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文檔簡介
1、附件 3以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則一、概述本指導原則主要闡述以藥動學參數為終點評價指標的化學 藥物仿制藥人體生物等效性試驗的一般原則,適用于體內藥物 濃度能夠準確測定并可用于生物等效性評價的口服及部分非口 服給藥制劑(如透皮吸收制劑、部分直腸給藥和鼻腔給藥的制 劑等)。進行生物等效性試驗時,除本指導原則外,尚應綜合 參考生物樣品定量分析方法驗證指導原則等相關指導原則開展 試驗。生物等效性定義如下: 在相似的試驗條件下單次或多次給予 相同劑量的試驗藥物后,受試制劑中藥物的吸收速度和吸收程 度與參比制劑的差異在可接受范圍內。生物等效性研究方法按 照研究
2、方法評價效力,其優(yōu)先順序為藥代動力學研究、藥效動 力學研究、臨床研究和體外研究。藥代動力學(藥動學)研究: 對于大多數藥物而言,生物等效性研究著重考察藥物自制 劑釋放進入體循環(huán)的過程,通常將受試制劑在機體內的暴露情況與參比制劑進行比較。在上述定義的基礎上,以藥動學參數為終點評價指標的生 物等效性研究又可表述為:通過測定可獲得的生物基質(如血 液、血漿、血清)中的藥物濃度,取得藥代動力學參數作為終 點指標,藉此反映藥物釋放并被吸收進入循環(huán)系統(tǒng)的速度和程 度。通常采用藥代動力學終點指標 Gax和AUC進行評價。如果血液、血漿、血清等生物基質中的目標物質難以測定, 也可通過測定尿液中的藥物濃度進行生
3、物等效性研究。藥效動力學研究:在藥動學研究方法不適用的情況下,可采用經過驗證的藥 效動力學研究方法進行生物等效性研究。臨床研究:當上述方法均不適用時,可采用以患者臨床療效為終點評 價指標的臨床研究方法驗證等效性。體外研究:體外研究僅適用于特殊情況,例如在腸道內結合膽汁酸的 藥物等。對于進入循環(huán)系統(tǒng)起效的藥物,不推薦采用體外研究 的方法評價等效性。二、基本要求(一)研究總體設計根據藥物特點,可選用1)兩制劑、單次給藥、交叉試驗設 計;2)兩制劑、單次給藥、平行試驗設計;3)重復試驗設計。對于一般藥物,推薦選用第 1種試驗設計,納入健康志愿者參與研究,每位受試者依照隨機順序接受受試制劑和參比制劑。
4、對于半衰期較長的藥物,可選擇第2種試驗設計,即每個制劑分別在具有相似人口學特征的兩組受試者中進行試驗。第3種試驗設計(重復試驗設計)是前兩種的備選方案,是指將同 一制劑重復給予同一受試者,可設計為部分重復(單制劑重復, 即三周期)或完全重復(兩制劑均重復,即四周期)。重復試驗設計適用于部分高變異藥物(個體內變異30% ,優(yōu)勢在于可以入選較少數量的受試者進行試驗。對于高變異藥物,可根據參比制劑的個體內變異,將等效性評價標準作適當比例的調整,但調整應有充分的依據。(二)受試者選擇受試者的選擇一般應符合以下要求:1)年齡在18周歲以上(含18周歲);2)應涵蓋一般人群的特征,包括年齡、性別 等;3)
5、如果研究藥物擬用于兩種性別的人群,一般情況下,研 究入選的受試者應有適當的性別比例;4)如果研究藥物主要擬用于老年人群,應盡可能多地入選60歲以上的受試者;5)入選受試者的例數應使生物等效性評價具有足夠的統(tǒng)計學效力。篩選受試者時的排除標準應主要基于安全性方面的考慮。當入選健康受試者參與試驗可能面臨安全性方面的風險時,貝U 建議入選試驗藥物擬適用的患者人群,并且在試驗期間應保證 患者病情穩(wěn)定。(三)參比制劑的選擇仿制藥生物等效性試驗應盡可能選擇原研產品作為參比制劑,以保證仿制藥質量與原研產品一致。(四)單次給藥研究通常推薦采用單次給藥藥代動力學研究方法評價生物等效 性,因為單次給藥在評價藥物釋放
6、的速度和程度方面比多次給 藥穩(wěn)態(tài)藥代研究的方法更敏感,更易發(fā)現制劑釋藥行為的差異(五)穩(wěn)態(tài)研究若出于安全性考慮,需入選正在進行藥物治療,且治療不 可間斷的患者時,可在多次給藥達穩(wěn)態(tài)后進行生物等效性研究。(六)餐后生物等效性研究食物與藥物同服,可能影響藥物的生物利用度,因此通常 需進行餐后生物等效性研究來評價進食對受試制劑和參比制劑 生物利用度影響的差異。(飯對于口服常釋制劑,通常需進行空腹和餐后生物等效性研 究。但如果參比制劑說明書中明確說明該藥物僅可空腹服用 前1小時或飯后2小時服用)時,則可不進行餐后生物等效性 研究。對于僅能與食物同服的口服常釋制劑,除了空腹服用可能 有嚴重安全性方面風險
7、的情況外,均建議進行空腹和餐后兩種 條件下的生物等效性研究。如有資料充分說明空腹服藥可能有 嚴重安全性風險,則僅需進行餐后生物等效性研究。對于口服調釋制劑,建議進行空腹和餐后生物等效性研究。(七)生物樣品分析用于生物等效性研究的生物樣品分析方法在選擇性、靈敏 度、精密度、準確度、重現性等方面應符合要求。具體要求可 參見相關的技術指導原則。(八)用于評價生物等效性的藥動學參數1. 吸收速度推薦采用實測藥物峰濃度 Gax評價吸收速度。藥物濃度達峰 時間Tmax也是評價吸收速度的重要參考信息。2. 吸收程度/總暴露量對于單次給藥研究,建議采用如下兩個參數評價吸收程度:(1) 從0時到最后一個濃度可準
8、確測定的樣品采集時間t 的藥物濃度-時間曲線下面積(AUCt);(2)從0時到無限時間(a)的藥物濃度 -時間曲線下面 積(AUG),其中:AUG= AUG0-t +G/ 入 zG:最后一個可準確測定的藥物濃度入z:用適當方法計算所得的末端消除速率常數 對于多次給藥研究,建議采用達穩(wěn)態(tài)后給藥間隔期(T) 內的藥時曲線下面積 AUG t評價吸收程度。3. 部分暴露量特定情況下,可能需要增加部分暴露量指標來觀測早期暴 露值。部分暴露量測定的時間設置應符合臨床療效評價要求。應采集足夠數目的可定量生物樣品,以便充分估計部分暴露量。(九)生物等效性試驗實施過程及數據統(tǒng)計分析的具體要求試驗實施過程及數據統(tǒng)
9、計分析的具體要求詳見附件:一般試驗設計和數據處理原則。三、常見劑型的生物等效性研究(一)口服溶液劑對于口服溶液、糖漿等溶液劑型,如果不含可能顯著影響藥物吸收或生物利用度的輔料,則可以豁免人體生物等效性試 驗。(二)常釋制劑:片劑和膠囊1. 上市申請對于常釋片劑和膠囊,建議采用申報的最高規(guī)格進行單次給藥的空腹及餐后生物等效性研究。若最高規(guī)格有安全性方面風險,在同時滿足如下條件的情況下,可采用非最高規(guī)格的制劑進行生物等效性研究:1)在治療劑量范圍內具有線性藥代動力學特征;2)受試制劑和參比制劑的最高規(guī)格與其較低規(guī)格的制劑處方比例相似;3)受試制劑和參比制劑最高規(guī)格的溶出試驗比較結果顯示兩制劑溶出曲
10、線 具有相似性。若同時滿足以下條件,其他規(guī)格制劑的生物等效性試驗可 豁免:1)試驗規(guī)格制劑符合生物等效性要求; 2)各規(guī)格制劑 在不同pH介質中體外溶出曲線相似; 3)各規(guī)格制劑的處方比 例相似。制劑處方比例相似是指以下情況:1)不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例相似。2)對于高活性的藥物(原料藥在制劑中所占重量比例低):不同規(guī)格的制劑重量一致(差異 不超過10%);各規(guī)格使用相同的非活性組分;規(guī)格的變更 系通過改變活性組分的用量以及一個或多個非活性組分的用量 來實現。2. 上市后變更申請上市后變更研究的相關要求參見已上市化學藥品變更研 究的技術指導原則(一)。需要進行生物等效性研究來支
11、持仿制 藥上市后變更時,推薦采用原研藥物作為參比制劑,而不是與 變更前的產品作比較。(三)口服混懸劑口服混懸劑通常需進行生物等效性研究。其生物等效性研 究的技術要求與口服固體制劑相同。(四)調釋制劑調釋制劑包括延遲釋放制劑和緩釋制劑。1.延遲釋放制劑延遲釋放制劑系指藥物在口服后比常釋制劑延遲一段時間 釋放的制劑,如腸溶片設計為制劑口服后經過胃中酸性環(huán)境之后再釋放藥物。2. 緩釋制劑緩釋制劑與常釋制劑相比,給藥頻率低,血藥濃度波動小。緩釋制劑包括緩釋片劑、緩釋膠囊、緩釋顆粒劑或混懸劑等。3. 生物等效性研究建議調釋制劑采用申報的最高規(guī)格進行單次給藥的空腹及 餐后生物等效性研究。一般不推薦進行多次
12、給藥研究。4. 其他規(guī)格制劑的生物等效性若以下條件全部滿足,則可以認為調釋制劑的其他規(guī)格與 相應規(guī)格的參比制劑具有生物等效性:1)其他規(guī)格制劑的活性和非活性組分組成比例與試驗規(guī)格的受試制劑相似;2)其他規(guī)格制劑的釋藥原理與試驗規(guī)格的受試制劑相同;3)各規(guī)格制劑體外溶出試驗結果相似。建議至少在3種不同pH溶媒(例如pH1.2,4.5和6.8 )中通過f2值判斷其他規(guī)格的溶出曲線與生 物等效性研究中受試制劑溶出曲線的相似性。5. 上市后變更申請上市后變更研究的相關要求參見已上市化學藥品變更研 究的技術指導原則(一)。在需要進行生物等效性研究時,建議仿制調釋制劑的變更 申請采用原研藥作為參比制劑,而
13、不是與變更前的產品作比較。(五)咀嚼片咀嚼片生物等效性研究的給藥方法應參照說明書。如說明 書中要求吞咽之前先咀嚼,則進行生物等效性研究時,受試者 需咀嚼后吞咽給藥。如說明書中說明該藥可以咀嚼也可以整片 吞服,則生物等效性研究時,要求以 240mL水整片送服。四、特殊問題考慮要點(一)檢測物質1. 原形藥/代謝產物一般推薦僅測定原形藥物,因為原形藥物的藥時曲線比代謝產物能更靈敏地反映制劑間的差異。對于從原形藥物直接代 謝產生的主要代謝產物,如果同時滿足以下兩點,則應同時予 以測定:1)代謝產物主要產生于進入體循環(huán)以前,如源自首過 效應或腸道內代謝等;2 )代謝產物顯著影響藥物的安全性和有 效性。
14、以上原則適用于包括前體藥物在內的所有藥物。建議以 原形藥物評價生物等效性,代謝產物的相關數據用于進一步支 持臨床療效的可比性。如果原形藥物濃度過低,不足以獲得生物樣品中足夠長時 間的藥物濃度信息,則可用代謝產物的相關數據評價生物等效 性。2. 外消旋體/對映體對于外消旋體,通常推薦用非手性的檢測方法進行生物樣品測定。若同時滿足以下條件,則需分別測定各對映體:1)對映體藥效動力學特征不同; 2)對映體藥代動力學特征不同; 3) 藥效主要由含量較少的異構體產生; 4)至少有一個異構體在吸 收過程呈現非線性特征(隨著藥物吸收速率的變化,對映體濃 度比例發(fā)生改變)。(二)長半衰期藥物對于半衰期較長的口
15、服常釋制劑,若試驗設計了足夠長的清洗 期,仍然可以采用單次給藥的交叉試驗設計進行生物等效性研 究。交叉試驗難以實施時,可采用平行試驗設計。無論交叉設 計還是平行設計,均應有足夠長的生物樣品采集時間,以覆蓋 藥物通過腸道并被吸收的時間段??煞謩e用Gax和適當截取的AUC來描述藥物濃度的峰值和總暴露量。如對于藥物分布和清 除個體內變異較小的藥物,可用AUC-72hr來代替AUQ或AUC-y但對于藥物分布和消除個體內變異較大的藥物,貝U不能采用 截取的AUC評價生物等效性。(三)首個生物樣品的濃度為Gax生物等效性研究中,有時會出現首個生物樣品的濃度為Gax的現象。預試驗有助于避免此種現象的出現。第
16、1個采樣點設計在給藥后515分鐘以內,之后在給藥后 1小時以內采集2 5個樣品,一般就足以獲得藥物的峰濃度。對首個樣品為 Gax,且未采集早期(給藥后 515分鐘)樣品的受試者數據,一般 不納入整體數據分析。(四)含酒精飲料對調釋制劑的影響飲用含酒精的飲料可能會影響藥物自調釋制劑中釋放。酒精會改變藥物釋放特性,導致藥物過快釋放,并改變藥物體內 歡迎下載10暴露量,進而影響藥物的安全性和有效性。建議研發(fā)緩釋口服固體制劑時進行相應的體外研究,以評 價制劑在體內酒精環(huán)境中出現藥物突釋的可能性。應考察制劑 在不同濃度的酒精溶媒中的釋放情況。某些特定情況下可能需 要進行制劑與酒同服時的生物等效性研究。(
17、五)內源性化合物內源性化合物是指體內產生或飲食中含有的化合物。建議 先估算內源性化合物在血樣中的基線值,再從給藥后測得的總 血藥濃度中減去這一基線值,依此估算自藥物釋放的藥量。因 內源性化合物來源不同,生物等效性研究方法可能有所不同:1)若內源性化合物由機體產生:建議給藥前根據藥代動力學特征 多點測定基線值,從給藥后的血藥濃度中減去相應的基線值。2)若內源性化合物來源于食物:建議試驗前及試驗過程中嚴格控 制該化合物自飲食攝入。受試者應自試驗前即進入研究中心, 統(tǒng)一標準化飲食。有些內源性化合物的基線值可能是周期特異性的,此時建 議每個試驗周期均采集基線值。若經過基線校正后血藥濃度出 現負值,則以
18、零計。校正前和校正后的數據應分別進行藥代動 力學參數計算和統(tǒng)計分析。采用校正后的數據進行生物等效性 評價。(六)口服給藥發(fā)揮局部作用的藥物對于在胃腸道內發(fā)揮作用的藥物,需根據藥物特性,選用藥代動力學研究、藥效動力學研究或臨床研究評價生物等效性, 甚至可用適當的體外研究作為補充或替代評價方法。附:一般試驗設計和數據處理原則歡迎下載16一般試驗設計和數據處理原則1. 試驗的實施正式試驗開始之前,可在少數志愿者中進行預試驗,用以 驗證分析方法、評估變異程度、優(yōu)化采樣時間,以及獲得其他 相關信息。預試驗的數據不能納入最終統(tǒng)計分析。(1) 空腹試驗:試驗前夜至少空腹10小時。一般情況下, 在空腹狀態(tài)下用
19、 240mL水送服受試制劑和參比制劑。口腔崩解 片等特殊劑型應參考說明書規(guī)定服藥。(2)餐后試驗:試驗前夜至少空腹 10小時。受試者試驗當 日給藥前30分鐘時開始進食標準餐,并在 30分鐘內用餐完畢, 在開始進餐后30分鐘時準時服用試驗藥,用 240ml#送服。(3)服藥前1小時至服藥后1小時內禁止飲水,其他時間可 自由飲水。服藥后4小時內禁食。每個試驗周期受試者應在相同 的預定時間點用標準餐。(4)通常最高規(guī)格的制劑可以一個單位(單片或單粒)服用,如生物樣品分析方法靈敏度不足,則可在安全性允許的條 件下,在說明書單次服藥劑量范圍內同時服用多片/粒最高規(guī)格制劑。(5) 試驗給藥之間應有足夠長的
20、清洗期(一般為待測物7倍半衰期以上)(6)應說明受試制劑和參比制劑的批號、參比制劑的有效 期等信息。建議受試制劑與參比制劑藥物含量的差值小于5%試驗機構應對試驗制劑及參比制劑按相關要求留樣。試驗藥物 應留樣保存至藥品獲準上市后 2年。2. 餐后生物等效性研究標準餐的組成建議采用對胃腸道生理功能和藥物生物利用度影響大的餐 飲進行餐后生物等效性研究, 如高脂(提供食物中約50%勺熱量) 高熱(約800 1000千卡)飲食。其中蛋白質約提供 150千卡熱 量,碳水化合物約提供250千卡熱量,脂肪約提供500600千卡 熱量。報告中應提供試驗標準餐的熱量組成說明。3. 樣品采集通常建議采集血液樣品。多數情況下檢測血漿或血清中的 藥物或其代謝產物濃度。有時分析全血樣品。建議恰當地設定樣品采集時間,使其包含吸收、分布、消 除相。一般建議每位受試者每個試驗周期采集1218個樣品,其中包括給藥前的樣品。采樣時間不短于3個末端消除半衰期。根據藥物和制劑特性確定樣品采集的具體時間,要求應能準確 估計藥物峰濃度(Cmax)和消除速率常數(入z)o末端消除相應 至少采集3 4個樣品以確保準確估算末端消除相斜率。除可用 AUG72hr來代替AUGt或AUG的長半衰期藥物外, AUQ至少應覆 蓋AUG的80%實際給藥和采樣時間與計劃時間可能有
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