ICH制藥質(zhì)量體系Q

1、1cH 制 藥 質(zhì) 量 體 系 Q 10人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)ICH三方協(xié)調(diào)指南制藥質(zhì)量體系Q10現(xiàn)行第4版2022年6月4日本指南由ICH的有關(guān)專(zhuān)家組編寫(xiě),并根據(jù)ICH程序交由三方的監(jiān)管部門(mén)進(jìn)行了討論.程序第4階段形成的終稿推薦給歐盟、日本和美國(guó)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)采用.Q 10文件歷史編號(hào)歷史日期Q10第2階段,經(jīng)指導(dǎo)委員會(huì)批準(zhǔn)；公開(kāi)發(fā)布討 論.2022年5月 9日現(xiàn)行第4版第4階段,經(jīng)指導(dǎo)委員會(huì)批準(zhǔn)；推薦給ICH2022年6月QI0二方監(jiān)管機(jī)構(gòu)米用.4日制藥質(zhì)量體系ICH三方協(xié)調(diào)指南已于2022年6月4日在ICH指導(dǎo)委員會(huì)的會(huì)議上進(jìn)展到ICH程序的第4階段,并將本指 南推薦給ICH三方監(jiān)管

2、部門(mén)采用.目錄1. ?制藥質(zhì)量體系11.1 ?簡(jiǎn)介1.2 ?地圍-11.3 ?ICHQ1山當(dāng)?shù)氐腉M嚶求、ISO標(biāo)準(zhǔn)和ICHQ7的關(guān)系21.4 ?4CHQ1山監(jiān)管方法的關(guān)系 21.5 ?ICHQ10的目標(biāo)21.5.1 ?產(chǎn)品 實(shí)現(xiàn)21.5.2 ?建立并維護(hù)受控狀態(tài)21.5.3 ?促進(jìn)持續(xù)改良 21.6 ?碼區(qū)動(dòng)手段：知識(shí)治理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)治理 31.6.1 ?依口識(shí)治理31.6.2 ?質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)治理 31.7 ?對(duì)設(shè)計(jì)與內(nèi)容的考慮 31.8 ?質(zhì)量手冊(cè)42. ?治理責(zé)任42.1 ?喈理承諾42.2 ?質(zhì)量方針42.3 ?質(zhì)量計(jì)戈U52.4 ?啖源治理-52.5 ?內(nèi)部通報(bào)52.6 ?常理評(píng)審2.7

3、?對(duì)外包業(yè)務(wù)與物料采購(gòu)的治理 52.8 ?產(chǎn)品所有權(quán)變更治理53. ?工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改良 63.1 ?生命周期中各階段的目標(biāo) 63.1.1 ?藥物開(kāi)發(fā)63.1.2 ?技術(shù)轉(zhuǎn)移63.1.3 ?商業(yè)化生產(chǎn)63.1.4 ?廣品停廣63.2 ?®J藥質(zhì)量體系要素73.2.1 ?工藝性能與產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控體系73.2.2 ?糾正舉措與預(yù)防舉措CAPA體系83.2.3 ?變更治理體系 93.2.4 ?工藝性能與產(chǎn)品質(zhì)量治理評(píng)審 14. ?嘀藥質(zhì)量體系的持續(xù)改良 124.1 ?對(duì)制藥質(zhì)量體系的治理評(píng)審 124.2 ?對(duì)制藥質(zhì)量體系內(nèi)外部影響因素的監(jiān)控 124.3 ?喈理評(píng)審與監(jiān)控的結(jié)果 12

4、5. ?術(shù)語(yǔ)匯編13附錄1立足于科學(xué)與風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)管手段得以增強(qiáng)的潛在時(shí)機(jī) 附錄2ICHQ1C®藥質(zhì)量體系模型圖制藥質(zhì)量體系1、制藥質(zhì)量體系1.1簡(jiǎn)介本文件是一新的ICH三方指南,為制藥工業(yè)界描述了一個(gè)有效的質(zhì)量治理體系理論模型, 稱(chēng)為“制藥質(zhì)量體系.ICHQ10苗述了一個(gè)以國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織ISO理念為根底的能狗有效運(yùn)行的制藥質(zhì)量體系 綜合模型,同時(shí)包括了藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)GMP法規(guī)的有關(guān)規(guī)定,并對(duì)ICHQ8藥物開(kāi) 發(fā)和ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)治理作出了補(bǔ)充.ICHQ10提出的制藥質(zhì)量體系模型適用于產(chǎn)品生 命周期的各個(gè)階段.目前,ICHQ10中適用于生產(chǎn)基地的大局部?jī)?nèi)容,由當(dāng)?shù)氐?GM嗖求來(lái)予

5、 以細(xì)化.ICHQ1W不期望能夠超越現(xiàn)行的法規(guī)要求,因此 ICHQ10中對(duì)現(xiàn)行GM嗖求的補(bǔ)充內(nèi) 容不具有強(qiáng)制性.ICHQ10中說(shuō)明,工業(yè)界和監(jiān)管當(dāng)局從公眾健康權(quán)益出發(fā),本著提升全球藥品質(zhì)量并使藥 品更加便于使用這一目的,均支持建立有效的制藥質(zhì)量體系.在產(chǎn)品整個(gè)生命周期中實(shí)施 ICHQ10應(yīng)當(dāng)能夠促進(jìn)創(chuàng)新與持續(xù)改良,并使藥物開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)業(yè)務(wù)之間的聯(lián)系更加緊密.1.2范圍本指南適用于對(duì)活性藥物成分如 API和藥品的開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)提供支持的各個(gè)體系,包括 生物技術(shù)產(chǎn)品和生物制品在內(nèi),并貫穿于產(chǎn)品整個(gè)生命周期.應(yīng)當(dāng)熟悉到產(chǎn)品生命周期中各個(gè)階段的差異和不同目標(biāo)見(jiàn)第3節(jié),并將ICHQ10中的要素適當(dāng)?shù)剡\(yùn)用在各相

6、應(yīng)階段中.就本指南的考慮而言,新產(chǎn)品和現(xiàn)有產(chǎn)品的生命周期中包括以下技術(shù)業(yè)務(wù):藥物開(kāi)發(fā)：活性藥物成分的開(kāi)發(fā)；處方開(kāi)發(fā)包括容器/密閉系統(tǒng)；研究用產(chǎn)品的生產(chǎn)；?溜藥系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)如相關(guān)；?生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)與放大；分析方法的開(kāi)發(fā).技術(shù)轉(zhuǎn)移：?新產(chǎn)品從開(kāi)發(fā)階段轉(zhuǎn)移至生產(chǎn)階段；?已上市產(chǎn)品在生產(chǎn)檢驗(yàn)基地內(nèi)部或不同基地之間的轉(zhuǎn)移.商業(yè)化生產(chǎn)：物料的采購(gòu)與限制；廠房設(shè)施、公用設(shè)施和設(shè)備的提供；生產(chǎn)含包裝和貼簽；質(zhì)量限制與保證；放行；儲(chǔ)存；分銷(xiāo)不包括批發(fā)商的業(yè)務(wù).產(chǎn)品停產(chǎn)：文件的保存；留樣；持續(xù)的產(chǎn)品評(píng)估與報(bào)告.1.3ICHQ10與當(dāng)?shù)氐腉M嗖求、ISO標(biāo)準(zhǔn)和ICHQ7的關(guān)系ICHQ10勺成文依據(jù)是當(dāng)?shù)氐腉M嚶求、I

7、CHQ力旨南?藥物活性成分生產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)指南? 和ISO質(zhì)量治理體系指南.為了實(shí)現(xiàn)下文所述目標(biāo),ICHQ1C®過(guò)描述質(zhì)量體系的具體要素和 治理責(zé)任擴(kuò)充了 GM葩規(guī).ICHQ10為貫穿于產(chǎn)品整個(gè)生命周期的制藥質(zhì)量體系提供了一個(gè)兼 容性的模型,旨在結(jié)合當(dāng)?shù)氐?GM嚶求來(lái)加以應(yīng)用.?當(dāng)?shù)氐腉M葉并未對(duì)產(chǎn)品生命周期所有各階段如開(kāi)發(fā)階段提出明確要求.本指南 中對(duì)質(zhì)量體系要素和治理責(zé)任的表達(dá)目的,在于鼓勵(lì)把以科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)為根底的方法應(yīng)用于生 命周期的每個(gè)階段,從而促進(jìn)產(chǎn)品整個(gè)生命周期內(nèi)的持續(xù)改良.1.4 ?ICHQ10與監(jiān)管方法的關(guān)系?對(duì)于具體產(chǎn)品或生產(chǎn)設(shè)施的監(jiān)管方法,應(yīng)當(dāng)與對(duì)產(chǎn)品和工藝的熟悉水

8、平、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管 理的結(jié)果和藥品質(zhì)量治理體系的有效性相適應(yīng).如果制藥質(zhì)量體系已在運(yùn)行中,通常能在對(duì) 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的監(jiān)督檢查中對(duì)體系的有效性作出評(píng)估.以科學(xué)與風(fēng)險(xiǎn)為根底的監(jiān)管手段得以增強(qiáng) 的潛在時(shí)機(jī)列于附錄1中,監(jiān)管程序由當(dāng)?shù)刈孕写_定.1.5?ICHQ10 的目標(biāo) 運(yùn)用ICHQ10模型,應(yīng)在對(duì)當(dāng)?shù)谿M嗖求進(jìn)行補(bǔ)充或增強(qiáng)方面能夠?qū)崿F(xiàn)三個(gè)主要目標(biāo).建立、實(shí)施并維護(hù)某一體系,使之提供的產(chǎn)品在質(zhì)量屬性上能夠滿(mǎn)足患者、醫(yī)護(hù)專(zhuān)業(yè)人 員、監(jiān)管當(dāng)局(包括遵守經(jīng)監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)的文件規(guī)定)和其他內(nèi)外部客戶(hù)的需求.開(kāi)發(fā)并應(yīng)用能夠有效監(jiān)控工藝性能與產(chǎn)品質(zhì)量的體系,從而持續(xù)保證工藝的適宜性與能 力.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)治理可用于建立該監(jiān)控體

9、系.適當(dāng)?shù)刈R(shí)別并實(shí)施產(chǎn)品質(zhì)量改良、工藝改良、減少變異、創(chuàng)新工作以及強(qiáng)化制藥質(zhì)量體 系,從而提升持續(xù)滿(mǎn)足質(zhì)量需求的水平.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)治理可用于識(shí)別并優(yōu)先處理那些需要持續(xù) 改良的方面.1.6 驅(qū)動(dòng)手段：知識(shí)治理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)治理對(duì)知識(shí)治理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)治理的運(yùn)用,將能夠使公司成功有效地實(shí)施 ICHQ10這些驅(qū)動(dòng)手 段將通過(guò)提供與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)并以科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)為根底的決策方法,來(lái)促進(jìn)實(shí)現(xiàn)以上第 1.5節(jié) 中所述的目標(biāo).對(duì)產(chǎn)品與工藝知識(shí)的治理應(yīng)開(kāi)始于開(kāi)發(fā)階段,貫穿于產(chǎn)品商業(yè)壽命始終,直至產(chǎn)品停產(chǎn)(包括該階段)為止.例如,運(yùn)用科學(xué)方法進(jìn)行的開(kāi)發(fā)工作為了解產(chǎn)品與工藝提供了知識(shí).知 識(shí)治理是一個(gè)系統(tǒng)性方法,用于獲取、分析、

10、儲(chǔ)存并傳播與產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝、包材/容器和組件有關(guān)的信息.知識(shí)的來(lái)源,包括但不僅限于：已有的知識(shí)(公共領(lǐng)域或內(nèi)部文件記錄)、藥物開(kāi)發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移工作、產(chǎn)品生命周期內(nèi)的工藝驗(yàn)證研究、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)、創(chuàng)新業(yè)務(wù)、持續(xù)改良 和變更治理工作.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)治理對(duì)于一個(gè)有效的制藥質(zhì)量體系而言是必不可少的.它能為識(shí)別、科學(xué)地評(píng) 估與限制潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)提供積極主動(dòng)的方法,能促進(jìn)產(chǎn)品整個(gè)生命周期內(nèi)的工藝性能與產(chǎn)品 質(zhì)量持續(xù)改良.ICHQ9提供了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)治理的原那么和工具例如,可應(yīng)用于制藥質(zhì)量的各個(gè)方 面.1.7 對(duì)設(shè)計(jì)與內(nèi)容的考慮(a)應(yīng)合理安排制藥質(zhì)量體系的設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)和文件記錄,并使之清楚明確,以便于達(dá)成共 識(shí)并持續(xù)適用.(b

11、)應(yīng)識(shí)別出產(chǎn)品生命周期中每個(gè)階段的不同目標(biāo)和可利用的知識(shí),把ICHQ1吸素適當(dāng)?shù)剡\(yùn)用在各個(gè)相應(yīng)階段中.(c)開(kāi)發(fā)新的或改良已有的制藥質(zhì)量體系時(shí),應(yīng)考慮到公司的運(yùn)營(yíng)規(guī)模與復(fù)雜性.制藥質(zhì) 量體系的設(shè)計(jì)中應(yīng)包含相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)治理原那么.雖然制藥質(zhì)量體系的某些方面適用于全公司范 圍,而其他一些方面針對(duì)具體基地,但制藥質(zhì)量體系的有效性通常表達(dá)在基地這一層次上.(d)制藥質(zhì)量體系應(yīng)包括適宜的程序、資源和責(zé)任,來(lái)保證如2.7項(xiàng)所述的外包業(yè)務(wù)和物料采購(gòu)的質(zhì)量.(e)應(yīng)在制藥質(zhì)量體系中確立如第 2節(jié)所述的治理責(zé)任(f)制藥質(zhì)量體系應(yīng)包括如第3節(jié)所述的以下要素：工藝性能與產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控、糾正與預(yù) 防舉措、變更治理及治理

12、評(píng)審.? (g)應(yīng)在制藥質(zhì)量體系中確立并運(yùn)用如第 4節(jié)所述的性能指標(biāo),來(lái)監(jiān)控各項(xiàng)程序的有 效性.1.8 質(zhì)量手冊(cè)應(yīng)建立?質(zhì)量手冊(cè)?或同等文件,文件中應(yīng)有對(duì)制藥質(zhì)量體系的表達(dá).表達(dá)內(nèi)容應(yīng)包括：? (a)質(zhì)量方針(見(jiàn)第2節(jié))；(b)制藥質(zhì)量體系的范圍；(c)對(duì)制藥質(zhì)量體系中各項(xiàng)程序、其先后順序、聯(lián)系和相互依存性的概述.應(yīng)用工藝流程 圖可有助于直觀地描述制藥質(zhì)量體系的各項(xiàng)程序；(d)制藥質(zhì)量體系中的治理責(zé)任(見(jiàn)第 2節(jié)).2.治理責(zé)任?對(duì)于在全公司范圍內(nèi)建立并維護(hù)質(zhì)量承諾以及對(duì)制藥質(zhì)量體系的運(yùn)行而言,領(lǐng)導(dǎo)層是 必不可少的.2.1 治理承諾(a)高管層有根本性的責(zé)任來(lái)保證制藥質(zhì)量體系的有效運(yùn)行,實(shí)現(xiàn)質(zhì)

13、量目標(biāo),并在全公司 內(nèi)對(duì)各人的分工、責(zé)任和權(quán)力作出規(guī)定、通報(bào)和實(shí)施.(b)治理層應(yīng)當(dāng)：(1)參與設(shè)計(jì)、實(shí)施、監(jiān)控并維護(hù)一個(gè)有效的制藥質(zhì)量體系；(2)果斷而明確地支持制藥質(zhì)量體系,并保證其在整個(gè)組織中的實(shí)施；(3)保證建立及時(shí)有效的溝通與上報(bào)流程,能將質(zhì)量問(wèn)題上報(bào)至適當(dāng)?shù)闹卫韺樱?4)對(duì)制藥質(zhì)量體系中的各相關(guān)組織部門(mén)及其中各人的分工、責(zé)任、權(quán)力和相互關(guān) 系作出規(guī)定.保證將這些相互作用與影響傳到達(dá)組織的各個(gè)層級(jí)并達(dá)成共 識(shí).各地法規(guī)中均要求建立獨(dú)立的質(zhì)量部門(mén)或機(jī)構(gòu),且其要有權(quán)履行制藥質(zhì) 量體系中的某些責(zé)任；(5)對(duì)工藝性能、產(chǎn)品質(zhì)量以及制藥質(zhì)量體系實(shí)施治理評(píng)審；(6)提倡持續(xù)改良；(7)配以適當(dāng)?shù)?/p>

14、資源.2.2 質(zhì)量方針(a)高管層應(yīng)確立質(zhì)量方針,方針中要表達(dá)公司在質(zhì)量方面的總體意圖和方向.(b)質(zhì)量方針中應(yīng)當(dāng)規(guī)定要遵守法規(guī)要求,且該方針應(yīng)能促進(jìn)制藥質(zhì)量體系的持續(xù)改良.(c)應(yīng)將質(zhì)量方針傳達(dá)至公司的各級(jí)員工并達(dá)成共識(shí).(d)應(yīng)定期審查質(zhì)量方針,使之持續(xù)有效.2.3 質(zhì)量方案(a)為了貫徹質(zhì)量方針,需要建立質(zhì)量目標(biāo).高管層應(yīng)當(dāng)保證對(duì)質(zhì)量目標(biāo)作出規(guī)定并予以 傳達(dá).? (b)質(zhì)量目標(biāo)應(yīng)得到公司內(nèi)各有關(guān)層級(jí)的支持.(c)質(zhì)量目標(biāo)應(yīng)與公司的策略相結(jié)合,并與質(zhì)量方針相一致.(d)治理層應(yīng)提供適當(dāng)?shù)馁Y源和培訓(xùn),來(lái)實(shí)現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo).(e)應(yīng)當(dāng)確立性能指標(biāo),根據(jù)質(zhì)量目標(biāo)衡量工作進(jìn)展.應(yīng)對(duì)性能指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)控、定期

15、通報(bào) 和適當(dāng)?shù)卦u(píng)估(如本文件第4.1節(jié)所述).2.4 資源治理(a)治理層應(yīng)確定并提供充足、適當(dāng)?shù)馁Y源(人力、財(cái)力、物料、設(shè)施和設(shè)備)來(lái)實(shí)施和 維護(hù)制藥質(zhì)量體系,并對(duì)體系的有效性作出持續(xù)改良.(b)治理層應(yīng)保證各項(xiàng)資源適當(dāng)?shù)貞?yīng)用于具體產(chǎn)品、工藝或場(chǎng)所.2.5 內(nèi)部通報(bào)(a)治理層應(yīng)保證在本組織內(nèi)建立并實(shí)施適當(dāng)?shù)耐▓?bào)程序.(b)通報(bào)程序應(yīng)保證公司各層級(jí)之間的信息通暢.(c)通報(bào)程序應(yīng)保證對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和制藥質(zhì)量體系的某些問(wèn)題予以及時(shí)、適當(dāng)?shù)纳蠄?bào).2.6 治理評(píng)審(a)高管層應(yīng)通過(guò)治理評(píng)審來(lái)履行對(duì)制藥質(zhì)量體系的治理責(zé)任,保證該體系的適宜性和有 效性得以持續(xù).(b)治理層應(yīng)如第3節(jié)和第4節(jié)所述,對(duì)工藝性

16、能、產(chǎn)品質(zhì)量以及制藥質(zhì)量體系的定期審 查結(jié)論進(jìn)行評(píng)估.2.7 外包業(yè)務(wù)和物料采購(gòu)治理制藥質(zhì)量體系延伸至對(duì)所有外包業(yè)務(wù)和購(gòu)進(jìn)物料質(zhì)量的限制與審核,包括本節(jié)所述的管 理責(zé)任在內(nèi).為保證外包業(yè)務(wù)受控且購(gòu)進(jìn)的物料質(zhì)量可靠,制藥公司對(duì)保證相關(guān)程序的有效 實(shí)施負(fù)有根本性責(zé)任.這些治理程序應(yīng)含有質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)治理,并包括：(a)在把業(yè)務(wù)進(jìn)行外包或選擇物料供給商之前,評(píng)估對(duì)方是否適合并有水平從事相關(guān)業(yè)務(wù) 或者使用規(guī)定的供給鏈來(lái)提供物料(如審計(jì)、物料評(píng)價(jià)、確認(rèn))；(b)規(guī)定有關(guān)各方在質(zhì)量相關(guān)業(yè)務(wù)方面的責(zé)任與通報(bào)程序.對(duì)于外包業(yè)務(wù),前述內(nèi)容應(yīng)寫(xiě) 明在合同提供方與合同接受方之間的書(shū)面協(xié)議中；(c)監(jiān)控、審核合同接受方的工

17、作表現(xiàn)或供給商所供物料的質(zhì)量,識(shí)別出需要改良的方面 并加以落實(shí)；(d)監(jiān)控進(jìn)廠物料,保證其來(lái)自于經(jīng)批準(zhǔn)的供給商,使用的是經(jīng)認(rèn)可的供給鏈.2.8 產(chǎn)品所有權(quán)變更治理產(chǎn)品所有權(quán)發(fā)生變更(如通過(guò)收購(gòu))時(shí),治理層應(yīng)對(duì)相關(guān)情況的復(fù)雜性作出考慮,并確 保：(a)對(duì)各有關(guān)公司應(yīng)當(dāng)繼續(xù)負(fù)有的責(zé)任作出規(guī)定；？(b)相關(guān)的必要信息得到轉(zhuǎn)移.3、工藝性能與產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改良本節(jié)中表達(dá)了生命周期的各階段目標(biāo)和制藥質(zhì)量體系的四個(gè)具體要素,作為對(duì)當(dāng)?shù)匾?的擴(kuò)充,目的是為了實(shí)現(xiàn)如第1.5節(jié)所述的ICHQ10目標(biāo).本節(jié)中并不重申當(dāng)?shù)?GMP勺所有要 求.3.1 生命周期的各階段目標(biāo)產(chǎn)品生命周期中每一階段的目標(biāo)如下所述.藥物

18、開(kāi)發(fā)工作的目標(biāo)是對(duì)產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝進(jìn)行設(shè)計(jì),使之能有穩(wěn)定的預(yù)期性能、滿(mǎn)足 患者和醫(yī)護(hù)專(zhuān)業(yè)人員的需求并到達(dá)監(jiān)管當(dāng)局和內(nèi)部客戶(hù)的要求.ICHQ8fr表達(dá)了藥物開(kāi)發(fā)的方法.雖然初步的開(kāi)發(fā)研究和臨床開(kāi)發(fā)研究不在本指南的范圍內(nèi),但藥物開(kāi)發(fā)中包含其研究結(jié) 果.技術(shù)轉(zhuǎn)移工作的目標(biāo)是把產(chǎn)品和工藝的有關(guān)知識(shí)在開(kāi)發(fā)階段與生產(chǎn)階段之間、生產(chǎn)基地 內(nèi)部或不同生產(chǎn)基地之間進(jìn)行轉(zhuǎn)移,從而達(dá)成產(chǎn)品實(shí)現(xiàn).此種知識(shí)是生產(chǎn)工藝、限制策略、 工藝驗(yàn)證方法和持續(xù)改良的根底.生產(chǎn)工作的目標(biāo)中包括達(dá)成產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)、建立并維護(hù)受控狀態(tài)以及促進(jìn)持續(xù)改良.制藥質(zhì) 量體系應(yīng)保證常規(guī)產(chǎn)品的質(zhì)量符合要求、工藝性能適宜、有一系列適當(dāng)?shù)南拗啤⒛茏R(shí)別出并評(píng)估

19、改良時(shí)機(jī)以及不斷擴(kuò)充知識(shí)體系.產(chǎn)品停產(chǎn)工作的目標(biāo)是有效地治理產(chǎn)品生命周期的最終階段.對(duì)于產(chǎn)品停產(chǎn),應(yīng)采取事 先規(guī)定好的方法,根據(jù)法規(guī)要求來(lái)對(duì)相關(guān)工作進(jìn)行治理,例如文檔和樣品的留存、對(duì)產(chǎn)品的 持續(xù)評(píng)估(如投訴處理和穩(wěn)定性)及上報(bào).3.2 制藥質(zhì)量體系要素當(dāng)?shù)氐腉M祛規(guī)中可能在一定程度上提出了對(duì)下述要素的要求,但Q10模型的目的在于強(qiáng)化這些要素,從而推動(dòng)生命周期方法在產(chǎn)品質(zhì)量方面的應(yīng)用.這四個(gè)要素是：?工性能藝與產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)；?糾正與預(yù)防舉措(CAPA淋系；?變更治理體系；?工藝性能與產(chǎn)品質(zhì)量治理評(píng)審.應(yīng)當(dāng)熟悉到產(chǎn)品生命周期中各階段的差異和不同目標(biāo),并把這些要素適當(dāng)?shù)剡\(yùn)用在各相 應(yīng)階段.鼓勵(lì)各

20、公司在產(chǎn)品整個(gè)生命周期中評(píng)估創(chuàng)新方法的應(yīng)用時(shí)機(jī),從而提升產(chǎn)品質(zhì)量.以下每個(gè)要素中均附有一表,表中是該要素應(yīng)用于制藥生命周期各個(gè)階段的實(shí)例.制藥公司應(yīng)設(shè)計(jì)并實(shí)施工藝性能與產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)控體系,來(lái)保證其處于受控狀態(tài).有效 的監(jiān)控體系能保證工藝性能持續(xù)滿(mǎn)足要求,同時(shí)提供各項(xiàng)限制,使生產(chǎn)的產(chǎn)品符合質(zhì)量要求 并識(shí)別出需要持續(xù)改良的方面.工藝性能與產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控體系應(yīng)當(dāng)：(a)運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)治理手段來(lái)建立限制策略,包括活性藥物成分和藥品生產(chǎn)物料、包材 / 容器和組件的有關(guān)參數(shù)和屬性、設(shè)施設(shè)備操作條件、過(guò)程限制、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及監(jiān)測(cè)限制 的有關(guān)方法和頻次.限制策略應(yīng)能有助于及時(shí)進(jìn)行反應(yīng)或正反應(yīng)并采取適當(dāng)?shù)募m正和預(yù)

21、防措 施；(b)為在限制策略中識(shí)別出的參數(shù)和屬性提供測(cè)量分析工具(如數(shù)據(jù)治理和統(tǒng)計(jì)工具)；(c)對(duì)在限制策略中識(shí)別出的參數(shù)和屬性進(jìn)行分析,來(lái)確認(rèn)操作持續(xù)處于受控狀態(tài)；(d)查找對(duì)工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量有影響的變異產(chǎn)生的原因,以便能夠持續(xù)改良,使變異減 小或得到限制；(e)包括內(nèi)部和外部對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的反應(yīng),如投訴、產(chǎn)品拒收、不合格、召回、偏差、審計(jì) 以及監(jiān)管方的檢查和所發(fā)現(xiàn)的情況.(f)提供相關(guān)知識(shí)來(lái)深化對(duì)工藝的熟悉,充實(shí)設(shè)計(jì)空間(如已建立),并使創(chuàng)新方法能夠 用于工藝驗(yàn)證.表I ：工藝性能與產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控體系在產(chǎn)品生命周期中的應(yīng)用藥物開(kāi)發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)化生產(chǎn)廣品停產(chǎn)開(kāi)發(fā)階段中對(duì) 工藝和產(chǎn)品產(chǎn)生的 了解及

22、所實(shí)施的監(jiān) 控,可用于確立生 產(chǎn)階段中的限制策 略.通過(guò)工藝放大過(guò)程 中的監(jiān)控,可初步了解 工藝性能及其能否成功 轉(zhuǎn)化到生產(chǎn)階段中.轉(zhuǎn) 移與放大過(guò)程中了解到 的信息可用于進(jìn)一步開(kāi) 發(fā)限制策略.采用的工藝性 能與產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控 體系應(yīng)當(dāng)清楚明 確,從而保證性能 處于受控狀態(tài)并能 識(shí)別出可改良的方 面.停產(chǎn)時(shí),穩(wěn)定性 試驗(yàn)這類(lèi)的監(jiān)控應(yīng)持 續(xù)進(jìn)行到完成有關(guān)研 究工作為止.對(duì)于仍 在市場(chǎng)上流通的產(chǎn) 品,應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)乇O(jiān)管 要求繼續(xù)實(shí)施相關(guān)工 作.制藥公司應(yīng)建立糾正舉措與預(yù)防舉措實(shí)施體系,針對(duì)投訴調(diào)查、產(chǎn)品拒收、不合格情 況、召回、偏差、審計(jì)、監(jiān)管方的檢查和所發(fā)現(xiàn)的情況以及工藝性能與產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控中總結(jié) 出的趨

23、勢(shì)采取糾正預(yù)防舉措.應(yīng)以查明根本原由于目標(biāo),采用具有條理性的方法來(lái)進(jìn)行調(diào) 查.調(diào)查工作的精力投入、必經(jīng)程序和文檔記錄程度,應(yīng)根據(jù)ICHQ10的規(guī)定,與風(fēng)險(xiǎn)水平相適應(yīng).對(duì)CAPAf法體系的采用,應(yīng)能實(shí)現(xiàn)對(duì)產(chǎn)品與工藝的改良并深化對(duì)產(chǎn)品與工藝的熟悉.表II :糾正舉措/預(yù)防舉措在產(chǎn)品生命周期中的應(yīng)用藥物開(kāi)發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)化生產(chǎn)廣品停產(chǎn)評(píng)估產(chǎn)品或工藝 的變異性.設(shè)計(jì)與開(kāi) 發(fā)是具啟相互影響 的,當(dāng)糾正舉措和預(yù) 防舉措融入到這一過(guò) 程中時(shí),CAPAJ法 體系就起到了作用.CAPAW 為一個(gè)用于反應(yīng)、 正反應(yīng)和持續(xù)改 進(jìn)的后效體系.應(yīng)當(dāng)采用 CAPA并應(yīng)評(píng)估各 項(xiàng)舉措的肩效性.產(chǎn)品停產(chǎn)后, 仍應(yīng)繼續(xù)實(shí)施 CA

24、PA對(duì)仍在市場(chǎng) 上流通的產(chǎn)品,應(yīng) 考慮其受到的影 響,同時(shí)也要考慮 對(duì)其他產(chǎn)品可能產(chǎn) 生的影響.創(chuàng)新、持續(xù)改良、工藝性能與產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控結(jié)果以及 CAPA勻推動(dòng)了變更的產(chǎn)生.為了適 當(dāng)?shù)卦u(píng)估、審批并實(shí)施變更,公司應(yīng)建立有效的變更治理體系.向監(jiān)管方初次提交申報(bào)資料 前后的變更治理程序通常不同,其中在提交給監(jiān)管機(jī)構(gòu)的文件方面的變更要求可參見(jiàn)當(dāng)?shù)匾?guī) 定.變更治理體系保證持續(xù)改良能夠及時(shí)有效地實(shí)施.同時(shí),該體系應(yīng)高度保證所發(fā)生的變 更不會(huì)帶來(lái)意外的后果.變更治理體系應(yīng)包括以下內(nèi)容,并與生命周期的各階段相適應(yīng)：(a) ?應(yīng)當(dāng)運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)治理手段來(lái)評(píng)估變更動(dòng)議.對(duì)評(píng)估投入的精力和必經(jīng)的程序應(yīng) 與風(fēng)險(xiǎn)水平相適

25、應(yīng)；(b) ?應(yīng)當(dāng)對(duì)照有關(guān)的上市許可批準(zhǔn)文件來(lái)評(píng)估變更動(dòng)議,包括設(shè)計(jì)空間(如已建立) 和/或目前對(duì)產(chǎn)品與工藝的熟悉.應(yīng)通過(guò)評(píng)估來(lái)確定當(dāng)?shù)匾?guī)定中是否要求對(duì)提交給 監(jiān)管機(jī)構(gòu)的相關(guān)文件作出變更.如ICHQ8所述,設(shè)計(jì)空間內(nèi)的運(yùn)行不算是變更(從 提交給監(jiān)管機(jī)構(gòu)的文件角度來(lái)看).但從制藥質(zhì)量體系的角度來(lái)看,公司的變更管 理體系應(yīng)對(duì)所有變更作出評(píng)估；(c) ?應(yīng)有專(zhuān)家組對(duì)變更動(dòng)議做出評(píng)估,由其提供相關(guān)領(lǐng)域(如藥物開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量、法規(guī)事務(wù)和醫(yī)學(xué))的專(zhuān)業(yè)技術(shù)和知識(shí),來(lái)保證變更在技術(shù)上的合理性.應(yīng)當(dāng)設(shè) 定對(duì)變更動(dòng)議的預(yù)期評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)；(d) ?實(shí)施變更后應(yīng)進(jìn)行評(píng)估,從而確認(rèn)變更目的是否已到達(dá),以及對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量是否無(wú)

26、 不良影響.表III :變更治理體系在產(chǎn)品生命周期中的應(yīng)用藥物開(kāi)發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)化生產(chǎn)廣品停產(chǎn)變更是開(kāi)發(fā)過(guò) 程的固有組成部 分,應(yīng)啟相應(yīng)的文 件記錄；變更治理 的必經(jīng)程序應(yīng)匕藥 物開(kāi)發(fā)階段相一 致.變更治理體系 應(yīng)對(duì)技木轉(zhuǎn)移中所 做的工藝調(diào)整進(jìn)行 治理和文件記錄.商業(yè)化生產(chǎn) 階段中,應(yīng)止式 運(yùn)行變更治理體 系.質(zhì)量部門(mén)進(jìn) 行監(jiān)督時(shí),應(yīng)確 保立足于科學(xué)與 風(fēng)險(xiǎn)來(lái)做出適當(dāng) 的評(píng)估.產(chǎn)品停產(chǎn)后所 做的變更,均應(yīng)經(jīng) 由適當(dāng)?shù)淖兏卫?體系審批.治理評(píng)審工作應(yīng)保證在整個(gè)生命周期中對(duì)工藝性能與產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行治理.治理評(píng)審可根 據(jù)公司的規(guī)模與復(fù)雜性,表達(dá)為各級(jí)治理層的一系列審核,并應(yīng)在程序上保證及時(shí)有效的溝 通

27、與上報(bào),以便將有關(guān)質(zhì)量問(wèn)題呈報(bào)給高管層審核.(a)治理評(píng)審體系應(yīng)包括：(1)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的檢查結(jié)果及所發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題、審計(jì)結(jié)果和其他評(píng)估結(jié)果,以及對(duì)監(jiān)管 當(dāng)局做出的承諾；(2)定期的質(zhì)量回憶,其內(nèi)容可涵蓋：? (i )對(duì)客戶(hù)滿(mǎn)意度的評(píng)價(jià),如產(chǎn)品質(zhì)量投訴和召回；? (ii )工藝性能與產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控結(jié)論；? (iii )工藝與產(chǎn)品變更的有效性,包括因糾正舉措和預(yù)防舉措所做的變更.(3)由以前的治理評(píng)審而采取的跟蹤舉措；(b)治理評(píng)審體系中應(yīng)確定適當(dāng)?shù)呐e措,如：? (1)對(duì)生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品的改良；? (2)財(cái)力投入、培訓(xùn)和/或資源重組；? (3)獲取并傳播知識(shí).表IV:工藝性能與產(chǎn)品質(zhì)量治理評(píng)審在產(chǎn)品生命周期

28、中的應(yīng)用藥物開(kāi)發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品停產(chǎn)可從各方面 進(jìn)行治理評(píng)審, 來(lái)保證產(chǎn)品與工 藝設(shè)計(jì)的充分 性.應(yīng)從各方面進(jìn) 行治理評(píng)審,從而 保證所開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品 與工藝能以商業(yè)化 規(guī)模進(jìn)行生產(chǎn).如上所述,管 理評(píng)審體系應(yīng)具有 條理性,并有助于 持續(xù)改良.治理評(píng)審應(yīng)涵 蓋產(chǎn)品穩(wěn)定性和產(chǎn) 品質(zhì)量投訴等諸如 此類(lèi)的內(nèi)容.4.制藥質(zhì)量體系的持續(xù)改良本節(jié)中表達(dá)了以治理并持續(xù)改良制藥質(zhì)量體系為目的所應(yīng)當(dāng)實(shí)施的工作?4.1對(duì)制藥質(zhì)量體系的治理評(píng)審治理層應(yīng)建立正式程序,定期對(duì)制藥質(zhì)量體系進(jìn)行評(píng)審.評(píng)審中應(yīng)包括：(a)評(píng)價(jià)制藥質(zhì)量體系目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)程度；(b)對(duì)可用于監(jiān)限制藥質(zhì)量體系中各項(xiàng)程序的有效性的性能指標(biāo)作出評(píng)估,例

29、如：(1)投訴、偏差、CAP母口變更治理程序；(2)關(guān)于外包業(yè)務(wù)的反應(yīng)；(3)自我評(píng)估程序,包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、開(kāi)展趨勢(shì)和審計(jì)；(4)外部評(píng)估,如監(jiān)管機(jī)構(gòu)的檢查及所發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題以及客戶(hù)審計(jì).4.2 對(duì)制藥質(zhì)量體系內(nèi)外部影響因素的監(jiān)控受到治理層監(jiān)控的因素可包括：(a)對(duì)制藥質(zhì)量體系可能有影響的新法規(guī)、新指南以及新出現(xiàn)的質(zhì)量問(wèn)題；(b)可強(qiáng)化制藥質(zhì)量體系的創(chuàng)新工作；(c)商業(yè)環(huán)境與目標(biāo)的改變；(d)產(chǎn)品所有權(quán)的變更.4.3 治理評(píng)審與監(jiān)控的結(jié)果制藥質(zhì)量體系治理評(píng)審與內(nèi)外部因素監(jiān)控的結(jié)果可包括：(a)對(duì)制藥質(zhì)量體系和相關(guān)程序的改良；(b)資源的分配或重新分配和/或人員培訓(xùn)；(c)對(duì)質(zhì)量方針與質(zhì)量目標(biāo)的修訂；

30、(d)記錄治理評(píng)審結(jié)果和相關(guān)舉措,并進(jìn)行及時(shí)有效的溝通,包括把相關(guān)問(wèn)題呈報(bào)給高管層.5術(shù)語(yǔ)匯編ICHQ10中使用了 ICH和ISO的定義.就ICHQ10的意圖而言,出現(xiàn)在ISO定義中的“要 求、“各項(xiàng)要求或“必要的這些詞語(yǔ),并不一定是對(duì)法規(guī)要求的反映.以下每個(gè)定義 后面的括號(hào)里是定義的出處.ICH或ISO中均無(wú)現(xiàn)成定義的詞語(yǔ),在ICHQ10中作出定義.工藝水平：某一工藝能夠使產(chǎn)品滿(mǎn)足對(duì)其要求的水平.統(tǒng)計(jì)學(xué)術(shù)語(yǔ)中也有對(duì)工藝水平這一概念的定 義.ISO9000:2022變更治理：提出變更、評(píng)估變更、批準(zhǔn)變更、實(shí)施變更和回憶變更的系統(tǒng)性方法. ICHQ10.持續(xù)改良：以提升用以滿(mǎn)足要求的水平為目的的

31、定期性或重復(fù)性工作.ISO9000:2022限制策略：從對(duì)產(chǎn)品和工藝的現(xiàn)有熟悉中獲得的一系列有方案的限制,目的在于保證工藝性能和產(chǎn) 品質(zhì)量.限制內(nèi)容包括活性藥物成分和藥品生產(chǎn)物料、包材/容器和組件的有關(guān)參數(shù)和屬性、設(shè)施設(shè)備操作條件、過(guò)程限制、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及監(jiān)測(cè)限制的有關(guān)方法和頻次. ICHQ10糾正舉措：為了消除已發(fā)現(xiàn)的不合格情況或其他不良情況的產(chǎn)生原因而采取的舉措.注釋?zhuān)翰扇〖m 正舉措是為了預(yù)防上述情況再次發(fā)生,而采取預(yù)防舉措那么是為了預(yù)防上述情況的發(fā)生.ISO9000:2022設(shè)計(jì)空間：經(jīng)證實(shí)可提供質(zhì)量保證的輸入變量如物料特性和工藝參數(shù)之間多方面的結(jié)合與相互作 用或影響.ICHQ8驅(qū)動(dòng)手

32、段：為實(shí)現(xiàn)目標(biāo)而提供方法的工具或過(guò)程.ICHQ10反應(yīng)或正反應(yīng)：反應(yīng)：過(guò)程或體系產(chǎn)生的結(jié)果或影響對(duì)其本身的調(diào)整或限制.正反應(yīng)：以預(yù)期的結(jié)果或影響來(lái)對(duì)過(guò)程作出的調(diào)整或限制.牛津英語(yǔ)詞典,牛津大學(xué)出版社2022年反應(yīng)或正反應(yīng),在技術(shù)上可應(yīng)用于過(guò)程限制策略,在概念上可應(yīng)用于質(zhì)量治理.ICHQ10創(chuàng)新：引進(jìn)新技術(shù)或新方法體系.ICHQ10知識(shí)治理：用來(lái)獲取、分析、存儲(chǔ)和傳播信息的系統(tǒng)性方法,這些信息與產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝、包裝 /容 器及組件有關(guān).ICHQ10外包業(yè)務(wù)：合同接受方根據(jù)與合同提供方簽訂的書(shū)面協(xié)議來(lái)實(shí)施的工作.ICHQ10性能指標(biāo)：以反映組織、工藝或體系的性能表現(xiàn)為目的,用于量化質(zhì)量目標(biāo)的可測(cè)量

33、值,在某些領(lǐng) 域中也稱(chēng)作“性能度量參數(shù).ICHQ10制藥質(zhì)量體系PQS :在質(zhì)量方面指導(dǎo)和限制制藥公司的治理體系.ICHQ10基于ISO9000:2022預(yù)防舉措：為了消除可能導(dǎo)致不合格情況或其他不良情況發(fā)生的原因而采取的舉措.注釋?zhuān)翰扇☆A(yù) 防舉措是為了預(yù)防上述情況的發(fā)生,而采取糾正舉措那么是為了預(yù)防已發(fā)生過(guò)的上述情況再次 發(fā)生.ISO9000:2022產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)：使產(chǎn)品具有適宜的質(zhì)量屬性,能滿(mǎn)足患者和醫(yī)護(hù)專(zhuān)業(yè)人員的需求,并且符合監(jiān)管當(dāng)局的 要求包括遵守上市許可批準(zhǔn)文件規(guī)定和內(nèi)部客戶(hù)的要求.ICHQ10質(zhì)量：產(chǎn)品、體系或工藝的一系列內(nèi)在屬性對(duì)要求的滿(mǎn)足程度.ICHQ9質(zhì)量手冊(cè)：對(duì)某組織的質(zhì)量治理體系作出明確規(guī)定的文件.ISO9000:2022質(zhì)量目標(biāo)：將質(zhì)量方針與策略轉(zhuǎn)化為