓差從潔凈級別最高的到最低的房間逐漸遞減我國GMP要求10PaFDA要求：至少

19、10-15Pa；EU要求： 10-15Pa（參考值）關(guān)鍵項目設(shè)計風(fēng)險控制壓差氣閘：在關(guān)鍵區(qū)域之間控制人流和物流的房間用于人員更衣、物料清潔和消毒始終保持一道門關(guān)閉來控制壓差關(guān)鍵項目設(shè)計風(fēng)險控制壓差氣閘的三種方式：階梯型氣泡型下沉型由產(chǎn)品和工藝來決定關(guān)鍵項目設(shè)計風(fēng)險控制壓差階梯型氣鎖適用范圍：有潔凈度但無隔離粉塵防止外泄的要求；有隔離的要求，但無潔凈度要求，設(shè)置在有危害物廠房的前端；常用于B-C、C-D;無菌生產(chǎn)有危害區(qū)15Pa15Pa關(guān)鍵項目設(shè)計風(fēng)險控制壓差氣泡型氣鎖適用范圍：有危害的工藝區(qū)，需要用這種氣鎖來隔離有害物質(zhì)，如疫苗生產(chǎn)的活菌、活毒區(qū)；但需考慮氣鎖內(nèi)氣流可通過門縫泄漏到相關(guān)區(qū)域的風(fēng)

20、險，氣鎖潔凈度應(yīng)與相關(guān)操作間潔凈度相同；無毒區(qū)活毒區(qū)15Pa關(guān)鍵項目設(shè)計風(fēng)險控制壓差下沉型氣鎖適用范圍：氣鎖比兩端潔凈區(qū)壓力低5-8Pa，抽走的空氣大于送風(fēng)，適用于有危害產(chǎn)品暴露、產(chǎn)塵較多的潔凈區(qū)；但需要注意氣鎖內(nèi)需要送風(fēng)保持一定的自凈能力；抽走的空氣是有危害的或粉塵較多的混合空氣，該部分空氣一般不再回收；無毒區(qū)活毒區(qū)15Pa關(guān)鍵項目設(shè)計風(fēng)險控制壓差更衣間的設(shè)計按氣閘 方式設(shè)計，要求一定的換氣次數(shù)由于房間較小，不需要太大的送風(fēng)在更潔凈的終端送風(fēng)，在“臟”側(cè)回風(fēng)，進行“風(fēng)淋”更衣室末端要求達到相關(guān)凈化室的級別關(guān)鍵項目設(shè)計風(fēng)險控制壓差更衣間的設(shè)計必要時考慮進出分開，防止人員在更衣時帶來的交叉污染關(guān)

21、鍵項目設(shè)計風(fēng)險控制氣流組織氣流組織設(shè)計風(fēng)險風(fēng)險點：氣流組織設(shè)計不合理，出現(xiàn)亂流或渦流引起的空氣聚集產(chǎn)生污染，增加產(chǎn)品污染的風(fēng)險；控制措施：1、合理設(shè)計潔凈室內(nèi)部氣流組織，利用氣流將生產(chǎn)過程中的污染物及時排出室內(nèi)2、應(yīng)對氣流流型進行評估，避免，特別是產(chǎn)品暴露端氣流的覆蓋情況3、關(guān)鍵區(qū)域氣流流型應(yīng)進行在位分析（可視化研究），證明其為單向流并覆蓋產(chǎn)品級別100級10000級10萬級換氣次數(shù)或風(fēng)速0.2-0.515-2510-15關(guān)鍵項目設(shè)計風(fēng)險控制換氣次數(shù)換氣次數(shù)的設(shè)計風(fēng)險GB50457-2008醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范： 未對換氣次數(shù)要求（未指明標(biāo)準(zhǔn)）上述二標(biāo)準(zhǔn)中均未提及B級換

22、氣次數(shù)要求。關(guān)鍵項目設(shè)計風(fēng)險控制換氣次數(shù)B級設(shè)計的風(fēng)險通常，B級區(qū)域的送風(fēng)量很大，換氣次數(shù)高達4060次（ISPE指南）。均勻布置送風(fēng)口，在送風(fēng)支管上安裝定風(fēng)量調(diào)節(jié)裝置(CAV)，配合總送風(fēng)調(diào)頻裝置對關(guān)鍵區(qū)域室內(nèi)的風(fēng)量精確調(diào)控。關(guān)鍵項目設(shè)計風(fēng)險控制換氣次數(shù)B級設(shè)計的風(fēng)險單向流B級與亂流B級差異較大，單向流B級具有更高的安全性。單向流B級的換氣次數(shù)：0.4536001=1620m31620m3（12.5）=648次/小時關(guān)鍵項目設(shè)計風(fēng)險控制自凈時間自凈時間的設(shè)計風(fēng)險風(fēng)險點：自凈能力不足，導(dǎo)致污染長時間存在，可能增加污染的幾率；它是系統(tǒng)排出污染能力的指標(biāo)控制措施：有效通風(fēng)，提高換氣次數(shù)，使自凈時間

23、達到設(shè)計要求1、GMP要求關(guān)鍵區(qū)域從動態(tài)到靜態(tài)的自凈時間應(yīng)達到15-20min（指導(dǎo)值），C、D級符合要求2、C、D級的標(biāo)準(zhǔn)可參考 潔凈室施工及驗收規(guī)范JGJ71-90關(guān)鍵項目設(shè)計風(fēng)險控制送回排及風(fēng)量平衡新風(fēng)設(shè)計風(fēng)險風(fēng)險點：新風(fēng)量設(shè)計偏小，供給不足, 使系統(tǒng)由于局部排風(fēng)及維護正壓造成的風(fēng)量損失得不到及時補償而使風(fēng)量不足, 甚至?xí)斐墒覂?nèi)負壓?？刂拼胧涸跍?zhǔn)確計算新風(fēng)量的基礎(chǔ)上, 合理設(shè)計新風(fēng)口的尺寸和數(shù)量。按照GB50457-2008醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范，新風(fēng)應(yīng)取下列的最大值：1、補償室內(nèi)排風(fēng)量和保持室內(nèi)正壓所需新鮮空氣量2、室內(nèi)每人新鮮空氣量不小于40m3/h送風(fēng)設(shè)計的風(fēng)險1風(fēng)險點1：風(fēng)

24、量設(shè)計偏小，無法滿足凈化空調(diào)系統(tǒng)的需要, 使實際送風(fēng)量遠低于設(shè)計送風(fēng)量控制措施：1、準(zhǔn)確計算系統(tǒng)風(fēng)量2、建議選用風(fēng)機壓頭時, 粗效至高效過濾器的終阻力可按初阻力分別加50-150Pa來計算。另外,為了避免過濾器隨著時間的增長而阻力增加使?jié)崈羰绎L(fēng)量下降可采用定風(fēng)量調(diào)節(jié)器來代普通閥門，以自動補償過濾器增加阻力, 保持風(fēng)量的恒定。關(guān)鍵項目設(shè)計風(fēng)險控制送回排及風(fēng)量平衡送風(fēng)量的計算按照GB50457-2008醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范，新風(fēng)應(yīng)取下列的最大值按換氣次數(shù)計算或按室內(nèi)發(fā)塵量計算，確保自凈時間符合設(shè)計要求根據(jù)濕、熱負荷計算的送風(fēng)量向室內(nèi)提供的新鮮空氣量另外需要考慮：能夠滿足冷卻負荷能夠抵消排風(fēng)量+

25、流失量能夠抵消微粒關(guān)鍵項目設(shè)計風(fēng)險控制送回排及風(fēng)量平衡位置送風(fēng)設(shè)計的風(fēng)險風(fēng)險點2：送風(fēng)口設(shè)計不合理，室內(nèi)不能有效通風(fēng)，氣流進入室內(nèi)不均勻，形成局部的污染點控制措施：1、注意送風(fēng)形式、射流參數(shù)；2、注意房間的幾何形狀（考慮工藝設(shè)備，特別是產(chǎn)熱設(shè)備及其排風(fēng)），送風(fēng)和回風(fēng)均勻布局，均勻分配空氣關(guān)鍵項目設(shè)計風(fēng)險控制送回排及風(fēng)量平衡散流器使送風(fēng)更均勻合理安排回風(fēng)口的回風(fēng)設(shè)計風(fēng)險空氣進入潔凈室后被污染，但其溫濕度變化不大的，可以經(jīng)過重新過濾處理，將其變?yōu)闈崈艨諝庠倮?，設(shè)計時注意以下風(fēng)險：回風(fēng)口應(yīng)易于清潔回風(fēng)口的布局一般采用室內(nèi)側(cè)下部回風(fēng)，與送風(fēng)口合理布局，保持室內(nèi)氣流組織的合理性回風(fēng)口應(yīng)遠離單向流，以免

26、影響其流向散發(fā)粉塵和危害物質(zhì)的潔凈室不采用走廊回風(fēng)，也不應(yīng)采用頂部回風(fēng)有些潔凈室回風(fēng)口設(shè)的太少, 太小, 甚至不設(shè)計, 從而使室內(nèi)正壓過大,風(fēng)從門及傳遞窗高速壓出產(chǎn)生嘯聲, 不僅增加了噪聲, 又使系統(tǒng)的阻力增大, 回風(fēng)量減少, 增加了新風(fēng)需求及系統(tǒng)耗能。不同潔凈級別的區(qū)域共用回風(fēng)隔墻，而且在回風(fēng)隔墻內(nèi)不設(shè)置回風(fēng)管，關(guān)鍵項目設(shè)計風(fēng)險控制送回排及風(fēng)量平衡回風(fēng)口直接安裝在隔墻上，導(dǎo)致低壓一側(cè)無法回風(fēng)排風(fēng)設(shè)計的風(fēng)險哪些情況需要排風(fēng)？關(guān)鍵項目設(shè)計風(fēng)險控制送回排及風(fēng)量平衡1、生產(chǎn)過程中散發(fā)粉塵的潔凈室，經(jīng)處理后仍不能避免交叉污染的2、生產(chǎn)中使用有機溶媒，且因氣體聚集可能導(dǎo)致火災(zāi)或爆炸危險的3、病原體操作區(qū)

27、4、生產(chǎn)中產(chǎn)生大量有害物質(zhì)、異味或揮發(fā)性氣體的排風(fēng)裝置設(shè)計的風(fēng)險控制方式：全排、局排，注意避免影響室內(nèi)風(fēng)量，從而影響壓差防倒灌措施排放含易燃易爆氣體的應(yīng)采用防火防爆措施高致敏性藥品（如青霉素類藥品）、生物安全性藥品（二類以上病原體）的排風(fēng)需經(jīng)高效過濾器過濾后排放（設(shè)置高效過濾器的完整性監(jiān)控手段）采用熏蒸消毒的潔凈室應(yīng)設(shè)置消毒排風(fēng)設(shè)施關(guān)鍵項目設(shè)計風(fēng)險控制送回排及風(fēng)量平衡風(fēng)幾種排風(fēng)裝置關(guān)鍵項目設(shè)計風(fēng)險控制送回排及風(fēng)量平衡排風(fēng)過濾機組排風(fēng)送風(fēng)高效空氣過濾器潔凈室回風(fēng)口排風(fēng)加過濾器排風(fēng)止回閥進風(fēng)高效空氣過濾器送潔凈室回風(fēng)口排風(fēng)加止回閥排風(fēng)送風(fēng)潔凈室高效空氣過濾器回風(fēng)口排風(fēng)電動閥與止回閥聯(lián)鎖M對密閉房間

28、 空氣進入量=外出量 進風(fēng)量+滲入量=滲出量+回風(fēng)量+排風(fēng)量對HVAC系統(tǒng) 送風(fēng)量=新風(fēng)量+回風(fēng)量 新風(fēng)量=排風(fēng)量+壓差風(fēng)量房間HVAC系統(tǒng)進風(fēng)排風(fēng)滲出空氣被相鄰潔凈室壓力推進滲入空氣被相鄰潔凈室壓力推進回風(fēng)關(guān)鍵項目設(shè)計風(fēng)險控制送回排及風(fēng)量平衡進出必須守恒采用風(fēng)機調(diào)頻控制與CAV控制；一套風(fēng)機變轉(zhuǎn)速調(diào)速裝置，根據(jù)阻力變化，調(diào)節(jié)電機電流頻率，改變風(fēng)機轉(zhuǎn)速，提供系統(tǒng)所需風(fēng)壓，使系統(tǒng)風(fēng)量保持恒定；CAV閥本身不節(jié)能，但可在運行過程中恒定每個房間的送風(fēng)量；變頻控制與CAV配合使用，可使系統(tǒng)風(fēng)量恒定、房間壓力穩(wěn)定、關(guān)鍵項目設(shè)計風(fēng)險控制送回排及風(fēng)量平衡 風(fēng)量不平衡的風(fēng)險：風(fēng)量不平衡，可能導(dǎo)致室內(nèi)風(fēng)量過大或

29、過小，室內(nèi)壓力不穩(wěn)定 控制措施：節(jié)能、可滿足值班送風(fēng)要求、風(fēng)機啟動平穩(wěn)。1 相關(guān)文件的檢查2 風(fēng)管制作、安裝中的風(fēng)險控制三、 安裝過程需關(guān)注的風(fēng)險3 機組安裝中的風(fēng)險控制4 高效過濾器安裝的風(fēng)險控制安裝過程的風(fēng)險控制風(fēng)管制作、清潔、安裝機組及輔助系統(tǒng)安裝系統(tǒng)安裝過程系統(tǒng)連接全面清潔：室內(nèi)清掃、系統(tǒng)清潔風(fēng)機空吹：12小時以上安裝中效過濾器安裝高效過濾器高效過濾器泄漏檢查：氣溶膠現(xiàn)場安裝DOP（鄰苯二甲酸二辛脂）試驗PAO（聚烯類）試驗相關(guān)文件的檢查文件管理是一個良好的工程項目的一部分，文件資料的缺失將可能導(dǎo)致不符合法規(guī)的要求第四十五條 應(yīng)當(dāng)保存廠房、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。-2

30、010版GMP相關(guān)文件的檢查安裝過程中文件資料檢查, 包括:圖紙，P&IDs (布局、管道平面圖、管道網(wǎng)絡(luò)、等壓、電力、網(wǎng)絡(luò)、控制)PLC 文件(硬件和軟件)備用件清單和消耗品使用手冊、技術(shù)文件、安裝資料HEPA 過濾器完整性檢測報告管道清潔和泄露檢測報告關(guān)鍵儀表校驗報告風(fēng)管制作的風(fēng)險控制材質(zhì)的控制高效過濾器前一般選用鍍鋅板，高效過濾之后的風(fēng)管選用防腐性能更好的金屬鋼板，如：不銹鋼板；所用的板材、型材及主要成品材料應(yīng)符合設(shè)計要求，并有出廠檢驗合格證明，材料進場時按標(biāo)準(zhǔn)驗收（ 連續(xù)熱鍍鋅薄鋼板和鋼帶GB2518 ）；風(fēng)管材質(zhì)檢查：100號以上的板材雙面三點試驗平均值100g/m2,表面不

31、得有裂紋、結(jié)疤、劃傷，不得有明顯的氧化層、針孔、麻點、起皮和鍍鋅層脫落等損壞現(xiàn)象，如：大面積白花、鋅層粉化；風(fēng)管邊長尺寸b矩形風(fēng)管除塵系統(tǒng)風(fēng)管中、低壓系統(tǒng)高壓系統(tǒng)b3200.50.751.5320b4500.60.751.5450b6300.60.752.0630b10000.751.02.01000b12501.01.02.01250b20001.01.2按設(shè)計2000b40001.2按設(shè)計按設(shè)計注：1 本表不適用于地下人防及防火隔墻的預(yù)埋管。2 排煙系統(tǒng)風(fēng)管的板材厚度可按高壓系統(tǒng)選用。3 特殊除塵系統(tǒng)風(fēng)管的板材厚度應(yīng)符合設(shè)計要求。風(fēng)管制作的風(fēng)險控制材質(zhì)的控制板材厚度不應(yīng)小于下表規(guī)定風(fēng)管制作

32、的風(fēng)險控制加工制作的控制專門的制作場地，清潔、封閉，人員宜穿軟性鞋；制作時用中性清洗液、清水清潔；下料：其長邊與短邊之比不宜大于4:1；并確保風(fēng)管不得有橫向拼接縫，矩形風(fēng)管底邊900mm時不得有縱向拼接縫，大于900mm不超過1800mm時不得多于1條縱向拼接縫，大于1800mm不超過2600mm時不得多于2條縱向拼接縫；成型：采用咬接成型，各種咬口形式見下表名稱連接形式適用范圍單咬口內(nèi)平咬口低、中、高壓系統(tǒng)外平咬口低、中、高壓系統(tǒng)聯(lián)合角咬口低、中、高壓系統(tǒng)矩形風(fēng)管及配件四角咬接轉(zhuǎn)角咬口低、中、高壓系統(tǒng)矩形風(fēng)管或配件四角咬接按扣式咬口低、中壓矩形風(fēng)管或配件四角咬接低壓圓形風(fēng)管立咬口圓、矩形風(fēng)管

33、橫向連接或縱向接縫圓形彎頭制作不加鉚釘咬口形式風(fēng)管制作的風(fēng)險控制咬接成型的控制板材拼接可采用單咬口；彎管的橫向接口可采用立咬口；矩形風(fēng)管成型咬縫可采用聯(lián)合角咬口；不應(yīng)采用按扣式咬口；咬口在正壓面打密封膠或貼密封膠帶；風(fēng)管規(guī)格符合要求：外徑、邊長及截面積；成型后使用法蘭連接；法蘭轉(zhuǎn)角由模具一次沖壓成型，鋼板厚度不得小于1.0mm風(fēng)管制作的風(fēng)險控制風(fēng)管清潔的控制風(fēng)管吊裝前需要清潔，否則材料本身和施工過程中的粉塵、金屬顆粒、污漬將對風(fēng)管造成污染；控制方法：生活用水對被洗風(fēng)管內(nèi)外進行全面的沖洗，中性清洗溶液（中性洗潔精）對風(fēng)管內(nèi)壁及法蘭進行擦洗除油污，再次用生活用水對風(fēng)管沖洗，除去中性清洗液和油污等，

34、使用75%酒精溶液對風(fēng)管內(nèi)壁進行擦洗消毒，用潔凈布擦拭目測無灰塵無油污；使用無塵布將風(fēng)管內(nèi)壁及法蘭擦干，用密封膠對風(fēng)管進行密封處理后及時用透明的聚乙烯布將風(fēng)管管口封堵包裝嚴密，等待安裝；風(fēng)管安裝的風(fēng)險控制風(fēng)管安裝的控制將包裝好的風(fēng)管運到安裝現(xiàn)場等待安裝，搬運風(fēng)管應(yīng)防止碰、撬、摔等機械損傷，安裝過程中注意不能損壞包裝，安裝現(xiàn)場保持清潔控制最低揚塵；風(fēng)管安裝前應(yīng)對其外觀進行質(zhì)量檢查，并清除其內(nèi)外表面粉塵及管內(nèi)雜物。安裝時保證包裝好的風(fēng)管不能同時兩頭拆封，對拆封的一頭及時對接，安裝完成后及時對管口封堵進行檢查并完善。安裝中途停頓時，應(yīng)將風(fēng)管端口封閉；風(fēng)管內(nèi)不得敷設(shè)各種管道、電線或電纜，室外立管的固定

35、拉索嚴禁拉在避雷針或避雷網(wǎng)上；風(fēng)管安裝的風(fēng)險控制風(fēng)管安裝的控制輸送含有易燃、易爆氣體或安裝在易燃、易爆環(huán)境的風(fēng)管系統(tǒng)應(yīng)有良好的接地措施；輸送產(chǎn)生凝結(jié)水或含蒸氣的潮濕空氣風(fēng)管，安裝坡度應(yīng)按設(shè)計要求。風(fēng)管底部不宜設(shè)置拼接縫，拼接縫處應(yīng)做密封處理；風(fēng)管與風(fēng)機、風(fēng)機箱、空氣處理機等設(shè)備相連處應(yīng)設(shè)置柔性短管，其長度為150300mm或按設(shè)計規(guī)定；法蘭連接的墊片厚度不應(yīng)小于3mm。墊片不應(yīng)凸入管內(nèi)，亦不宜突出法蘭外。連接法蘭的螺栓應(yīng)均勻擰緊，其螺母宜在同一側(cè)。風(fēng)管安裝的風(fēng)險控制風(fēng)管安裝質(zhì)量檢查風(fēng)管安裝后，可能存在泄漏，嚴重的影響系統(tǒng)使用功能；控制方法：對風(fēng)管進行強度和嚴密性檢查；常用的方法：漏光試驗、漏風(fēng)

36、試驗。凈化空調(diào)系統(tǒng)的風(fēng)管漏風(fēng)試驗1-5級潔凈環(huán)境的風(fēng)管應(yīng)全部進行漏風(fēng)試驗；6-9級潔凈環(huán)境的風(fēng)管應(yīng)對30%的風(fēng)管并不少于1個系統(tǒng)進行漏風(fēng)檢查；可以分段測試，也可以整體測試；將支管取下，用盲板和膠帶密封開口處，將試驗裝置連接到被試風(fēng)管上。關(guān)閉進風(fēng)擋板，啟動風(fēng)機。逐步打開進風(fēng)擋板，直到風(fēng)管內(nèi)靜壓值上升并保持在試驗壓力下，風(fēng)管的咬口或其他連接處沒有張口、開裂等損壞的現(xiàn)象；注意傾聽風(fēng)管所有接縫和孔洞處的漏風(fēng)聲音，將每個漏風(fēng)點 作出記號并進行修補。風(fēng)管安裝的風(fēng)險控制凈化空調(diào)系統(tǒng)的風(fēng)管漏風(fēng)試驗可接受標(biāo)準(zhǔn)：1、單位風(fēng)管展開面積漏風(fēng)量符合GB 50591-2010 潔凈室施工及驗收規(guī)范的規(guī)定2、系統(tǒng)允許漏風(fēng)率

37、：單向流系統(tǒng)1%、非單向流系統(tǒng)2%風(fēng)管安裝的風(fēng)險控制漏光試驗方法：對一定長度的風(fēng)管，在漆黑的周圍環(huán)境下，用一個電壓不高于36V、功率100W以上、帶保護罩的燈泡，在風(fēng)管內(nèi)從風(fēng)管的一端緩緩移向另一端，若在風(fēng)管外能觀察到光線射出，說明有比較嚴重的漏風(fēng)，應(yīng)對風(fēng)管進行修補后再查。可接受標(biāo)準(zhǔn)：低壓系統(tǒng)風(fēng)管每10m接縫，漏光點不應(yīng)超過2處，且 100m接縫平均不應(yīng)大于16處。中壓系統(tǒng)風(fēng)管每10m接縫，漏光點不應(yīng)超過1，且100m接縫平均不應(yīng)大于8處為合格。漏光試驗中發(fā)現(xiàn)的條形漏光，應(yīng)進行密封處理。風(fēng)管安裝的風(fēng)險控制風(fēng)機安裝的風(fēng)險控制存在的風(fēng)險：風(fēng)機安裝不平衡、穩(wěn)固，導(dǎo)致運行時產(chǎn)生較大的震動；控制方法：準(zhǔn)確

38、定位，安裝平穩(wěn)，固定通風(fēng)機的地腳螺栓應(yīng)擰緊，并有防松動措施；安裝后對風(fēng)機葉輪安裝的質(zhì)量和平衡性的檢查，最有效、粗略的方法就是盤動葉輪，觀察它的轉(zhuǎn)動情況和是否會停留在同一個位置；可接受標(biāo)準(zhǔn)：要求葉輪旋轉(zhuǎn)應(yīng)平穩(wěn)，停轉(zhuǎn)后不應(yīng)每次停留在同一位置上；機組安裝的風(fēng)險控制機組安裝的風(fēng)險控制措施存在的風(fēng)險：空調(diào)機組由于體積大，不便于整體運輸，常采用散裝或組裝功能段運至現(xiàn)場進行整體拼裝的施工方法。由于加工質(zhì)量和組裝水平的不同，組裝后機組的密封性能存在著較大的差異，嚴重的漏風(fēng)將影響系統(tǒng)的使用功能?？刂品椒ǎ含F(xiàn)場組裝的組合式空氣調(diào)節(jié)機組應(yīng)做漏風(fēng)量的檢測，其漏風(fēng)量必須符合現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)組合式空調(diào)機組GB/T 14294

39、的規(guī)定。檢查數(shù)量：對于凈化空調(diào)系統(tǒng)的機組，1-5級全數(shù)檢查，6-9級抽查50%。機組安裝的風(fēng)險控制高效過濾器安裝的風(fēng)險控制系統(tǒng)進行全面清掃和系統(tǒng)連續(xù)試車h以上后，在現(xiàn)場拆開包裝并進行安裝空調(diào)系統(tǒng)過濾器的安裝高效過濾器安裝的風(fēng)險控制空吹時的風(fēng)險控制全面清潔 潔凈室 空調(diào)設(shè)備 相關(guān)的風(fēng)管空吹 關(guān)閉新風(fēng) 回風(fēng)口宜安裝中效再次清潔 撤出回風(fēng)中效 潔凈室清潔高效過濾器安裝的風(fēng)險控制HEPA過濾器安裝的風(fēng)險控制安裝前檢查 合格證、出廠檢驗報告 外觀檢查：是否損壞、濾器邊框是否生銹、尺寸 承載濾器的框架尺寸安裝 密封方式：液槽、密封墊等 液槽密封：液面高度不超過2/3、不得滲液 密封墊密封：材質(zhì)（禁用開孔的

40、、易老化的材料）、四角8點壓緊 室內(nèi)不得進行鏟塵作業(yè)高效過濾器安裝的風(fēng)險控制氣溶膠檢漏HEPA過濾器檢漏的風(fēng)險控制光度計對數(shù)刻度：上游濃度達到最小刻度的1000倍粒子計數(shù)器線性刻度：上游濃度為20-80ug/L上游濃度達到：0.5um的粒子超過4000粒/L高效過濾器安裝的風(fēng)險控制 高效過濾器性能試驗檢漏試驗方法：DOP或PAO，光度計法檢查掃描方法：探頭移動速度v5cm/s判斷標(biāo)準(zhǔn)：99.99%測試范圍:大輸液生產(chǎn)線洗瓶機出口處 - 灌封機層流臺測試儀器：懸浮粒子計數(shù)器，TDA-2G, 97-11 校 驗，煙霧發(fā)生器TDA-4B lite壓差計/風(fēng)速儀，TSI8388-M-S,98-02校驗

41、房間號： T15-201測試日期：1998-06-09測試人：過濾器尺寸第1,3,4,7, 9-15，610 x1220 x152 mm第2號610 x915x152 mm第8號610 x610 x152 mm合格標(biāo)準(zhǔn)：泄漏率9t6.312.922.352.132.021.941.901.86注：當(dāng)采樣點數(shù)多于9點時，不需要計算UCL。懸浮粒子測試 結(jié)果計算：1、采樣點的平均粒子濃度（粒/m3 ） A =2、平均值的均值（粒/m3 ） M =C1 C2 . CnnA1 A2 . AnL3、標(biāo)準(zhǔn)誤差 SE=4、置信上限（粒/m3 ） UCL = M+tSE(粒/m )95%置信上限的t分布系數(shù)懸

42、浮粒子測試測試方法2新版GMP的變化：潔凈級別和監(jiān)測方法改變，采用國際標(biāo)準(zhǔn)ISO14644-1確認A級時采樣量應(yīng)達到1m3，日常監(jiān)控時，采樣量可以與驗證時不同；懸浮粒子測試測試方法2ISO14644-1附錄B中計算取樣點的公式：(n為取樣點數(shù)量；A為測試面積)ISO14644-1附錄B中計算各點取樣量的公式：VS =1000VS-各點取樣量20-定義的可數(shù)的粒子數(shù)Cn,m-相應(yīng)級別下最大粒徑數(shù)值限度（每立方米的粒子數(shù)值）20Cn, mn= A懸浮粒子測試測試方法ISO14644對各級別下每個采樣點的采樣量的規(guī)定：級別AB靜態(tài)1m（35min）690L(25min)動態(tài)1m（35min）28.3

43、L(1min)CD28.3L(1min)28.3L(1min)以28.3L/min的采樣器為例懸浮粒子測試判斷原則對100級以下的，僅當(dāng)室內(nèi)平均含塵濃度M和置信度UCL均在標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)為合格。僅當(dāng)單向空氣流微粒數(shù)目符合A級的潔凈度要求，同時風(fēng)速達到規(guī)定數(shù)值，才可判斷該裝置達到A級。微生物測試測試指標(biāo)沉降菌浮游菌表面菌測試方法沉降碟浮游菌采樣儀接觸碟微生物測試關(guān)鍵監(jiān)測點的風(fēng)險評估原則空氣、工作面和人員的典型的監(jiān)測點按照無菌灌裝操作的調(diào)查來建立。該點的選擇根據(jù)該操作的關(guān)鍵性且該點對影響產(chǎn)品無菌保證在地點上有代表性?？諝獗O(jiān)測應(yīng)該在靠近灌裝的位置進行，工作面監(jiān)測產(chǎn)品接觸的表面（灌裝針頭組裝、膠塞道等）和靠近

44、產(chǎn)品和敞開瓶子所在地方的非接觸表面，人員則選擇袖子和手套。微生物測試一些經(jīng)常監(jiān)測的關(guān)鍵點灌裝線上的操作員敞開或灌裝的容器附近最接近工作區(qū)使用點灌裝線：控制板、膠塞盤繁忙作業(yè)區(qū)域附近微生物測試培養(yǎng)基的質(zhì)量風(fēng)險配制：1、至少采用純化水2、算準(zhǔn)、稱準(zhǔn)3、如果使用商品化的成品培養(yǎng)基，需提供相關(guān)資料：配方、使用說明、有效期、貯存條件、用途及適用性檢查的質(zhì)控菌4、避免過度加熱，防止顏色變深、透明度降低，影響判定5、待檢測環(huán)境含有抗菌劑，環(huán)境監(jiān)測呈現(xiàn)假陰性結(jié)果，此時可考慮增加中和劑微生物測試培養(yǎng)基的質(zhì)量風(fēng)險滅菌程序：1、指定的滅菌程序，一般不使用除菌過濾2、滅菌程序的有效性需要驗證，重點考察：裝載方式、滅菌

45、后的適用性檢查、滅菌后培養(yǎng)基的PH值（規(guī)定值的0.2）微生物測試培養(yǎng)基的質(zhì)量風(fēng)險質(zhì)量控制：適用性檢查：每一配制批實施，如滅菌程序經(jīng)過有效性的驗證且過程可控，可以放寬至每一干粉批次實施微生物測試培養(yǎng)基的質(zhì)量風(fēng)險貯存：制作好的培養(yǎng)皿通常放置于冰箱中不超過7天，雙層包裝使用：1、只允許融化1次，水浴或流通蒸汽，微波爐融化應(yīng)注意水分蒸發(fā)2、如不能中斷滅菌，一般要求全數(shù)預(yù)培，剔除污染皿，避免假陽性沉降菌測試 器材90培養(yǎng)皿; 大豆酪蛋白培養(yǎng)基（TSA）、沙氏瓊脂培養(yǎng)基（SDA） 測量方法靜態(tài)測試-在待測空間暴露培養(yǎng)基30分鐘取出后，TSA應(yīng)在30-35下培養(yǎng)不少于2天，SDA在20-25下培養(yǎng)不少于5天(應(yīng)做空自我對照實驗)動態(tài)測試-一般選擇關(guān)鍵點進行全程監(jiān)測,新版GMP更強調(diào)動態(tài)測試，測試時間為4小時潔凈度級別培養(yǎng)皿數(shù)（沉降0.5h)100141000021000002沉降菌測試靜態(tài)測試最少培養(yǎng)皿數(shù)潔凈度級別菌落數(shù)（沉降0.5h)10