同型半胱氨酸對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化的影響及其干預(yù)研究

1、同型半胱氨酸對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化的影響及其干預(yù)研究                 作者:王荔，薛國(guó)芳，李光來(lái)，連霞 摘要 目的 探討腦梗死患者頸動(dòng)脈病變與血清同型半胱氨酸（Hcy）水平的關(guān)系及葉酸、甲鈷胺長(zhǎng)期干預(yù)對(duì)其影響。方法 對(duì)165例急性腦梗死患者進(jìn)行血清Hcy的測(cè)定及頸動(dòng)脈超聲檢查，并按動(dòng)脈硬化的程度分組，比較不同程度頸動(dòng)脈粥樣硬化患者Hcy水平，部分高Hcy血癥患者給予葉酸、甲鈷胺干預(yù)，隨訪2年。結(jié)果 隨著頸動(dòng)脈病變程度的加重，血

2、清Hcy濃度呈上升趨勢(shì)，高Hcy血癥干預(yù)者動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度明顯減小。結(jié)論 高Hcy血癥對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化的形成起重要作用，長(zhǎng)期給予葉酸、甲鈷胺干預(yù)可能減輕頸動(dòng)脈粥樣硬化。關(guān)鍵詞 同型半胱氨酸；頸動(dòng)脈粥樣硬化；腦梗死Effect of homocystein on carotid artery atherosclerosis and its interventionAbstract Objective To identify the relationship between serum homocysteine and carotid artery atherosclerosis in patien

3、ts with cerebral infarction and effects of foliate，methylcobalamin.Methods The concentrations of Hcy were determined by means of fluorescence polarization immunoassay and carotid arteries was examined with color Doppler ultrasound in 165 patients with cerebral infarction.The subjects were pided into

4、 4 groups according to the severity of lesion of carotid artery.The concentrations of Hcy were compared in different groups.The patients with hyperhomocysteinemia received foliate and methylcobalamin.Results When lesion of carotid artery became severer，serum Hcy was higher.The intimamedial thickness

5、es of carotid artery were significantly decreased in patients with hyperhomocysteinemia who received foliate and methylcobalamin for two years.Conclusion Hyperhomocysteinemia may play an important role in development of carotid artery atherosclerosis.The intervention of foliate and methylcobalamin m

6、ay reduce carotid art提 （，。）ery atherosclerosis.Key words homocysteine;carotid artery atherosclerosis;cerebral infarction近年來(lái)，大規(guī)模動(dòng)物、臨床及流行病學(xué)研究顯示，高同型半胱氨酸（Hcy）血癥可能是造成及加速動(dòng)脈粥樣硬化的新的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但高同型半胱氨酸血癥致動(dòng)脈硬化的確切機(jī)制尚不清楚。本文旨在研究腦梗死患者Hcy對(duì)頸動(dòng)脈病變的影響及長(zhǎng)期干預(yù)的結(jié)果。1 對(duì)象與方法1.1 對(duì)象 選擇20022003年在我院神經(jīng)內(nèi)科住院、發(fā)病3天內(nèi)的腦梗死患者165例，男104例，女61例，年

7、齡4281歲，平均（62.35±10.01）歲，診斷均符合第4屆全國(guó)腦血管病會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)，并排除血液病、肝腎功能不全及甲狀腺疾病。其中有高血壓病史者62例，糖尿病史者28例。1.2 方法1.2.1 血清Hcy的檢測(cè) 患者入院次日清晨抽空腹肘靜脈血2ml，立即送檢。采用熒光偏振免疫法測(cè)定血清Hcy，所用免疫發(fā)光分析儀和試劑由美國(guó)雅培公司提供。1.2.2 頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲檢測(cè) 采用Philips ATL-5000彩色多普勒超聲探測(cè)儀，探頭頻率125MHz?；颊呷∑脚P位，頭偏向一側(cè)，探頭沿頸動(dòng)脈走向，自下而上做連續(xù)縱、橫切面掃描雙側(cè)頸總、頸內(nèi)、頸外動(dòng)脈，

8、分別于雙側(cè)頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)端分叉處1cm、頸動(dòng)脈竇部及頸內(nèi)動(dòng)脈起始段1cm處測(cè)量，管腔內(nèi)膜交界面到中膜與外膜交界面之間的垂直距離為內(nèi)中膜厚度（IMT）。以動(dòng)脈內(nèi)膜光滑、IMT1.0mm為正常頸動(dòng)脈；以動(dòng)脈內(nèi)膜毛糙、IMT1.0mm為頸動(dòng)脈硬化；以IMT1.2mm，并有局限性隆起者為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成；動(dòng)脈管腔狹窄率50%者為動(dòng)脈狹窄。1.2.3 高同型半胱氨酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)及藥物干預(yù) 以目前較公認(rèn)的參考范圍515mol/L為正常范圍，15mol/L為高Hcy血癥，30mol/L為輕度，30100mol/L為中度，100mol/L為重度。對(duì)高Hcy的腦梗死患者給予葉酸5mg qd、甲鈷胺（商品名：彌

9、可保，日本衛(wèi)材株式會(huì)社）500g qd，口服，并長(zhǎng)期服用阿司匹林，嚴(yán)格控制高血壓、高血脂及高血糖等危險(xiǎn)因素，隨訪2年。1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)數(shù)值輸入計(jì)算機(jī)，利用SPSS 10.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，所有變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，多個(gè)樣本均數(shù)的比較進(jìn)行方差分析，然后進(jìn)行q檢驗(yàn)，顯著性界值為P0.05。2 結(jié)果2.1 不同程度頸動(dòng)脈粥樣硬化的Hcy比較 165例腦梗死患者進(jìn)行頸動(dòng)脈超聲檢查，隨著頸動(dòng)脈病變程度的加重，高Hcy者百分比依次升高，并且Hcy濃度也呈上升趨勢(shì)，與正常頸動(dòng)脈比較差異有顯著性，見表1。2.2 干預(yù)對(duì)高Hcy血癥

10、患者頸動(dòng)脈硬化的影響 72例高Hcy患者給予藥物干預(yù)，隨訪2年后，有37例行頸動(dòng)脈超聲檢查，結(jié)果顯示頸動(dòng)脈IMT明顯減小，見表2。3 討論1969年McCully1從尸檢中發(fā)現(xiàn)2例血漿Hcy濃度超過(guò)正常人幾十倍的患兒存在著廣泛的動(dòng)脈粥樣硬化和血栓以來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者開始關(guān)注高Hcy血癥與動(dòng)脈粥樣硬化及血管性疾病的關(guān)系。本研究顯示，隨著頸動(dòng)脈粥樣硬化程度的加深，高Hcy發(fā)生率逐漸升高，血清Hcy濃度也呈上升趨勢(shì)，差異有顯著性，顯示Hcy與頸動(dòng)脈硬化呈正相關(guān)，提示Hcy可能參與了動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程。有研究表明，高Hcy血癥頸動(dòng)脈狹窄25%的比率比（OR）為2.0(95%可信區(qū)間，1.42.9)，經(jīng)

11、校正，性別、年齡、血脂、收縮壓及吸煙狀況后Hcy與頸動(dòng)脈狹窄呈正相關(guān)2。另有研究顯示，正常濃度偏高Hcy者，頸動(dòng)脈粥樣硬化及腦梗死的危險(xiǎn)性也上升3，4。動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度是動(dòng)脈粥樣硬化的早期表現(xiàn)，輕度Hcy增高是頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度和斑塊形成的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素5，而中度Hcy增高可預(yù)測(cè)腦梗死患者腦動(dòng)脈硬化的程度，而且與血管狹窄部位的數(shù)量有關(guān)6。Hcy致動(dòng)脈硬化進(jìn)一步發(fā)展成為腦梗死的原因可能為：（1）Hcy對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的化學(xué)損傷作用：Hcy在氧化過(guò)程產(chǎn)生的自由基對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有很強(qiáng)的毒性作用，它還可以間接地影響細(xì)胞消除超氧化物的能力7。（2）促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生：Hcy可增加平滑肌細(xì)胞內(nèi)的cfos和myb基

12、因的表達(dá)，誘導(dǎo)靜止期細(xì)胞進(jìn)入分裂期，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞迅速增殖。在培養(yǎng)的腦血管平滑肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，Hcy升高可引起Mg2+異常，從而啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化和血管痙攣8。（3）激活血小板，促進(jìn)血栓形成：高Hcy可增加血小板黏附，促進(jìn)血小板衍生生長(zhǎng)因子的生成，激活、因子，抑制tPA與其受體結(jié)合，從而干擾內(nèi)皮纖溶活性9。在蛋氨酸生物合成中作為輔助因子的B12只有甲基B12（甲鈷胺）參與反應(yīng)，甲鈷胺的藥物學(xué)作用可以通過(guò)加強(qiáng)Hcy轉(zhuǎn)化為蛋氨酸的再甲基化過(guò)程來(lái)降低血漿Hcy水平。從理論上說(shuō)甲鈷胺降低Hcy的效果較B12（氰鈷胺）強(qiáng)。我們的另一研究顯示，聯(lián)合應(yīng)用甲鈷胺與葉酸僅34周，使Hcy明顯下降10。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究發(fā)

13、現(xiàn)，無(wú)論是腦梗死還是正常老年人補(bǔ)充葉酸、維生素B12都有助于降低血Hcy，并且腦梗死組中的干預(yù)治療組因腦梗死再次入院的人數(shù)低于非干預(yù)治療組11。另有報(bào)道，聯(lián)合應(yīng)用葉酸、吡哆醇和鈷胺素可使高Hcy患者頸動(dòng)脈斑塊面積逐年縮小，結(jié)合流行病學(xué)證據(jù)提示，血管病變患者Hcy水平應(yīng)控制在9mol/L以下12，一項(xiàng)對(duì)心血管成形術(shù)進(jìn)行的前瞻性研究表明，隨訪6個(gè)月后，給予葉酸、維生素B6和維生素B12，治療組Hcy水平顯著下降，血管狹      窄程度降低，再狹窄發(fā)生率也顯著降低13。本研究對(duì)部分長(zhǎng)期給予小劑量葉酸、甲鈷胺干預(yù)的高Hcy患者隨訪2年后頸部血管超聲提示頸動(dòng)脈I

14、MT厚度明顯減少。也證實(shí)了長(zhǎng)期葉酸、維生素B12干預(yù)高Hcy血癥患者對(duì)其動(dòng)脈硬化的改善?？傊逪cy血癥與動(dòng)脈硬化密切相關(guān)，葉酸、維生素B12的干預(yù)可能會(huì)減輕動(dòng)脈粥樣硬化，且服用葉酸、維生素B12安全有效、副作用少又經(jīng)濟(jì)，更適合我國(guó)國(guó)情，有臨床推廣價(jià)值，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的高度關(guān)注。1 Mc Cully KS.Vascular pathology of homocysteinemia:implication pathologenesis of arteriosclerosis.Am J Patho 本文同型半胱氨酸對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化的影響及其干預(yù)研究(3)- l，1969，56:111-128.2

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