20200828《藥物臨床試驗(yàn)多重性問(wèn)題指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》

1、藥物臨床試驗(yàn)多重性問(wèn)題指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）2020年8月目 錄一、概述1二、多重檢驗(yàn)中的I類錯(cuò)誤、總I類錯(cuò)誤率和II類錯(cuò)誤1（一）I類錯(cuò)誤和總I類錯(cuò)誤率1（二）II類錯(cuò)誤2三、常見(jiàn)的多重性問(wèn)題3（一）多個(gè)終點(diǎn)3（二）多組間比較6（三）縱向數(shù)據(jù)不同時(shí)間點(diǎn)的分析8（四）亞組分析9（五）期中分析9（六）復(fù)雜設(shè)計(jì)10四、常見(jiàn)的多重性調(diào)整的策略與方法10（一）多重性問(wèn)題的決策策略10（二）多重性調(diào)整方法15（三）多重性分析方法20（四）多重性問(wèn)題的基本解決思路22五、其它考慮22（一）不需要調(diào)整的多重性問(wèn)題22（二）多重性檢驗(yàn)的參數(shù)估計(jì)問(wèn)題24（三）與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通24六、參考文獻(xiàn)25附錄1：詞匯表2

2、8附錄2：中英文對(duì)照表31藥物臨床試驗(yàn)多重性問(wèn)題指導(dǎo)原則一、概述臨床試驗(yàn)中普遍存在多重性問(wèn)題，它是指在一項(xiàng)完整的研究中，需要經(jīng)過(guò)不止一次統(tǒng)計(jì)推斷（多重檢驗(yàn)）對(duì)研究結(jié)論做出決策的相關(guān)問(wèn)題。例如，多個(gè)終點(diǎn)（如主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)）、多組間比較、多階段整體決策（如出于有效性決策為目的的期中分析）、縱向數(shù)據(jù)的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)分析、亞組分析、分層分析、同一模型不同參數(shù)組合或不同數(shù)據(jù)集的分析、敏感性分析等。對(duì)于確證性臨床試驗(yàn)，將總I類錯(cuò)誤率a（FWER）控制在合理水平是統(tǒng)計(jì)學(xué)的基本準(zhǔn)則。上述多重性問(wèn)題有的可以導(dǎo)致FWER膨脹，有的則不會(huì)。對(duì)于前者，需要采用恰當(dāng)?shù)臎Q策策略和分析方法將FWER控制在合理水平，這一

3、過(guò)程稱為多重性調(diào)整；對(duì)于后者，則無(wú)需多重性調(diào)整。因此，在制訂臨床試驗(yàn)方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃時(shí)，采用恰當(dāng)?shù)臎Q策策略和分析方法以控制FWER是非常重要的。本指導(dǎo)原則主要闡述常見(jiàn)的多重性問(wèn)題和相應(yīng)的解決策略，介紹常用的多重性調(diào)整的統(tǒng)計(jì)方法，旨在為確證性藥物臨床試驗(yàn)中如何控制FWER提供指導(dǎo)意見(jiàn)，所討論的一般原則也適用于其它類型的臨床研究。二、多重檢驗(yàn)中的I類錯(cuò)誤、總I類錯(cuò)誤率和II類錯(cuò)誤（一）I類錯(cuò)誤和總I類錯(cuò)誤率I類錯(cuò)誤是指原假設(shè)（或稱無(wú)效假設(shè)）正確但檢驗(yàn)結(jié)果拒絕了原假設(shè)的錯(cuò)誤，相當(dāng)于把實(shí)際上無(wú)效的藥物經(jīng)統(tǒng)計(jì)推斷得出有效結(jié)論的錯(cuò)誤，其概率需控制在某一水平，該水平稱為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，或稱顯著性水準(zhǔn)。對(duì)于多重檢

4、驗(yàn)中某一假設(shè)檢驗(yàn)的檢驗(yàn)水準(zhǔn)稱之為名義檢驗(yàn)水準(zhǔn)，又稱局部檢驗(yàn)水準(zhǔn)，用ai表示?？侷類錯(cuò)誤率是指在同一試驗(yàn)所關(guān)注的多個(gè)假設(shè)檢驗(yàn)中，至少一個(gè)真的原假設(shè)被拒絕的概率，而不論多次檢驗(yàn)中哪個(gè)或哪些原假設(shè)為真。如此定義的FWER得到控制時(shí)，稱為強(qiáng)控制FWER。在所有原假設(shè)都為真的條件下至少一個(gè)真的原假設(shè)被拒絕的概率，如此定義的FWER得到控制時(shí)，稱為弱控制FWER。弱控制只能得出整體性結(jié)論，而不支持其中單個(gè)假設(shè)檢驗(yàn)的結(jié)論，故在確證性臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用意義不大。本指導(dǎo)原則僅限于強(qiáng)控制FWER的應(yīng)用問(wèn)題。（二）II類錯(cuò)誤對(duì)于確證性臨床試驗(yàn)，在I類錯(cuò)誤得到有效控制的前提下，II類錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)也需要注意。II類錯(cuò)誤是指

5、原假設(shè)不正確，但檢驗(yàn)結(jié)果未能拒絕原假設(shè)的錯(cuò)誤，相當(dāng)于把實(shí)際上有效的藥物經(jīng)統(tǒng)計(jì)推斷得出無(wú)效結(jié)論的錯(cuò)誤，其概率用表示，相應(yīng)地1-稱為檢驗(yàn)效能。對(duì)于需要調(diào)整的多重檢驗(yàn)，由于控制FWER降低了多重檢驗(yàn)中每個(gè)獨(dú)立檢驗(yàn)的i，相應(yīng)地也降低了檢驗(yàn)效能。因此，當(dāng)涉及多重性調(diào)整時(shí)，制定研究計(jì)劃應(yīng)考慮控制FWER對(duì)檢驗(yàn)效能的影響，例如通過(guò)適當(dāng)增加樣本量以保證足夠的檢驗(yàn)效能。三、常見(jiàn)的多重性問(wèn)題臨床試驗(yàn)中常見(jiàn)的多重性問(wèn)題一般體現(xiàn)在多個(gè)終點(diǎn)、多組間比較、亞組分析、期中分析、縱向數(shù)據(jù)不同時(shí)間點(diǎn)的分析等方面。（一）多個(gè)終點(diǎn)1. 主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)是指與臨床試驗(yàn)所關(guān)注的主要問(wèn)題（主要目的）直接相關(guān)的、能夠提供最具臨床意義和令人

6、信服的證據(jù)的終點(diǎn)，常用于主分析、樣本量估計(jì)和評(píng)價(jià)試驗(yàn)是否達(dá)到主要目的。確證性臨床試驗(yàn)中，單一主要終點(diǎn)較為常見(jiàn)，但某些情況下會(huì)涉及多個(gè)主要終點(diǎn)，對(duì)于多個(gè)主要終點(diǎn)的研究，通常有兩類統(tǒng)計(jì)假設(shè)策略，即多個(gè)主要終點(diǎn)均要求顯著和多個(gè)主要終點(diǎn)中至少有一個(gè)顯著。（1）多個(gè)主要終點(diǎn)均要求顯著。即要求所有主要終點(diǎn)均顯著時(shí)才認(rèn)為研究藥物有效（此種情況常稱為共同主要終點(diǎn)）。例如，在一項(xiàng)治療慢性梗阻性肺?。–OPD）的III期臨床試驗(yàn)中設(shè)置兩個(gè)單獨(dú)的主要療效終點(diǎn)，第1秒用力呼氣量（FEV1）和患者報(bào)告癥狀評(píng)分，決策規(guī)定兩個(gè)主要終點(diǎn)均顯著才可推斷研究藥物有效。在此情況下，不會(huì)導(dǎo)致I類錯(cuò)誤膨脹，因?yàn)檫@種策略沒(méi)有機(jī)會(huì)選擇對(duì)研

7、究藥物最有利的某個(gè)或某幾個(gè)主要終點(diǎn)，只有一種可能得出藥物有效的結(jié)論（即兩個(gè)原假設(shè)都被拒絕）。但是，這會(huì)增大II類錯(cuò)誤和降低檢驗(yàn)效能。檢驗(yàn)效能降低的程度與主要終點(diǎn)的個(gè)數(shù)和主要終點(diǎn)之間的相關(guān)性有關(guān)，個(gè)數(shù)越多、相關(guān)性越弱，檢驗(yàn)效能降低的幅度越大。因此，對(duì)于多個(gè)主要終點(diǎn)均要求顯著的情形，無(wú)需多重性調(diào)整，但應(yīng)留意對(duì)檢驗(yàn)效能的影響。（2）多個(gè)主要終點(diǎn)中要求至少一個(gè)終點(diǎn)顯著。即至少一個(gè)主要終點(diǎn)顯著時(shí)就認(rèn)為研究藥物有效。例如，某一確證性臨床試驗(yàn)旨在驗(yàn)證一種治療燒傷傷口的藥物，設(shè)置兩個(gè)單獨(dú)的主要終點(diǎn)：傷口閉合率和瘢痕形成，臨床試驗(yàn)方案規(guī)定只要其中一個(gè)終點(diǎn)顯著，或兩個(gè)終點(diǎn)都顯著，就可認(rèn)為該藥物整體臨床有效。此種情

8、況下需要多重性調(diào)整，因?yàn)榈贸鏊幬镉行У慕Y(jié)論包括以下三種可能的情形：傷口閉合率顯著而瘢痕形成不顯著；傷口閉合率不顯著而瘢痕形成顯著；傷口閉合率和瘢痕形成都顯著。由于多個(gè)主要終點(diǎn)中至少有一個(gè)終點(diǎn)顯著的組合策略不盡相同，多重性調(diào)整策略應(yīng)視具體的統(tǒng)計(jì)假設(shè)而定。2. 次要終點(diǎn)臨床試驗(yàn)的次要終點(diǎn)通常有多個(gè)，多數(shù)情況下它們用于提供藥物對(duì)主要療效終點(diǎn)療效的支持作用。但在某種情況下，有些次要終點(diǎn)可能用于支持藥品說(shuō)明書聲稱的獲益，一般被稱為關(guān)鍵次要終點(diǎn)。此時(shí)，應(yīng)將關(guān)鍵次要終點(diǎn)與主要終點(diǎn)共同納入I類錯(cuò)誤控制。只有主要終點(diǎn)的檢驗(yàn)認(rèn)為整體顯著后，才考慮關(guān)鍵次要終點(diǎn)的檢驗(yàn)。3. 復(fù)合終點(diǎn)復(fù)合終點(diǎn)是指將多個(gè)臨床相關(guān)結(jié)局合并

9、為一個(gè)單一變量，如表示心血管事件的復(fù)合終點(diǎn)，只要發(fā)生心肌梗死、心力衰竭、冠心病猝死等其中的任一事件將被視為終點(diǎn)事件發(fā)生；或者將若干癥狀和體征的評(píng)分通過(guò)一定的方法合并為一個(gè)單一變量，如評(píng)價(jià)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的ACR20量表。如果將某一復(fù)合終點(diǎn)作為單一主要終點(diǎn)，將不涉及多重性問(wèn)題。但是，如果同時(shí)將復(fù)合終點(diǎn)中某一組成部分（如某一事件或構(gòu)成量表的某一維度）用于支持藥品說(shuō)明書聲稱的獲益，應(yīng)將其定位于主要或關(guān)鍵次要終點(diǎn)，再根據(jù)上述定位對(duì)所涉及的主要或次要終點(diǎn)的多重性問(wèn)題予以考慮。4. 探索性終點(diǎn)探索性終點(diǎn)可以是預(yù)先設(shè)定、也可以是非預(yù)先設(shè)定（例如數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)）的終點(diǎn)，一般包括預(yù)期發(fā)生頻率很低而無(wú)法顯示治療效果的臨床重

10、要事件，或由于其它原因被認(rèn)為不太可能顯示效果但被納入探索性假設(shè)的終點(diǎn)，其結(jié)果可能有助于設(shè)計(jì)未來(lái)新的臨床試驗(yàn)。此類終點(diǎn)無(wú)需考慮多重性調(diào)整。5. 安全性終點(diǎn)如果安全性終點(diǎn)（事件）是確證性策略的一部分，即用于支持藥品說(shuō)明書聲稱的獲益，則應(yīng)事先確定，并將其與主要療效終點(diǎn)所涉及的多重性問(wèn)題做同樣處理。此時(shí)，安全性評(píng)價(jià)和有效性評(píng)價(jià)均應(yīng)控制各自的FWER。需注意，在臨床試驗(yàn)的實(shí)踐中，由于安全性事件具有很大的不確定性，有時(shí)難以事先規(guī)定主要安全性假設(shè)，因此，對(duì)于多個(gè)安全性終點(diǎn)（通常是嚴(yán)重的不良反應(yīng)）的確證性策略可能會(huì)基于事后的多重性調(diào)整策略，此時(shí)應(yīng)充分說(shuō)明其合理性，并與監(jiān)管機(jī)構(gòu)達(dá)成共識(shí)。（二）多組間比較臨床研究

11、中多組間的比較頗為常見(jiàn)，如三臂設(shè)計(jì)、劑量-反應(yīng)關(guān)系研究、聯(lián)合用藥和復(fù)方藥的評(píng)價(jià)等。1. 三臂設(shè)計(jì)三臂設(shè)計(jì)多用于非劣效試驗(yàn)，安排的三個(gè)組分別是試驗(yàn)組、陽(yáng)性對(duì)照組和安慰劑組。此時(shí)，統(tǒng)計(jì)假設(shè)應(yīng)該考慮三種情形：試驗(yàn)組與安慰劑組比較的優(yōu)效性；陽(yáng)性對(duì)照組與安慰劑組比較的優(yōu)效性；試驗(yàn)組與陽(yáng)性對(duì)照組比較的非劣效性（和可能的優(yōu)效性）。對(duì)于這一多重性問(wèn)題，如果三個(gè)假設(shè)檢驗(yàn)的結(jié)果均顯著才可認(rèn)為試驗(yàn)藥物有效，無(wú)需多重性調(diào)整；或者，基于一個(gè)比較弱的研究假設(shè)，即只要滿足即可認(rèn)為試驗(yàn)藥物有效；如果采用固定順序策略，如檢驗(yàn)順序?yàn)?#174;®，此時(shí)也無(wú)需多重性調(diào)整。但需要注意，后者這種基于較弱的研究假設(shè)需得到監(jiān)管機(jī)

12、構(gòu)的認(rèn)可才可實(shí)施。其它的三臂設(shè)計(jì)如果不是遵循這一多重性檢驗(yàn)策略，且不滿足所有檢驗(yàn)結(jié)果均顯著的話，需根據(jù)情況考慮是否需要多重性調(diào)整。2. 劑量-反應(yīng)關(guān)系劑量-反應(yīng)關(guān)系研究對(duì)于找到安全有效的治療劑量或劑量范圍至關(guān)重要。劑量探索的方法和目的在II期和III期試驗(yàn)中有所不同。在II期試驗(yàn)中，劑量探索研究多用于估計(jì)劑量-反應(yīng)關(guān)系，通?；诮y(tǒng)計(jì)模型證明臨床效應(yīng)與劑量增加總體呈正相關(guān)關(guān)系，不需要對(duì)不同劑量組和安慰劑組之間進(jìn)行比較，故無(wú)需控制FWER。但是，如果劑量反應(yīng)研究作為確證性策略的一部分，就需要控制FWER。在確證性臨床試驗(yàn)中，劑量探索通常是基于假設(shè)檢驗(yàn)進(jìn)行多劑量組間的比較，旨在選擇和確證試驗(yàn)藥物在特

13、定患者人群中推薦使用的一個(gè)或多個(gè)劑量水平，此時(shí)必須控制FWER，如采用基于p值的多重檢驗(yàn)，或基于參數(shù)方法的多重檢驗(yàn)（如Dunnett檢驗(yàn)）。3. 聯(lián)合用藥和復(fù)方藥聯(lián)合用藥是指治療用藥同時(shí)使用兩種或以上的藥物，復(fù)方藥是指治療用藥由兩種或以上的藥物組合而成。聯(lián)合用藥或復(fù)方藥臨床試驗(yàn)的目的主要是驗(yàn)證聯(lián)合用藥的獲益-風(fēng)險(xiǎn)是否優(yōu)于其中的單藥，或復(fù)方藥的獲益-風(fēng)險(xiǎn)是否優(yōu)于其組分藥。以兩個(gè)單藥的聯(lián)合用藥為例，試驗(yàn)設(shè)計(jì)至少會(huì)設(shè)置三個(gè)組，即聯(lián)合用藥組、單藥A組和單藥B組，后兩組為陽(yáng)性對(duì)照組。如果再增加一個(gè)安慰劑組，就是一個(gè)2´2的析因設(shè)計(jì)。無(wú)論是三組的設(shè)計(jì)還是四組的析因設(shè)計(jì)，其統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)以推斷聯(lián)合用藥組

14、是否優(yōu)于其它各組為主，這將不會(huì)導(dǎo)致I類錯(cuò)誤膨脹，因?yàn)橹挥兴屑僭O(shè)均顯著的情況下方可證明聯(lián)合治療的療效。（三）縱向數(shù)據(jù)不同時(shí)間點(diǎn)的分析縱向數(shù)據(jù)，即基于時(shí)間點(diǎn)的重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)，是臨床試驗(yàn)常見(jiàn)的數(shù)據(jù)類型。此類數(shù)據(jù)與時(shí)間點(diǎn)相關(guān)的分析分兩種情況，一種是在不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行組間比較；另一種是比較處理組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)的效應(yīng)。假設(shè)研究設(shè)計(jì)只有一個(gè)主要終點(diǎn)且只涉及兩個(gè)處理組（多于一個(gè)主要終點(diǎn)或多于兩個(gè)處理組的多重性問(wèn)題上文已述及），如果主要終點(diǎn)評(píng)價(jià)被定義為在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)中的某一個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如最后一個(gè)訪視點(diǎn)）進(jìn)行處理組間的比較，其它時(shí)間點(diǎn)的組間比較被視為次要終點(diǎn)評(píng)價(jià)，則不涉及多重性調(diào)整；如果主要終點(diǎn)評(píng)價(jià)被定義為在不止一個(gè)時(shí)間

15、點(diǎn)進(jìn)行處理組間的比較，若其所有相關(guān)時(shí)間點(diǎn)的組間比較達(dá)到顯著才認(rèn)為有效，就無(wú)需多重性調(diào)整，否則，就需要多重性調(diào)整。對(duì)于比較處理組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)效應(yīng)的情形，如果目的是通過(guò)時(shí)間點(diǎn)之間的比較確證最佳時(shí)間點(diǎn)的效應(yīng)，即當(dāng)時(shí)間效應(yīng)成為確證性策略的一部分時(shí)，就需要多重性調(diào)整；否則，無(wú)需多重性調(diào)整。如果希望回避縱向數(shù)據(jù)的多重性調(diào)整問(wèn)題，一種可能的解決方案是將不同時(shí)間點(diǎn)的效應(yīng)轉(zhuǎn)換為折線下的面積，例如治療后不同時(shí)間點(diǎn)的疼痛VAS評(píng)分可以轉(zhuǎn)化為折線下面積以代表治療后總的疼痛評(píng)分，即把多個(gè)變量轉(zhuǎn)化為一個(gè)變量，但相應(yīng)地，在這種轉(zhuǎn)換之后，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的組間比較就無(wú)法實(shí)施了。另一種可能的解決方案是對(duì)重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)用單個(gè)模型分析，如

16、重復(fù)測(cè)量方差分析或混合效應(yīng)模型。（四）亞組分析亞組分析通常用于說(shuō)明試驗(yàn)藥物在某一特定亞組人群中的療效、或者各亞組之間療效的一致性。如果特定亞組的分析用于支持藥品說(shuō)明書聲稱的獲益，則需要綜合考慮總?cè)巳汉蛠喗M人群的多重性問(wèn)題，同時(shí)還要注意保證亞組有足夠的檢驗(yàn)效能。反之，如果亞組分析不用于支持藥品說(shuō)明書聲稱的獲益，則無(wú)需多重性調(diào)整。（五）期中分析針對(duì)有效性和/或無(wú)效性進(jìn)行監(jiān)查的期中分析，因?yàn)樵谘芯窟^(guò)程中需要進(jìn)行多次決策，所以FWER的控制顯得尤為重要，多重性調(diào)整的策略和方法也復(fù)雜多樣。在制定臨床試驗(yàn)方案時(shí)，應(yīng)仔細(xì)考慮并預(yù)先設(shè)定恰當(dāng)?shù)亩嘀匦哉{(diào)整策略和相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)方法。（六）復(fù)雜設(shè)計(jì)對(duì)于用于確證性目的的籃

17、式設(shè)計(jì)、傘式設(shè)計(jì)、平臺(tái)設(shè)計(jì)等涵蓋多疾病領(lǐng)域、多種藥物、跨研究的復(fù)雜設(shè)計(jì)，由于同時(shí)開(kāi)展多個(gè)分題研究，涉及多重決策的問(wèn)題。但由于這些分題研究多是獨(dú)立的研究且回答特定的臨床問(wèn)題，如適用疾病、目標(biāo)人群等，故一般無(wú)需多重性調(diào)整。但是，對(duì)于復(fù)雜設(shè)計(jì)分題研究的目標(biāo)人群有較大重疊時(shí)，以及對(duì)于多個(gè)分題研究使用同一個(gè)對(duì)照組時(shí)，是否需要多重性調(diào)整，應(yīng)視具體情況而定。此時(shí)，建議申辦方與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行充分溝通。四、常見(jiàn)的多重性調(diào)整的策略與方法針對(duì)臨床試驗(yàn)中普遍存在的多重性問(wèn)題，所采用的多重性調(diào)整的策略與方法取決于試驗(yàn)的目的、設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)假設(shè)及其分析方法。申辦方需在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)對(duì)選用的多重性調(diào)整的策略與方法進(jìn)行必要的評(píng)估，并在

18、臨床試驗(yàn)方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中詳述。多重性調(diào)整的策略與方法可以從決策策略、調(diào)整方法和分析方法三個(gè)層面考慮。（一）多重性問(wèn)題的決策策略臨床試驗(yàn)的研究結(jié)論主要依據(jù)綜合所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析結(jié)果所做的推斷，也是一個(gè)從局部決策到整體決策的過(guò)程。多重性問(wèn)題的決策策略可分為平行策略（或稱單步法）和序貫策略（或稱多步法）。除了從局部決策到整體決策的過(guò)程外，還有分階段的整體決策，例如，出于有效性決策為目的的期中分析。1. 平行策略平行策略是指所包含的各個(gè)假設(shè)檢驗(yàn)相互獨(dú)立，平行進(jìn)行，與檢驗(yàn)順序無(wú)關(guān)，就像一種并聯(lián)關(guān)系，每個(gè)假設(shè)檢驗(yàn)的推斷結(jié)果不依賴于其它假設(shè)檢驗(yàn)的推斷結(jié)果。圖1是平行策略的示意圖，H0i為第i個(gè)原假設(shè)（i=

19、1，2，m），m為假設(shè)檢驗(yàn)的個(gè)數(shù)；HA為整體備擇假設(shè)，即整個(gè)研究結(jié)論對(duì)應(yīng)的假設(shè)，HAi為第i個(gè)備擇假設(shè)；a為FWER水平，ai為第i個(gè)名義檢驗(yàn)水準(zhǔn)。平行策略有以下三種情形：圖1 多重性問(wèn)題的平行策略示意圖如果所有假設(shè)檢驗(yàn)均顯著才被認(rèn)為是陽(yáng)性結(jié)論（如三臂設(shè)計(jì)的非劣效試驗(yàn)，多個(gè)主要終點(diǎn)等），即試驗(yàn)藥物有效（圖1右側(cè)的備擇假設(shè)HA成立），則無(wú)需多重性調(diào)整，每個(gè)檢驗(yàn)的名義水準(zhǔn)與FWER水平相同（ai=a）。如果其中至少一個(gè)假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果顯著就被認(rèn)為是陽(yáng)性結(jié)論但不包含（圖1下方的備擇假設(shè)HA成立），則需要多重性調(diào)整（ai<a）。例如設(shè)有3個(gè)主要終點(diǎn)（O1，O2，O3）的試驗(yàn)，如果采用Bonferro

20、ni法，每個(gè)終點(diǎn)的名義檢驗(yàn)水準(zhǔn)可以相同也可以不同，但其和為FWER水平，即a1+a2+a3=a。圖1上部的HA1、HA2等代表局部決策，即在整體結(jié)論為陽(yáng)性的前提下，并基于多重性調(diào)整（ai<a）的檢驗(yàn)結(jié)果，可進(jìn)一步對(duì)某個(gè)或某幾個(gè)備擇假設(shè)是否成立做出獨(dú)立的推斷。仍以設(shè)有3個(gè)主要終點(diǎn)的試驗(yàn)為例，在采用策略得出試驗(yàn)藥物有效的整體結(jié)論后，局部決策有6種可能的組合，一個(gè)終點(diǎn)的假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果顯著有3種，3個(gè)終點(diǎn)中任意兩個(gè)終點(diǎn)的假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果顯著有3種。類似的例子還可見(jiàn)于劑量探索研究的確證性臨床試驗(yàn)中，如設(shè)置2個(gè)或3個(gè)劑量組和一個(gè)安慰劑對(duì)照組，采用策略，只要其中一個(gè)劑量組與安慰劑組比較顯著就可整體以推斷試驗(yàn)

21、藥物有效，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步做出局部決策，即哪一個(gè)或幾個(gè)劑量有效。對(duì)于和情形下的多重性調(diào)整可采用Bonferroni法或idák法。2. 序貫策略序貫策略是指按一定順序?qū)υ僭O(shè)進(jìn)行檢驗(yàn)，直到滿足相關(guān)條件而停止檢驗(yàn)，就像一種串聯(lián)關(guān)系，根據(jù)設(shè)定條件前一個(gè)假設(shè)檢驗(yàn)的結(jié)果將決定是否進(jìn)行后續(xù)的假設(shè)檢驗(yàn)。序貫順序分為固定順序和非固定順序兩種方式，如下所述。圖2 多重性問(wèn)題的序貫策略示意圖（以向下法為例）固定順序策略：見(jiàn)圖2上半部分，假設(shè)檢驗(yàn)的順序需事先確定，分需要和不需要進(jìn)行多重性調(diào)整兩種情況。以不需要調(diào)整（ai=a）為例，每一個(gè)假設(shè)檢驗(yàn)的名義水準(zhǔn)與FWER水平相同。假設(shè)檢驗(yàn)以既定順序依次進(jìn)行，

22、直到某一個(gè)假設(shè)檢驗(yàn)不拒絕原假設(shè)（不顯著）為止，而最終的推斷結(jié)論為該假設(shè)前面的陽(yáng)性檢驗(yàn)結(jié)果均被接受。例如，按順序有3個(gè)原假設(shè)分別是H01、H02和H03，若第1和第2個(gè)假設(shè)檢驗(yàn)都在0.05水平拒絕了原假設(shè)，但第3個(gè)假設(shè)檢驗(yàn)未能拒絕原假設(shè)H03，則備擇假設(shè)HA1和HA2都成立，而HA3不成立。當(dāng)固定順序策略需要做多重性調(diào)整時(shí)，可參見(jiàn)回退法一節(jié)。固定順序策略也適用于對(duì)假設(shè)檢驗(yàn)集合進(jìn)行的檢驗(yàn)，如守門法，即將所有原假設(shè)分成若干集合，并預(yù)先確定各集合假設(shè)檢驗(yàn)順序，按順序?qū)Ω骷线M(jìn)行檢驗(yàn)。對(duì)于復(fù)雜的固定順序策略，可借助圖示方法直觀展現(xiàn)決策規(guī)則。非固定順序策略：見(jiàn)圖2下半部分，以向下法為例，假設(shè)檢驗(yàn)的順序按事

23、先規(guī)定以檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量由大到?。╬值由小到大）排序，圖2中下標(biāo)“x”表示順序位次在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段無(wú)法確定，只能在事后求出檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量后才能確定，例如H0x2的含義是在所有檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量中第2大的假設(shè)檢驗(yàn)所對(duì)應(yīng)的原假設(shè)。該策略需要做多重性調(diào)整（ai<a），每個(gè)假設(shè)有各自的名義檢驗(yàn)水準(zhǔn)。假設(shè)檢驗(yàn)以規(guī)定的順序依次進(jìn)行，直到某一個(gè)假設(shè)檢驗(yàn)不拒絕原假設(shè)（不顯著）為止，而最終的推斷結(jié)論為該假設(shè)前面的陽(yáng)性檢驗(yàn)結(jié)果均被接受。序貫策略中假設(shè)檢驗(yàn)的順序以及相應(yīng)的多重性調(diào)整方法的不同對(duì)整體結(jié)論的影響也不同，這一點(diǎn)在設(shè)計(jì)階段尤其要注意。序貫策略的檢驗(yàn)效能通常優(yōu)于平行策略，但其置信區(qū)間的計(jì)算較為復(fù)雜甚至難以估計(jì)。3. 分階段

24、的整體決策策略分階段的整體決策策略是指將整體決策按照時(shí)間順序分階段進(jìn)行，其典型代表是出于有效性為目的的期中分析，如圖3所示。每個(gè)階段都進(jìn)行一次整體決策，確定試驗(yàn)因有效或無(wú)效提前終止還是繼續(xù)。每一階段的整體決策可以采用多重性問(wèn)題決策策略中的平行策略或序貫策略。多階段決策需要多重性調(diào)整，即每個(gè)階段都會(huì)消耗一定的a，各階段的名義檢驗(yàn)水準(zhǔn)ai可以相同，也可以不同，視采用的a消耗策略而定。需要注意，在每個(gè)階段的整體決策過(guò)程中，如果涉及到局部決策的多重性調(diào)整，則該階段的名義檢驗(yàn)水準(zhǔn)ai就是該階段的總a水平。圖3 多重性問(wèn)題的分階段整體決策示意圖（二）多重性調(diào)整方法多重性調(diào)整方法實(shí)質(zhì)上是通過(guò)調(diào)整整體決策中每

25、一個(gè)獨(dú)立假設(shè)檢驗(yàn)的名義檢驗(yàn)水準(zhǔn)i以達(dá)到控制FWER的目的。名義檢驗(yàn)水準(zhǔn)的確定方法可以根據(jù)多重性問(wèn)題的決策策略選擇。1. 平行策略的多重性調(diào)整方法（1）Bonferroni法。Bonferroni法的基本思想是各個(gè)獨(dú)立檢驗(yàn)的名義水準(zhǔn)之和等于FWER水平a，即a1+a2+ai+am=a各名義水準(zhǔn)可以相同（ai=a/m），也可以不同，后者往往在各個(gè)檢驗(yàn)假設(shè)的優(yōu)先順序時(shí)使用。例如，某臨床試驗(yàn)設(shè)有3個(gè)主要終點(diǎn)，需要進(jìn)行3次假設(shè)檢驗(yàn)，設(shè)定a=0.05。如果3個(gè)主要終點(diǎn)的優(yōu)先順序相同，則每個(gè)檢驗(yàn)的ai相同，均為0.0167（=0.05/3），則每個(gè)假設(shè)檢驗(yàn)的p值小于0.0167才被認(rèn)為該檢驗(yàn)顯著；如果3個(gè)主

26、要終點(diǎn)的優(yōu)先順序不同，如設(shè)置a1、a2和a3分別為0.030、0.015和0.005，則每個(gè)假設(shè)檢驗(yàn)的p值小于所對(duì)應(yīng)的ai才被認(rèn)為該檢驗(yàn)顯著。該法較為保守，各檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量正相關(guān)程度越高越保守。盡管如此，由于該法簡(jiǎn)單，其應(yīng)用最為廣泛，而且其思想為許多方法所借鑒，如后述的Holm法、Hochberg法、回退法等。（2）前瞻性分配法。前瞻性分配法（PAAS）與Bonferroni法思想相近，可理解為各個(gè)假設(shè)檢驗(yàn)的互余的乘積等于FWER水平a的互余，即（1-1）（1-2）（1-i）（1-m）=（1-）各i可以相同也可以不同，若相同，則可根據(jù)idák法求得i=1-（1-）1/m例如，一個(gè)有3個(gè)終

27、點(diǎn)的臨床試驗(yàn)，其中兩個(gè)終點(diǎn)被指定分配了i值，1=0.02、2=0.025，若設(shè)為0.05，則根據(jù)上式有0.98×0.975×（1-3）=0.95，求得第3個(gè)終點(diǎn)的3為0.0057。如果采用Bonferroni法，則第3個(gè)終點(diǎn)的值為0.005?？梢?jiàn)PAAS法分配的3要高于Bonferroi法。如果3個(gè)原假設(shè)的i等權(quán)重分配，則基于idák法求得i為0.01695，略高于Bonferroni法分配的0.0167。因此，PAAS法較Bonferroni法可略微增加檢驗(yàn)效能。2. 序貫策略的多重性調(diào)整方法（1）Holm法。Holm法是一種基于Bonferroni法的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)

28、量逐步減?。╬值逐步增大）的多重調(diào)整方法，又稱向下法。該法首先計(jì)算出各檢驗(yàn)假設(shè)的p值后，將各p值按從小到大排序，記為p1<p2<<pm，其相對(duì)應(yīng)的原假設(shè)為H01，H02，H0m，然后按照p值從小到大順序依次與相對(duì)應(yīng)的i進(jìn)行比較，依次檢驗(yàn)H0i，1im。第一步從最小的p值開(kāi)始，檢驗(yàn)原假設(shè)H01，如果p1>1（=/m），則不拒絕原假設(shè)H01，并停止檢驗(yàn)所有剩余的假設(shè)；如果p1<1，則拒絕H01，HA1成立，進(jìn)入下一個(gè)檢驗(yàn)。第2個(gè)檢驗(yàn)的名義水準(zhǔn)2=/(m-1)，將該檢驗(yàn)的p值與2比較，若p2>2，則停止檢驗(yàn)余下的假設(shè)；否則，HA2成立，并進(jìn)入下一個(gè)檢驗(yàn)。更一般地，

29、在檢驗(yàn)第i個(gè)原假設(shè)H0i時(shí)，如果pi>ai（=a/（mi+1），則停止檢驗(yàn)并接受H0k，H0m；否則，拒絕H0i（接受HAi）,并進(jìn)入下一個(gè)檢驗(yàn)。（2）Hochberg法。Hochberg法是一種基于Bonferroni法的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量逐步增大（p值逐步減?。┑亩嘀卣{(diào)整方法，又稱向上法。該法首先計(jì)算出各檢驗(yàn)假設(shè)的p值，將各p值按從小到大排序，記為p1<p2<<pm，然后按照p值從大到小順序依次與相對(duì)應(yīng)的i進(jìn)行比較。第一步從最大的p值開(kāi)始，檢驗(yàn)原假設(shè)H0m，如果pm<，則拒絕所有原假設(shè)，并停止檢驗(yàn)，所有的備擇假設(shè)HAi成立；否則不拒絕H0m，進(jìn)入下一步檢驗(yàn)。第2個(gè)檢驗(yàn)

30、的名義水準(zhǔn)m-1=/2，將該檢驗(yàn)的p值與m-1比較，若pm-1</2，則停止檢驗(yàn)余下的假設(shè)，除HAm外，其余的備擇假設(shè)均成立；否則，不拒絕H0(m-1)，并進(jìn)入下一個(gè)檢驗(yàn)。第3個(gè)檢驗(yàn)的名義水準(zhǔn)m-2=/3將該檢驗(yàn)的p值與m-2比較，若pm-2</3，則停止檢驗(yàn)余下的假設(shè)，除HAm和HA(m-1)外，其余的備擇假設(shè)均成立；否則，不拒絕H0(m-2)，并進(jìn)入下一個(gè)檢驗(yàn)。余類推。需要注意，Hochberg法在滿足終點(diǎn)變量獨(dú)立或檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量正相關(guān)條件才能實(shí)現(xiàn)FWER強(qiáng)控制。（3）回退法?；赝朔ㄊ枪潭樞虿呗灾械囊环N多重性調(diào)整方法。對(duì)于固定順序策略不做多重性調(diào)整的情況，由于固定順序的限制，一旦

31、前一個(gè)檢驗(yàn)結(jié)果不顯著，后續(xù)的其它檢驗(yàn)將終止，這種策略可能失去發(fā)現(xiàn)有意義的研究假設(shè)的機(jī)會(huì)。例如，一項(xiàng)設(shè)有2個(gè)主要終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)，采用固定順序策略（O1®O2），為0.05。如果兩個(gè)終點(diǎn)的檢驗(yàn)結(jié)果分別是p1=0.062，p2=0.005，那么決策的結(jié)論是兩個(gè)終點(diǎn)均無(wú)效，因?yàn)榈?個(gè)檢驗(yàn)的結(jié)果不顯著，未能進(jìn)行到第2個(gè)檢驗(yàn)，喪失了發(fā)現(xiàn)對(duì)第2個(gè)終點(diǎn)獲益的機(jī)會(huì)?；赝朔ㄐ枋孪雀鶕?jù)固定順序策略對(duì)各假設(shè)排序，并采用Bonferroni法確定每個(gè)檢驗(yàn)的i，然后依順序進(jìn)行檢驗(yàn)。該法首先在1水平檢驗(yàn)H01，如果拒絕H01，則在1+2水平檢驗(yàn)H02；如果不拒絕H01，則在2水平檢驗(yàn)H02，余類推。該法具有兩個(gè)特

32、點(diǎn)，一是在前一個(gè)原假設(shè)未被拒絕時(shí)，仍可繼續(xù)后續(xù)的檢驗(yàn)，例如上例，采用回退法，對(duì)應(yīng)O1和O2的名義水準(zhǔn)分別是0.04和0.01，最終的決策結(jié)論為試驗(yàn)藥物對(duì)第2個(gè)主要終點(diǎn)O2有顯著獲益；二是如果前一個(gè)檢驗(yàn)顯著，其對(duì)應(yīng)的i可以疊加到下一個(gè)檢驗(yàn)的名義水準(zhǔn)，體現(xiàn)了i的傳遞思想。例如，假設(shè)對(duì)應(yīng)O1和O2的名義水準(zhǔn)分別是0.04和0.01，如果對(duì)O1的假設(shè)檢驗(yàn)顯著（1=0.04），則對(duì)O2的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05（=0.01+0.04），即把前一次檢驗(yàn)顯著的名義水準(zhǔn)傳遞給了下一次檢驗(yàn)。對(duì)于固定順序策略是否采用多重性調(diào)整各有利弊，需權(quán)衡之。3. 期中分析常見(jiàn)的分割方法期中分析較經(jīng)典的分割方法有Pocock法、OB

33、rien-Fleming法和Haybittle-Peto法。這三種分割方法的一個(gè)共同前提是每一次期中分析的間隔和樣本量相同，只是每次假設(shè)檢驗(yàn)i的分配有不同側(cè)重。更為靈活的分割方法則是消耗函數(shù)，如Lan-DeMets 消耗函數(shù)，該方法是上述經(jīng)典方法的擴(kuò)展，它不要求期中分析間隔樣本量相等，在設(shè)定期中分析時(shí)間點(diǎn)上更為靈活。例如，一項(xiàng)評(píng)價(jià)免疫靶點(diǎn)抑制劑抗腫瘤藥物的確證性臨床試驗(yàn)，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為全因死亡，擬進(jìn)行一次期中分析，可基于有效性早期終止試驗(yàn)?？紤]到免疫靶點(diǎn)抑制劑起效時(shí)間可能存在延遲，因此計(jì)劃在研究相對(duì)較晚的時(shí)間點(diǎn)，即觀察到75%的死亡事件時(shí)，開(kāi)展期中分析。采用近似OBrien Fleming邊界

34、的Lan-Demets 消耗函數(shù)，且要求雙側(cè)FWER控制在0.05，則期中分析和最終分析的雙側(cè)名義檢驗(yàn)水準(zhǔn)分別為0.019和0.044。（三）多重性分析方法對(duì)于需要解決的多重性問(wèn)題，多數(shù)是基于具體的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法結(jié)合多重性調(diào)整方法來(lái)實(shí)現(xiàn)的。例如，對(duì)于不同數(shù)據(jù)類型的多個(gè)終點(diǎn)（如定量、定性、生存時(shí)間），組間比較會(huì)用到不同的統(tǒng)計(jì)分析方法（如協(xié)方差分析、M-H c2檢驗(yàn)、Kaplan-Meier檢驗(yàn)），與此同時(shí)，還要依靠多個(gè)終點(diǎn)的多重性調(diào)整方法（如Bonferroni法等）來(lái)確定每個(gè)假設(shè)檢驗(yàn)的檢驗(yàn)水準(zhǔn)i，然后才能做出決策結(jié)論。對(duì)于單一終點(diǎn)變量、同一研究階段的多組比較，有些統(tǒng)計(jì)分析方法是在整體檢驗(yàn)的基礎(chǔ)上

35、解決多重比較的問(wèn)題，其根本思想是兩兩比較所涉及的標(biāo)準(zhǔn)誤是整體檢驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)誤，由此達(dá)到控制FWER的目的。例如，定量結(jié)局變量基于方差分析的兩兩比較有LSD法、SNK（Student-Neuman-Keuls）法、Scheffe法、Tukey法、Levy法、Ryan法、Duncan法，等等，多組與參照組的比較有Dunnett法、Dunnett-SNK法、Dunnett-Levy法等；定性結(jié)局變量的多重比較可通過(guò)變量變換（如反正弦變換）成為定量變量，然后采用上述定量變量的分析方法；生存時(shí)間結(jié)局變量基于Kaplan-Meier法的log rank檢驗(yàn)（Mantel-Cox法）、Breslow法（擴(kuò)展Wi

36、lcoxon法）、Tarone-Ware法等。上述方法可通過(guò)專業(yè)統(tǒng)計(jì)軟件實(shí)現(xiàn)。對(duì)于在整體檢驗(yàn)的基礎(chǔ)上無(wú)法實(shí)現(xiàn)多重比較的統(tǒng)計(jì)分析方法，就需要采用局部檢驗(yàn)（兩兩比較）結(jié)合a分配的方法（如Bonferroni法等）。多變量的參數(shù)方法（如多元方差分析）是解決多重性問(wèn)題的手段之一，特別是對(duì)于多終點(diǎn)的情況，但是此類方法一則要求滿足多元正態(tài)分布，二則分析結(jié)果的解釋往往不直觀，限制了其應(yīng)用。重復(fù)抽樣（如bootstrap法和permutation法）也是解決多重性問(wèn)題的手段之一，此類方法的優(yōu)點(diǎn)是在控制FWER的同時(shí)還能保證較高的檢驗(yàn)效能；其不足之處在于它所基于的經(jīng)驗(yàn)分布難以驗(yàn)證從而導(dǎo)致估計(jì)的準(zhǔn)確性不足，此外它

37、更依賴于大樣本。因此，該類方法在臨床試驗(yàn)中少有實(shí)踐，需慎重使用。由于解決多重性問(wèn)題的統(tǒng)計(jì)分析方法眾多，每種方法都有其優(yōu)勢(shì)與不足，申辦方需要在臨床試驗(yàn)方案或統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中事先規(guī)定針對(duì)多重性問(wèn)題所采用的統(tǒng)計(jì)分析方法。（四）多重性問(wèn)題的基本解決思路臨床試驗(yàn)的多重性問(wèn)題較為普遍而且復(fù)雜，解決這一問(wèn)題的基本思路如圖4所示。首先，根據(jù)研究目的和試驗(yàn)方案，梳理出可能的多重性問(wèn)題。其次，判斷哪些多重性問(wèn)題需要多重性調(diào)整，哪些不需要。之后，進(jìn)入多重性調(diào)整過(guò)程。先判斷是做一次整體決策還是分階段做若干次整體決策（如基于有效性決策的期中分析），對(duì)某一個(gè)整體決策而言可采用平行策略、序貫策略或平行+序貫策略，最后根據(jù)所選

38、策略確定每一個(gè)檢驗(yàn)假設(shè)（局部決策）所對(duì)應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析方法和名義水準(zhǔn)i的分配策略（如需要）。圖4 多重性問(wèn)題的基本解決思路五、其它考慮（一）不需要調(diào)整的多重性問(wèn)題不需要調(diào)整的多重性問(wèn)題包括但不限于以下情形（均不包含有效性的期中分析）：1. 針對(duì)單一主要終點(diǎn)的非劣效試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)三臂設(shè)計(jì)，所有假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果均顯著才被視為有效；2. 針對(duì)單一主要終點(diǎn)，研究假設(shè)為試驗(yàn)藥物的療效至少非劣于陽(yáng)性對(duì)照藥，即檢驗(yàn)假設(shè)為固定順序，第一步驗(yàn)證試驗(yàn)藥物的療效非劣于陽(yáng)性對(duì)照藥的假設(shè)，第二步驗(yàn)證試驗(yàn)藥物的療效優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥的假設(shè)（在第一步假設(shè)被拒絕后），每一步的檢驗(yàn)水準(zhǔn)與FWER水平相同；3. 針對(duì)多個(gè)主要終點(diǎn)，當(dāng)且僅當(dāng)所有終

39、點(diǎn)的假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果均顯著才被視為有效；4. 針對(duì)多個(gè)均不以說(shuō)明書聲稱的獲益為目的的次要終點(diǎn)；5. 有效性和安全性評(píng)價(jià)應(yīng)分別獨(dú)立控制FWER，兩者間無(wú)需調(diào)整；6. 對(duì)于籃式設(shè)計(jì)、傘式設(shè)計(jì)、平臺(tái)設(shè)計(jì)等跨研究的復(fù)雜設(shè)計(jì)，如果分題研究多是獨(dú)立的研究且回答各自的臨床問(wèn)題，如適用疾病、目標(biāo)人群等；7. 在統(tǒng)計(jì)分析過(guò)程中，對(duì)同一主要終點(diǎn)指標(biāo)，可能會(huì)對(duì)不同的分析數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析，只要事先定義以哪個(gè)分析數(shù)據(jù)集為主要結(jié)論依據(jù)；8. 采用不同的統(tǒng)計(jì)模型或同一模型采用不同的參數(shù)設(shè)置，只要事先定義主分析模型；9. 根據(jù)不同的假設(shè)進(jìn)行敏感性分析，例如采用不同的缺失數(shù)據(jù)估計(jì)方法填補(bǔ)后的分析，對(duì)離群值采用不同處理后的分析等。（二

40、）多重性檢驗(yàn)的參數(shù)估計(jì)問(wèn)題多重性調(diào)整的假設(shè)檢驗(yàn)方法眾多，有的方法較為復(fù)雜，可能難以做出相應(yīng)的區(qū)間估計(jì)，此時(shí)應(yīng)該考慮采用較為簡(jiǎn)單但是相對(duì)保守的方法進(jìn)行區(qū)間估計(jì)，例如采用Bonferroni方法調(diào)整置信區(qū)間。多重性調(diào)整還有可能帶來(lái)點(diǎn)估計(jì)的選擇性偏倚。例如，在含有多個(gè)劑量組的確證性臨床試驗(yàn)中，如果多重性問(wèn)題的決策策略選擇了在藥物說(shuō)明書中標(biāo)示與安慰劑差異最大的劑量組的效應(yīng)量，則有可能高估藥物的療效。類似的選擇性偏倚也會(huì)因亞組的選擇而產(chǎn)生。因此，有必要評(píng)估多重性調(diào)整可能帶來(lái)的選擇性偏倚。（三）與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通在臨床試驗(yàn)方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中應(yīng)事先明確多重性問(wèn)題和多重性調(diào)整的策略和方法。對(duì)于復(fù)雜的多重性問(wèn)題

41、，是否需要多重性調(diào)整以及如何調(diào)整，現(xiàn)有的策略和方法可能面臨挑戰(zhàn)，因此鼓勵(lì)申辦方在確證性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段積極與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通，以求雙方能夠達(dá)成共識(shí)。在試驗(yàn)過(guò)程中，如果因?yàn)楦亩嘀匦哉{(diào)整策略和方法而使臨床試驗(yàn)方案做出重大調(diào)整，應(yīng)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)充分溝通，在征得同意的情況下對(duì)方案進(jìn)行修改和備案。六、參考文獻(xiàn)1. CDE. 非劣效設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則2. CDE. 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）3. CDE. 藥物臨床試驗(yàn)適應(yīng)性設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）4. CDE. 藥物臨床試驗(yàn)的富集策略與設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）5. CDE. 藥物臨床試驗(yàn)亞組分析的指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）6. ICH E9

42、（臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則）7. ICH E8（臨床研究的一般注意事項(xiàng)）8. ICH E17（多地區(qū)臨床試驗(yàn)計(jì)劃與設(shè)計(jì)總體原則）9. 錢俊，陳平雁. Bootstrap和Permutation方法在樣本率多重比較中的應(yīng)用. 中國(guó)醫(yī)院統(tǒng)計(jì)，2008；15（1）：43-45.10. 錢俊，陳平雁. 多個(gè)樣本率的多重比較. 中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)，2008；25（2）：206-212.11. 錢俊，陳平雁. 樣本率多重比較方法的模擬研究. 中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)，2009；26（2）：131-134.12. Bretz F, Tamhane AC, Pinheiro J, et al. Multiple Testing

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44、ristian Gartner C, Haidich AB, et al. Current statistical considerations and regulatory perspectives on the planning of confirmatory basket umbrella and platform trial. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2020; doi:10.1002/cpt.1804.15. Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F, et al. Multiple Testing

45、 Methodology, Chapter 2 of Multiplicity Testing Problem in Pharmaceutical Statistics. CRC Press, 2010.16. Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F, et al. Gatekeeping Procedures in Clinical Trials, Chapter 5 of Multiplicity Testing Problem in Pharmaceutical Statistics. CRC Press, 2010.17. EMA. Guidance on

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50、Type I Error）：指原假設(shè)（或稱無(wú)效假設(shè)）正確但檢驗(yàn)結(jié)果拒絕了原假設(shè)的錯(cuò)誤，相當(dāng)于把實(shí)際上無(wú)效的藥物經(jīng)統(tǒng)計(jì)推斷得出有效結(jié)論的錯(cuò)誤，其概率需控制在某一水平，該水平稱為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，或稱顯著性水準(zhǔn)，習(xí)慣用a表示。II類錯(cuò)誤（Type II Error）：指原假設(shè)不正確，但檢驗(yàn)結(jié)果未能拒絕原假設(shè)的錯(cuò)誤，相當(dāng)于把實(shí)際上有效的藥物經(jīng)統(tǒng)計(jì)推斷得出無(wú)效結(jié)論的錯(cuò)誤。消耗函數(shù)（ Spending Function）：當(dāng)某個(gè)臨床研究分若干階段進(jìn)行整體決策時(shí)（如基于有效性或無(wú)效性所做的期中分析），每個(gè)階段都要消耗一定的，隨著研究進(jìn)展，研究所完成的比例（如1/3、1/2、60%等）與累積的I類錯(cuò)誤率呈現(xiàn)某種函數(shù)關(guān)系，如下圖所示。Bonferroni法（Bonferroni Method）：Bonferroni法的基本思想是各個(gè)獨(dú)立檢驗(yàn)的名義水準(zhǔn)之和等于FWER水平a，即a1+a2+ai+am=a（m是獨(dú)立檢驗(yàn)的個(gè)數(shù)）各名義水準(zhǔn)可以相同（ai=a/m