20200901《中藥新藥質(zhì)量研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》

1、中藥新藥質(zhì)量研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）2020年 8月2目 錄一、概述1二、基本原則1（一）遵循中醫(yī)藥理論指導(dǎo)1（二）傳統(tǒng)質(zhì)量控制方法與現(xiàn)代質(zhì)量研究方法并重2（三）結(jié)合安全性、有效性研究結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量研究2（四）藥用物質(zhì)研究是質(zhì)量研究的重要內(nèi)容2（五）質(zhì)量研究應(yīng)貫穿中藥質(zhì)量控制全過程3三、主要內(nèi)容3（一）藥材/飲片3（二）關(guān)鍵中間體31.理化性質(zhì)42.化學(xué)成分或組分43.與安全性有關(guān)的因素54.生物活性7（三）制劑71.劑型特點(diǎn)72.制劑處方、成型工藝73.微生物控制84.其他8（四）藥品質(zhì)量研究的關(guān)聯(lián)性81.與安全性、有效性的關(guān)聯(lián)性82.與工藝研究的關(guān)聯(lián)性93.與穩(wěn)定性研究的關(guān)聯(lián)性9四、主

2、要參考文獻(xiàn)9五、著者910中藥新藥質(zhì)量研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）一、概述中藥新藥的質(zhì)量研究是在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，利用各種技術(shù)、方法和手段，研究影響藥品有效性和安全性的因素，確定藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的過程。質(zhì)量研究的目的是確定質(zhì)量控制指標(biāo)和可接受范圍，為藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立提供依據(jù)，保證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性?；谥兴幎喑煞謴?fù)雜體系的特點(diǎn)，中藥新藥的質(zhì)量研究應(yīng)以臨床價(jià)值和需求為導(dǎo)向，遵循中醫(yī)藥理論，堅(jiān)持傳承和創(chuàng)新相結(jié)合，運(yùn)用物理、化學(xué)或生物學(xué)方法從多角度研究分析藥品的質(zhì)量特征。同時(shí)，質(zhì)量研究還應(yīng)體現(xiàn)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、全過程質(zhì)量控制和風(fēng)險(xiǎn)管理的理念，通過對藥材/飲片、關(guān)鍵中間體、

3、制劑的藥用物質(zhì)及關(guān)鍵質(zhì)量屬性在不同環(huán)節(jié)間的量質(zhì)傳遞研究，不斷提高中藥的質(zhì)量控制水平。本指導(dǎo)原則不具有強(qiáng)制性的法律約束力，僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識，根據(jù)科學(xué)研究和中醫(yī)藥發(fā)展將不斷完善本指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容。 二、基本原則（一）遵循中醫(yī)藥理論指導(dǎo)中藥尤其是復(fù)方制劑的物質(zhì)基礎(chǔ)復(fù)雜，在進(jìn)行質(zhì)量研究時(shí)應(yīng)尊重傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與實(shí)踐，根據(jù)不同藥物的特點(diǎn)，采用各種研究技術(shù)和方法，有針對性地開展質(zhì)量研究，反映中藥整體質(zhì)量。 （二）傳統(tǒng)質(zhì)量控制方法與現(xiàn)代質(zhì)量研究方法并重傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)方法對中藥的質(zhì)量研究和質(zhì)量控制具有重要意義，同時(shí)鼓勵(lì)運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)對傳統(tǒng)方法進(jìn)行研究，建立可量化的識別和控制方法。中藥新藥質(zhì)量研究

4、應(yīng)創(chuàng)新研究思路和方法，根據(jù)藥物特點(diǎn)研究適宜的方法，運(yùn)用物理、化學(xué)或生物學(xué)等現(xiàn)代研究方法分析藥品的質(zhì)量特征，研究質(zhì)量評價(jià)方法、質(zhì)量特征表征、關(guān)鍵質(zhì)量屬性和量質(zhì)傳遞規(guī)律，有效地反映藥品的質(zhì)量。 （三）結(jié)合安全性、有效性研究結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量研究中藥新藥的質(zhì)量控制方法和指標(biāo)應(yīng)能反映藥品的安全性和有效性。藥材/飲片、關(guān)鍵中間體、制劑的藥用物質(zhì)及關(guān)鍵質(zhì)量屬性、量質(zhì)傳遞規(guī)律是質(zhì)量研究的主要內(nèi)容，應(yīng)圍繞安全性和有效性選擇研究方法和質(zhì)量控制指標(biāo)，以客觀表征中藥質(zhì)量特征，為中藥質(zhì)量控制提供科學(xué)依據(jù)。（四）藥用物質(zhì)研究是質(zhì)量研究的重要內(nèi)容藥用物質(zhì)研究應(yīng)以中醫(yī)藥理論和臨床實(shí)踐為指導(dǎo)，體現(xiàn)在中藥新藥質(zhì)量研究的過程中。通過藥

5、用物質(zhì)及相關(guān)研究，基本闡明中藥新藥安全性、有效性，為生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定提供科學(xué)依據(jù)。 （五）質(zhì)量研究應(yīng)貫穿中藥質(zhì)量控制全過程中藥質(zhì)量研究應(yīng)體現(xiàn)在原輔料質(zhì)量、生產(chǎn)工藝及設(shè)備選擇、過程控制與管理、制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定等環(huán)節(jié)，構(gòu)建符合中藥特點(diǎn)的全過程質(zhì)量控制體系，保證中藥新藥質(zhì)量相對穩(wěn)定均一。 三、主要內(nèi)容（一）藥材/飲片藥材/飲片作為制劑源頭，其質(zhì)量直接影響制劑的質(zhì)量，應(yīng)加強(qiáng)藥材/飲片生產(chǎn)全過程質(zhì)量研究與控制。鼓勵(lì)應(yīng)用現(xiàn)代信息技術(shù)建立藥材/飲片的追溯體系。中藥新藥用藥材/飲片的質(zhì)量控制除應(yīng)參考藥材/飲片的系統(tǒng)研究結(jié)果外，還應(yīng)結(jié)合藥材/飲片、關(guān)鍵中間體、制劑的相關(guān)性研究結(jié)果，確定藥材/飲片的質(zhì)控

6、指標(biāo)，以滿足中藥新藥的質(zhì)量設(shè)計(jì)要求。應(yīng)關(guān)注特殊情況下的藥材質(zhì)量問題，如處方中含有動(dòng)物藥味，應(yīng)關(guān)注引入病原體的可能性；同時(shí)，應(yīng)關(guān)注動(dòng)物藥味中激素、抗菌素使用的問題，以及一些藥材霉變產(chǎn)生的真菌毒素污染等，必要時(shí)建立專門的安全性控制方法；處方若含雄黃、朱砂等礦物藥時(shí)，還應(yīng)研究可能存在的不同金屬價(jià)態(tài)對安全性的影響，必要時(shí)制定合理的限量要求。（二）關(guān)鍵中間體關(guān)鍵中間體的研究是中藥新藥質(zhì)量研究的重要內(nèi)容，根據(jù)藥品的不同特點(diǎn)，研究關(guān)鍵中間體的理化性質(zhì)、化學(xué)組分、生物活性、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)以及與安全性、有效性相關(guān)的影響因素。應(yīng)關(guān)注關(guān)鍵中間體中與安全性相關(guān)的物質(zhì)的保留或富集情況。若研究對象為多個(gè)關(guān)鍵中間體時(shí)，建議

7、根據(jù)其制備工藝特點(diǎn)對每一個(gè)關(guān)鍵中間體分別進(jìn)行質(zhì)量研究。1.理化性質(zhì)理化性質(zhì)的研究對于關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制、后續(xù)的制劑研究等具有重要意義。對于化學(xué)成分復(fù)雜、有效成分不明確的中藥復(fù)方制劑，應(yīng)關(guān)注其整體的理化性質(zhì)研究。對于液體和半固體，應(yīng)根據(jù)后續(xù)制劑的需要和藥用物質(zhì)組成研究情況，從性狀、相對密度、pH值、澄明度、流動(dòng)性、含固量等質(zhì)量信息中確定影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。對于飲片不經(jīng)提取直接粉碎入藥的，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注藥粉的粉碎粒度和粒徑分布等。對于浸膏粉，在普通粉體研究（包括流動(dòng)性、吸濕性等）的基礎(chǔ)上，還應(yīng)對浸膏粉的整體特征進(jìn)行研究，根據(jù)藥物本身的性質(zhì)和后續(xù)制劑的要求，確定其關(guān)鍵質(zhì)量屬性。2.化學(xué)成分或組

8、分中藥的化學(xué)成分復(fù)雜多樣，應(yīng)根據(jù)中藥新藥的特點(diǎn)，進(jìn)行有重點(diǎn)的系統(tǒng)研究。2.1 中藥復(fù)方制劑中藥復(fù)方制劑的質(zhì)量研究應(yīng)在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，結(jié)合功能主治、既往使用情況開展化學(xué)成分研究。充分重視處方藥味化學(xué)成分文獻(xiàn)研究，了解各種成分的化學(xué)類別、結(jié)構(gòu)、含量以及分析測定方法等。重點(diǎn)關(guān)注與中藥安全有效性相關(guān)的化學(xué)成分，關(guān)注處方中君藥、貴細(xì)藥或用量較大藥味的化學(xué)成分或組分。對確定的工藝路線所得的藥用物質(zhì)進(jìn)行有針對性的研究，研究關(guān)鍵質(zhì)量屬性。2.2 從單一植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取得到的提取物及其制劑此類中藥在制備過程中有目的地富集了與藥效有關(guān)的化學(xué)成分/成分群，應(yīng)重點(diǎn)系統(tǒng)研究提取物的組成、含量及其比例，并通過

9、單一成分含量、大類成分含量及組成、指紋/特征圖譜等多種方式予以充分表征。同時(shí)還應(yīng)對提取物中有效成分之外成分的種類和含量進(jìn)行研究，以保證藥用物質(zhì)穩(wěn)定可控。3.與安全性有關(guān)的因素3.1 內(nèi)源性毒性成分處方中若含有毒性藥味時(shí)，應(yīng)結(jié)合毒理學(xué)研究結(jié)果合理分析內(nèi)源性毒性情況，同時(shí)還應(yīng)關(guān)注含有與已發(fā)現(xiàn)的毒性成分化學(xué)結(jié)構(gòu)類似成分的藥味，以及與已知毒性藥味相同科屬的藥味。對于藥味毒性成分明確的，應(yīng)建立毒性成分的限量檢查方法，明確安全限量或規(guī)定不得檢出；若毒性成分同時(shí)也是有效成分，則應(yīng)根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道和安全性、有效性研究結(jié)果制定含量范圍（上下限）。對于毒性明確但毒性成分尚不明確的，應(yīng)開展毒性成分的深入研究，加強(qiáng)質(zhì)量控

10、制。3.2 外源性污染物外源性污染物主要包括由藥材/飲片中引入的農(nóng)藥殘留、植物生長調(diào)節(jié)劑及其降解物、重金屬等，關(guān)鍵中間體制備過程中的有機(jī)溶劑殘留、樹脂殘留，以及貯藏過程中（如適用）滋生的微生物和真菌毒素等。通過系統(tǒng)研究和分析關(guān)鍵中間體中所含外源性污染物的情況，對于可能由藥材/飲片中引入農(nóng)藥殘留、重金屬的，應(yīng)分析其在關(guān)鍵中間體和制劑中的保留情況，研究建立必要的農(nóng)藥殘留和重金屬檢查方法。對于關(guān)鍵中間體制備過程中使用有機(jī)溶劑和樹脂的，應(yīng)研究分析其在關(guān)鍵中間體中的保留或富集情況，評估安全性風(fēng)險(xiǎn)，并制定合理的控制方法。對已發(fā)現(xiàn)的易受真菌毒素污染的藥材/飲片，若采用原粉入藥，應(yīng)結(jié)合關(guān)鍵中間體和新藥穩(wěn)定性研

11、究結(jié)果，研究確定藥材/飲片的真菌毒素控制方法。若有包含發(fā)酵過程的藥材/飲片（如曲劑等），應(yīng)對可能產(chǎn)生的真菌毒素制定相應(yīng)的檢測方法加以控制。4.生物活性在物理化學(xué)方法表征控制質(zhì)量的基礎(chǔ)上，結(jié)合藥理學(xué)或毒理學(xué)研究結(jié)果，鼓勵(lì)探索開展生物活性測定研究，建立生物活性測定方法以作為常規(guī)物理化學(xué)方法的補(bǔ)充，提高與中藥新藥功能主治（適應(yīng)癥）的關(guān)聯(lián)性。（三）制劑1.劑型特點(diǎn)劑型是影響中藥新藥質(zhì)量的重要因素之一。中藥新藥一般基于臨床使用需求，綜合考慮藥物處方組成、藥用物質(zhì)的理化性質(zhì)，參考不同劑型的載藥量、臨床用藥劑量、患者的順應(yīng)性等因素選擇給藥途徑并確定劑型。中藥新藥應(yīng)根據(jù)不同劑型特點(diǎn)和要求，研究建立相應(yīng)的質(zhì)控項(xiàng)

12、目以表征所選劑型的特點(diǎn)。不同類型制劑的一般要求可參照中國藥典制劑通則的規(guī)定設(shè)定關(guān)鍵控制指標(biāo)。如口服固體制劑的崩解時(shí)限、栓劑的融變時(shí)限等。2.制劑處方、成型工藝制劑處方的確定應(yīng)參考關(guān)鍵中間體的理化性質(zhì)、化學(xué)組分和生物活性研究研究結(jié)果，還應(yīng)結(jié)合劑型特點(diǎn)綜合考慮制劑前藥用物質(zhì)的性質(zhì)、所選輔料的作用及原輔料間的相互作用，研究成型工藝過程對藥用物質(zhì)的影響和質(zhì)量控制方法。應(yīng)關(guān)注藥用物質(zhì)在制劑過程中受到的溶劑、輔料以及各種加工條件的影響，特別是易揮發(fā)性成分、熱敏性成分、其他不穩(wěn)定成分在干燥、滅菌過程中由于溫度過高和受熱時(shí)間過長造成的成分損失等質(zhì)量影響。還應(yīng)參考初步穩(wěn)定性研究結(jié)果，確定制劑工藝關(guān)鍵控制點(diǎn)和控制

13、目標(biāo)，以保證藥品質(zhì)量穩(wěn)定。3.微生物控制藥材/飲片及其制劑過程中可能會(huì)產(chǎn)生微生物污染（包括初級污染、次級污染），應(yīng)結(jié)合制劑處方中藥味、加工或工藝特點(diǎn)、藥品給藥途徑、藥品特性等情況綜合考慮，研究采取適當(dāng)?shù)奈⑸锏目刂拼胧┗虿捎眠m當(dāng)?shù)娜コ⑸锏姆椒ǎㄈ鐭釅禾幚?、瞬時(shí)高溫等）。去除微生物的方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，并保證其對藥物成分無影響，且殘留符合相關(guān)要求。對于制劑必須進(jìn)行微生物檢驗(yàn)，其微生物限度取決于劑型和給藥途徑。微生物限度檢查方法應(yīng)符合中國藥典的相關(guān)規(guī)定。4.其他對從單一植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取得到的提取物新藥，建議根據(jù)劑型的要求開展溶出度研究，建立相應(yīng)的溶出度檢查方法，鼓勵(lì)對其他類型創(chuàng)新藥物開展相關(guān)研究。對于藥用物質(zhì)在制劑中含量較少或者某一藥用組分在制劑處方中占比較少的藥品，混合均勻度是保證藥品質(zhì)量均一的關(guān)鍵步驟，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)研究及驗(yàn)證。 （四）藥品質(zhì)量研究的關(guān)聯(lián)性1.與安全性、有效性的關(guān)聯(lián)性中藥新藥的質(zhì)量研究應(yīng)圍繞藥品的安全性和有效性，選擇針對性的研究方法和質(zhì)量控制指標(biāo)，表征中藥質(zhì)量特征。2.與工藝研究的關(guān)聯(lián)性不同制備工藝獲得的藥用物質(zhì)組分和性質(zhì)不同，直接影響藥品的安全性和有效性。質(zhì)量研究應(yīng)貫穿于工藝研究的全過程，以采用適宜的質(zhì)量控制方法和指標(biāo)用于生產(chǎn)過程控制。3.與穩(wěn)定性研究的關(guān)聯(lián)性穩(wěn)