抗原提呈細(xì)胞及抗原提呈

1、抗原提呈細(xì)胞及抗原提呈抗原提呈細(xì)胞(antigen-presenting cell, APC)是能夠捕獲微生物和其它抗原并加工，以抗原肽-MHC分子復(fù)合物的形式將抗原肽提呈給T細(xì)胞，為T細(xì)胞的增殖和分化提供活化信號的一類細(xì)胞。APC包括表達(dá)MHC H類分子提呈外源性抗原的APC和表達(dá)MHC I類分子提呈內(nèi)源性抗原的APC。前者又分為專職APC ( professional APC )和非專職 APC(non-professional APC )。I.抗原遞呈細(xì)胞一、樹突狀細(xì)胞樹突狀細(xì)胞(dendritic cell, DC)(一)分化和種類1 .類型根據(jù)形態(tài)和功能特點(diǎn)，DC主要分為兩大類，即經(jīng)

2、典 DC( conventional DC, eDC)和漿細(xì)胞樣 DC (plasmacytoid DC, pDC )。2 .分化、發(fā)育和遷移(1)前體期：髓系前體細(xì)胞存在于骨髓、外周血、臍血及胎肝中。(2)未成熟期：未成熟 DC(immature DC)主要存在于多種實(shí)體器官及非淋巴組織，其可通過受體(如FC RH、人甘露糖受體等)介導(dǎo)的內(nèi)吞作用(見后述)或吞飲、吞噬作用 攝取抗原。正常情況下，體內(nèi)絕大多數(shù)DC處于未成熟狀態(tài)，它們具有很強(qiáng)的內(nèi)吞、加工、處理抗原的能力，但由于僅表達(dá)低水平共刺激分子和黏附分子，故刺激初始T細(xì)胞和在體外激發(fā)混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)(MLR )的能力較弱。(3)遷移期：遷移

3、期的 DC主要存在于輸入淋巴管、外周血、肝血液及淋巴組織，經(jīng)過淋巴和血液循環(huán)，從輸入淋巴管進(jìn)入淋巴結(jié)。(4)成熟期：受炎癥等因素影響，未成熟 DC能從非淋巴組織進(jìn)入次級淋巴組織并逐漸成熟，未成熟 DC在攝取抗原后，也可自發(fā)成熟。成熟DC ( mature DC)主要存在于淋巴結(jié)、脾及派氏集合淋巴結(jié)，其生物學(xué)特征為：MHC分子及黏附分子表達(dá)上調(diào)，遷移能力增強(qiáng)，由外周逐漸向次級淋巴器官歸巢，同時(shí)其攝取、處理完整蛋白抗原的能力下調(diào)。成熟DC高表達(dá)MHC- I類和H類分子、共刺激分子(B7、CD40、ICAM-1 )等，其細(xì)胞表面標(biāo) 志是DC能有效地將抗原遞呈給初始CD1a、CD11c及CD83。在次

4、級淋巴器官內(nèi)，成熟細(xì)胞并使之激活。（二）生物學(xué)功能1 ?抗原遞呈功能2. 調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答DC能遞呈抗原并激發(fā)免疫應(yīng)答，尤其是能激活初始T細(xì)胞，此效應(yīng)是啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵步驟。二、單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（ mononuclear phagovyte system,MPS ）包括骨髓中的前單核細(xì)胞（pre-mo nocyte ）、外周血中的單核細(xì)胞（mo no cyte, Mon ）以及組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞（macrophage,M'）,是體內(nèi)具有最活躍生物學(xué)功能的細(xì)胞類型之一。（1） 來源及組織分布MPS由骨髓造血干細(xì)胞衍生而來。靜息M 在某些炎癥因子影響下，能趨化至炎癥部位。

5、M ?的遷移、活化及功能的發(fā)揮均受到精密調(diào)控，從而在機(jī)體免疫防御中發(fā)揮重要作用。（2） 生物學(xué)特征1 .表面標(biāo)志單核吞噬細(xì)胞（尤其是 MJ表達(dá)多種表面標(biāo)志，并藉此發(fā)揮各種生物學(xué)功能。2 .產(chǎn)生多種酶及分泌產(chǎn)物單核吞噬細(xì)胞能產(chǎn)生各種溶酶體酶、溶菌酶、髓過氧化物酶等。M （尤其是活化的 MJ還能產(chǎn)生和分泌近百種生物活性物質(zhì)。（3） 主要生物學(xué)作用單核/巨噬細(xì)胞是參與非特異性免疫和特異性免疫的重要細(xì)胞。1. 吞噬消化作用M ?具有強(qiáng)大的吞噬功能。在特異性免疫應(yīng)答過程中，M ?吞噬和殺滅病原體的能力可被增強(qiáng)，其主要機(jī)制是：覆蓋于病原體表面的抗體或補(bǔ)體可通過與 M ?表達(dá)FcR或補(bǔ)體C3bR結(jié)合而發(fā)揮調(diào)

6、理作用；T細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子可激活M '，使病原體易被 M ?吞噬和消化。除抵御侵入體內(nèi)的病原體外，M ?還能吞噬清除體內(nèi)代謝過程中不斷產(chǎn)生的衰老、死亡細(xì)胞或頹變物質(zhì)，從而維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。2. 殺傷腫瘤細(xì)胞充分活化的M ?能殺傷腫瘤細(xì)胞，其機(jī)制為：M ?分泌TNF- 、NO、反應(yīng)性氧中間產(chǎn)物及蛋白水解酶等，直接殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞生長；抗腫瘤抗體與M ?表面FcR結(jié)合，介導(dǎo)ADCC效應(yīng)；M ?遞呈腫瘤抗原，激活 T細(xì)胞產(chǎn)生TNF- IFN-、穿孔素、 特異性巨噬細(xì)胞武裝因子等，激活巨噬細(xì)胞并可協(xié)同作用殺傷腫瘤細(xì)胞。3?加工和遞呈抗原M ?是一類重要的專職APC ,可經(jīng)吞噬、胞飲或受體

7、介導(dǎo)的胞吞作用攝取抗原。4. ?調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答M '對免疫應(yīng)答具有雙向調(diào)節(jié)作用：正調(diào)節(jié)，即遞呈抗原、激發(fā)免疫應(yīng)答；負(fù)調(diào)節(jié)，指過度活化的 M ?可分泌前列腺素、TGF-、活性氧分子等免疫抑制性物質(zhì)，抑制免疫細(xì)胞活化和增殖，或直接損傷淋巴細(xì)胞，從而抑制免疫應(yīng)答。5?介導(dǎo)炎癥反應(yīng)在趨化因子、病原體組分等作用下，M ?可定向移行至炎癥部位，是浸潤炎癥灶局部的重要炎癥細(xì)胞。三、B淋巴細(xì)胞也是一類重要的專職 APCo B細(xì)胞高表達(dá)-MHC- H復(fù)合物表達(dá)于細(xì)胞表面，遞B7-1和B7-2，但受刺激后可表達(dá)。BB細(xì)胞是參與體液免疫應(yīng)答的重要免疫細(xì)胞，MHC- H類分子，能攝取、加工處理抗原，并將抗原肽呈

8、給Th細(xì)胞。一般情況下，B細(xì)胞不表達(dá)共刺激分子細(xì)胞無吞噬功能，主要通過BCR途徑攝取抗原。II.抗原遞呈細(xì)胞將胞漿內(nèi)自身產(chǎn)生或攝入胞內(nèi)的抗原消化降解為一定大小的抗原肽片段，以適合 與胞內(nèi)MHC分子結(jié)合，此過程稱為抗原加工(antigen processing )?？乖呐cMHC分子結(jié)合成抗原肽-MHC分子復(fù)合物，并表達(dá)在細(xì)胞表面，以供T細(xì)胞識別，此過程稱為 抗原提呈 (an tige n prese nting )。一、胞質(zhì)溶膠途徑 (MHC I類分子途徑)（一）內(nèi)源性抗原的加工處理和轉(zhuǎn)運(yùn)胞內(nèi)合成的內(nèi)源性抗原在胞漿內(nèi)被處理和轉(zhuǎn)運(yùn)。內(nèi)源性蛋白通過蛋白酶體的孔道，可 被降解為含6? 30個(gè)氨基酸的

9、多肽片段。經(jīng)蛋白酶體降解的抗原肽片段須進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）才能與MHC- I類分子結(jié)合，該過程依賴于 ER的抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體（transporter associated withantigen processing, TAP ）。（二） MHC- I類分子的生成和組裝MHC I類分子的重鏈（：鏈）和輕鏈（m）在粗面ER中合成后，被轉(zhuǎn)運(yùn)至光面ER。（三）MHC- I類分子組裝和遞呈抗原肽在伴隨蛋白參與下，MHC- I類分子組裝為二聚體，其：.鏈的:.及-功能區(qū)構(gòu)成抗原肽 結(jié)合溝槽。MHC- I類分子與ER上的TAP相連，再與經(jīng)TAP轉(zhuǎn)運(yùn)的抗原肽結(jié)合，形成抗原肽-MHC- I分子復(fù)合物，然后與

10、TAP、伴隨蛋白解離，移行至高爾基體，通過分泌鋌泡再移行至細(xì)胞表面，遞呈給 CD8 +T細(xì)胞。二、溶酶體途徑（MHC- H類分子途徑）（一）外源性抗原的加工處理APC通過胞吞作用（endocytosis）或稱內(nèi)化作用（internalization）而攝入外源性抗原，包括 吞噬、 吞飲或受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用。所攝入的外源性抗原由胞漿膜包裹，在胞內(nèi)形成內(nèi)體 （endosome）,逐漸向胞漿深處移行，并與溶酶體融合形成內(nèi)體/溶酶體。內(nèi)體/溶酶體中含有組織蛋白酶、過氧化氫酶等多種酶，且為酸性環(huán)境，可使蛋白抗原降解為含1318個(gè)氨基酸 的肽段，適合與 MHC- n類分子結(jié)合。（二）MHC- n類分子的生

11、成和轉(zhuǎn)運(yùn)MHC- n類分子鏈和鏈在粗面 ER中生成，并在鈣聯(lián)蛋白參與下折疊成異二聚體，插入粗面ER膜中。粗面 ER膜上存在Ia相關(guān)的恒定鏈（Ia-associated invariant chain , Ii鏈），與 MHC- n類分子結(jié)合，形成九聚體（:/ 'li）3復(fù)合物。Ii鏈的作用是：參與：？鏈和鏈折疊和組裝，促進(jìn)MHC- n類分子二聚體形成；阻止粗面ER中內(nèi)源性肽與 MHC- n類分子結(jié)合；促進(jìn)MHC- n類分子從ER移行，經(jīng)高爾基體進(jìn)入 MIICo胞內(nèi)合成的MHC-II分子被高爾基體轉(zhuǎn)云至一囊泡樣腔室，后者稱為MHC- n類分子腔 室（MHCclass n compartm

12、ent, M nC）。含外來抗原多肽的內(nèi)體 /溶酶體可與 M n C融合。隨后， 在酸性蛋白 酶作用下，使與 MHC- n類分子結(jié)合的Ii鏈被部分降解，僅在 MHC-II類分子抗 原肽結(jié)合槽中殘留一 小段， 稱為 n 類分子相關(guān)的恒定鏈多肽 （class n -associated invariant chain peptide, CLIP） 。（三）MHC- n類分子組裝和遞呈抗原肽MHC- n類分子的：和1功能區(qū)折疊為：個(gè)：螺旋和 1個(gè)：片層，形成抗原肽結(jié)合溝槽，其 兩端為開放結(jié)構(gòu)，使與之結(jié)合的多肽在N端及C端可適當(dāng)延伸，最適的多肽長度在1318個(gè)氨基酸之間。存在于MIIC中的MHC- n

13、類分子，其抗原肽結(jié)合槽由 CLIP占據(jù)，故不能與抗原肽結(jié) 合。HLA- DM分子（屬非經(jīng)典 MHC- n類分子）可使CLIP與抗原肽結(jié)合溝槽離解，此時(shí)抗 原肽才可與MHC- n 類分子結(jié)合為復(fù)合物?？乖?MHC- n類分子復(fù)合物隨 MIIC向細(xì)胞表面移行，通過胞吐作用 （exocytosis）而表 達(dá)于細(xì) 胞表面，供 CD4 T細(xì)胞識別，完成外源性抗原肽遞呈過程。三、非經(jīng)典抗原遞呈途徑一一MHC分子交叉遞呈抗原的途徑 內(nèi)源性抗原的非經(jīng)典遞呈途徑在某些情況下，胞質(zhì)內(nèi)蛋白抗原可進(jìn)入自吞小泡（autophagosome）,后者與內(nèi)體/溶 酶體融合，使內(nèi)源性抗原按外源性抗原遞呈途徑進(jìn)行加工、處理。形成內(nèi)源性抗原肽-MHC- n類分子復(fù)合物，移行至細(xì)胞表面并遞呈給 CD4 + T細(xì)胞。外源性抗原的非經(jīng)典遞呈途徑某些外源性抗原（如分枝桿菌抗原和腫瘤抗原）可從內(nèi)體/溶酶體中逸出而進(jìn)入胞