3、第三章滅菌制劑與無(wú)菌制劑03

1、濟(jì) 寧 醫(yī) 學(xué) 院教 案2006 2007 學(xué)年 第 1 學(xué)期所在單位 藥學(xué)系 教 研 室 藥劑教研室 課程名稱 藥劑學(xué) 授課對(duì)象 2004級(jí)藥學(xué)?？?班 授課教師 王保國(guó) 職 稱 助教 教材名稱 藥劑學(xué)第五版 2006 年 9 月教案首頁(yè)教學(xué)章節(jié)第三章 滅菌制劑與無(wú)菌制劑第四節(jié)至第七節(jié)講授內(nèi)容第四節(jié) 輸液第五節(jié) 注射用無(wú)菌粉末第六節(jié) 眼用液體制劑第七節(jié) 其他滅菌與無(wú)菌制劑學(xué)時(shí)分配2學(xué)時(shí)教學(xué)目的掌握輸液的概念和質(zhì)量要求。熟悉營(yíng)養(yǎng)輸液和血漿代用液的概念、處方。熟悉注射用無(wú)菌粉末、凍干制品。了解滴眼劑藥物吸收途徑及影響因素。熟悉滴眼劑的概念和質(zhì)量要求。熟悉滴眼劑制備過(guò)程。教學(xué)重點(diǎn)輸液的概念和質(zhì)量要

2、求。教學(xué)難點(diǎn)營(yíng)養(yǎng)輸液和血漿代用液的概念、處方。注射用無(wú)菌粉末、凍干制品。滴眼劑制備過(guò)程。教學(xué)方法講授法、演示法、比較法、提問(wèn)法、多媒體輔助教學(xué)法教具準(zhǔn)備計(jì)算機(jī)多媒體設(shè)備、自制Powerpoint課件、手寫(xiě)講稿等參考資料教材：崔福德主編，藥劑學(xué)第五版，人民衛(wèi)生出版社，2003年7月奚念朱主編，藥劑學(xué)第三版，人民衛(wèi)生出版社，1994年張汝華主編，工業(yè)藥劑學(xué)第一版，中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，1998年9月教學(xué)后記本次課是藥劑學(xué)第三章第三次課，涉及輸液、注射用無(wú)菌粉末、眼用液體制劑、其他滅菌與無(wú)菌制劑的基本概念與基本原理的內(nèi)容。需對(duì)基本概念（如輸液、注射用無(wú)菌粉末）、基本原理（如輸液的質(zhì)量要求）、設(shè)備的使用

3、等內(nèi)容熟悉。多舉一些事例、模型，會(huì)更加直觀，更容易理解掌握。本次課是本章需要了解的內(nèi)容，要注意知識(shí)的熟悉。教學(xué)過(guò)程教學(xué)活動(dòng)教學(xué)內(nèi)容學(xué)生活動(dòng)備注【引入】【提問(wèn)】【過(guò)渡】【新課】【板書(shū)】【講述】【板書(shū)】【講述】【提問(wèn)】【板書(shū)】【講述】【板書(shū)】【講述】【板書(shū)】【講述】【板書(shū)】【講述】【板書(shū)】【舉例】【板書(shū)】【講述】【回顧】【板書(shū)】【講述】【板書(shū)】【講述】【板書(shū)】【講述】【板書(shū)】【舉例】【板書(shū)】【講述】【板書(shū)】【講述】【板書(shū)】【講述】【板書(shū)】【講述】【板書(shū)】【舉例】【板書(shū)】【講述】【板書(shū)】【講述】【板書(shū)】【講述】【講述】【強(qiáng)調(diào)】【小結(jié)】上次課我們學(xué)習(xí)了滅菌制劑與無(wú)菌制劑的代表劑型注射劑及其制備的內(nèi)容，

4、而其他滅菌制劑與無(wú)菌制劑將在這次課中進(jìn)行學(xué)習(xí)。熱原的定義、特點(diǎn)？如何除去？其他滅菌制劑與無(wú)菌制劑包括什么？這次課開(kāi)始學(xué)習(xí)第四節(jié) 輸液一、概述 輸液 (infusion solution) 是由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量 (一次給藥在100ml以上) 注射液。 不含防腐劑或抑菌劑。二、輸液的分類與質(zhì)量要求(1) 分類：電解質(zhì)輸液 (如氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液)營(yíng)養(yǎng)輸液 (如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳注射液)膠體輸液 (如右旋糖酐注射液、明膠、PVP等)含藥輸液 (如替硝唑、苦參素等)(2) 質(zhì)量要求：與注射劑基本一致。注射劑的質(zhì)量要求？三、輸液制備(一) 輸液的制備工藝流程(二) 輸液容器的準(zhǔn)

5、備1、輸液瓶的質(zhì)量要求和清潔處理(玻璃瓶、聚丙烯塑料瓶、塑料袋) 2、附件的處理橡膠塞的質(zhì)量要求： 富有彈性及柔軟性； 能耐多次穿刺而無(wú)碎屑脫落； 具有耐溶性； 耐高溫滅菌； 化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定； 對(duì)藥物或附加劑作用應(yīng)達(dá)最低限度； 無(wú)毒性，無(wú)溶血作用。四、輸液的質(zhì)量檢查1、澄明度與微粒檢查； 2、熱原與無(wú)菌檢查； 3、含量測(cè)定； 4、pH檢查； 5、滲透壓檢查。五、存在的問(wèn)題澄明度問(wèn)題 (來(lái)源：原料與附加劑、輸液容器與附件、生產(chǎn)工藝以及操作、醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置)；染菌；熱原反應(yīng)六、包裝、運(yùn)輸與貯存標(biāo)簽上應(yīng)有品名、規(guī)格、批號(hào)、日期、使用事項(xiàng)、制造單位等項(xiàng)目。七、處方分析與制備脂肪乳注射液 處

6、方： 精制大豆油 (油相) 150g精制大豆磷脂 (乳化劑) 15g注射用甘油 (等滲調(diào)節(jié)劑) 25g注射用水 加至 1000ml制備：大豆磷脂搗碎甘油、注射用水400ml N2，攪拌至半透明狀大豆油、注射用水N2下勻化多次過(guò)濾，分裝滌綸膜、膠塞加軋鋁蓋預(yù)熱90，121，滅菌15min浸入熱水，緩緩沖入冷水，逐漸冷卻，4-10貯存第五節(jié) 注射用無(wú)菌粉末一、概述 注射用無(wú)菌粉末又稱粉針，適用于在水中不穩(wěn)定性藥物，特別是對(duì)濕熱敏感的抗生素及生物技術(shù)藥物。 1、按工藝分類：冷凍干燥制品和注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品。2、質(zhì)量要求： 粉末無(wú)異物，配制后澄明度合格； 粉末細(xì)度和結(jié)晶適宜，便于分裝； 無(wú)菌、無(wú)熱原。

7、冷凍干燥的原理？二、注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品測(cè)定物料理化性質(zhì)主要內(nèi)容：熱穩(wěn)定性；臨界相對(duì)濕度；粉末晶型與松密度等 (一) 無(wú)菌粉末的分裝及主要設(shè)備1、原材料的準(zhǔn)備無(wú)菌原料可用滅菌結(jié)晶法或噴霧干燥法制備無(wú)菌粉末的分裝及主要設(shè)備2、分裝在高度潔凈的無(wú)菌室中按無(wú)菌操作法進(jìn)行；青霉素分裝車間不得與其他抗生素車間輪換生產(chǎn)，以防交叉污染。3、滅菌和異物檢查4、設(shè)備插管分裝機(jī)、螺旋自動(dòng)分裝機(jī)、真空吸粉分裝機(jī)等。(二) 存在的問(wèn)題及解決措施裝量差異：改善流動(dòng)性。 澄明度問(wèn)題：防止污染。 無(wú)菌度問(wèn)題：采用層流凈化裝置。 吸潮變質(zhì)：防止水氣透入，膠塞，燙蠟。三、凍干制品(一) 凍干無(wú)菌粉末的制備工藝 1、流程圖 藥液預(yù)

8、凍升華干燥再干燥2、制備工藝(1) 預(yù)凍：恒壓降溫過(guò)程，在共熔點(diǎn)以下10-20。(2) 升華干燥 恒溫減壓過(guò)程恒壓升溫過(guò)程升華升華干燥： 一次升華法適用于共熔點(diǎn)為10-20，且溶液粘度不大的制品。 反復(fù)冷凍升華法只是在預(yù)凍過(guò)程須在共熔點(diǎn)與共熔點(diǎn)以下20之間反復(fù)升降預(yù)凍。適用于結(jié)構(gòu)較復(fù)雜、稠度大和溶點(diǎn)低的制品，如蜂蜜、蜂王漿等。(3) 再干燥(二) 存在的問(wèn)題和處理方法1、含水量偏高采用旋轉(zhuǎn)式冷凍機(jī)及其相應(yīng)的方法。 2、噴瓶必須控制在預(yù)凍溫度在共熔點(diǎn)以下10-20，同時(shí)加熱升華，溫度不宜超過(guò)共熔點(diǎn)。3、產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮加甘露醇、葡萄糖、乳糖、氯化鈉等冷凍保護(hù)劑，并采取反復(fù)預(yù)凍法，以改善制品的

9、通氣性。四、凍干無(wú)菌粉末處方分析及制備注射用輔酶A (coenzyme A) 處方： 輔酶A (主藥) 56.1單位水解明膠 (填充劑) 5mg甘露醇 (填充劑) 10mg葡萄糖酸鈣 (填充劑) 1mg半胱氨酸 (穩(wěn)定劑) 0.5mg制備：原、輔料溶于注射用水無(wú)菌過(guò)濾分裝凍干、封品漏氣檢查。第六節(jié) 眼用液體制劑一、概述 凡是供洗眼、滴眼用以治療或診斷眼部疾病的液體制劑，稱眼用液體制劑。 二、眼用藥物吸收途徑及影響吸收的因素 1、 吸收途徑 經(jīng)角膜和結(jié)膜兩條途徑吸收。滴入眼中的藥物首先進(jìn)入角膜內(nèi)，通過(guò)角膜至前房再進(jìn)入虹膜；藥物經(jīng)結(jié)膜吸收時(shí)，通過(guò)鞏膜可達(dá)眼球后部。 2、 影響吸收的因素(1) 藥物

10、從眼瞼縫隙的損失 (50-70l，70，眨眼90)； (2) 藥物從外周血管消除； (3) pH值和pKa值； (4) 刺激性； (5) 表面張力 (愈小愈有利于淚液與滴眼劑的充分混合；適量表面活性劑促進(jìn)吸收；(6) 粘度 (增加粘度有利于藥物吸收)。三、滴眼劑與洗眼劑(一) 滴眼劑 (eyedrops) 的定義及質(zhì)量要求 滴眼劑系指供滴眼用的澄明溶液或混懸劑質(zhì)量要求： pH (耐受pH5.0-9.0)； 滲透壓 (適應(yīng)相當(dāng)于0.6-1.5%氯化鈉的滲透壓)；無(wú)菌； 澄明度 (混懸劑顆粒細(xì)度檢查，15m以下不得少于90%，50 m的不得超過(guò)10)； 粘度 (合適4.0-5.0cpa·

11、s)； 穩(wěn)定性。(二) 洗眼劑洗眼劑系將藥物配成一定濃度的滅菌水溶液，供眼部沖洗、清潔用。 質(zhì)量要求同注射劑。四、眼用液體制劑的制備(一)工藝流程 (二) 眼用液體制劑的制備1、容器及附件處理； 2、配制與過(guò)濾； 3、無(wú)菌灌裝 (減壓灌裝)； 4、質(zhì)檢； 5、印字包裝。五、滴眼劑處方分析與制備(1) 氯霉素滴眼劑 處方： 氯霉素 (主藥) 0.25g氯化鈉 (滲透壓調(diào)節(jié)劑) 0.9g尼泊金甲酯 (抑菌劑) 0.023g尼泊金丙酯 (抑菌劑) 0.011g蒸餾水 加至 100ml制備：尼泊金甲酯、尼泊金丙酯沸蒸餾水60，加入氯霉素、氯化鈉過(guò)濾加蒸餾水至全量，灌裝 100, 30min流動(dòng)蒸氣滅菌

12、。(3) 人工淚液 處方： 羥丙甲纖維素 (增稠劑) 0.25g氯化鈉 (滲透壓調(diào)節(jié)劑) 4.5g氯化鉀 (滲透壓調(diào)節(jié)劑) 3.7g硼酸 (緩沖對(duì)) 1.9g硼砂 (緩沖對(duì)) 1.9g氯化苯甲烴銨溶液 (抑菌劑) 0.2ml蒸餾水 加至 1000ml制備：羥丙甲纖維素適量蒸餾水硼酸、硼砂、氯化鉀、氯化苯甲烴銨溶液加蒸餾水至全量過(guò)濾，灌裝 100, 30min流動(dòng)蒸氣滅菌。第七節(jié) 其他滅菌與無(wú)菌制劑一、體內(nèi)植入劑 植入給藥系統(tǒng) (implantable drug delivery systems, IDDS)系一類經(jīng)手術(shù)植入皮下或針頭導(dǎo)入皮下的控制釋藥制劑，又稱皮下植入控釋劑型。 經(jīng)皮下吸收直接

13、進(jìn)入血液循環(huán)起全身作用，避開(kāi)了首過(guò)效應(yīng)，生物利用度高。喃氟啶聚甲基丙烯酸羥乙酯p-(HEMA)-膠原蛋白緩釋植入劑 處方：喃氟啶 (主藥) 1.6g膠原蛋白溶液(20g/L , 基質(zhì)) 20ml甲基丙烯酸羥乙酯 (HEMA , 基質(zhì)) 8ml過(guò)硫酸胺溶液(60g/L , 交聯(lián)劑) 1.2ml偏亞硫酸鈉溶液(12g/L , 交聯(lián)劑) 1.2ml乙二醇(增塑劑) 10ml制備：在冰浴中，取1.2ml混合液置于1.5ml塑料離心管 37恒溫3h乳白色半透明、光滑、具有彈性的凝膠物，即喃氟啶植入劑。二、創(chuàng)面用制劑(一) 潰瘍、燒傷及外傷用溶液劑、軟膏劑 用于潰瘍、燒傷部位的溶液劑、軟膏劑屬于滅菌制劑，

14、必須在無(wú)菌條件下制備，注意防止微生物污染，所用基質(zhì)、藥物、器具、包裝等均應(yīng)嚴(yán)格滅菌。 成品中不得檢出金黃葡萄球菌和銅綠假單胞菌。 對(duì)于傷口、眼部手術(shù)用的溶液、軟膏劑應(yīng)進(jìn)行無(wú)菌檢查。(二) 潰瘍、燒傷及外傷用氣霧劑、粉霧劑粉霧劑、氣霧劑可用于保護(hù)創(chuàng)傷面、清潔消毒、局部麻醉和止血等局部作用。 用途不同，其要求亦不同，用于創(chuàng)面保護(hù)和治療的氣霧劑，必須無(wú)刺激，防止吸收中毒，有利于創(chuàng)面修復(fù)、抗菌且具有良好的透氣性。三、手術(shù)用制劑(一) 止血海綿等 止血海綿 (spongia, spongc) 系指親水性膠體溶液，經(jīng)冷凍或其他方法處理后可制得質(zhì)輕、疏松、堅(jiān)韌而又具有極強(qiáng)的吸濕性能的海綿狀固體滅菌制劑。 海

15、綿制劑的原料有糖類和蛋白質(zhì)，如淀粉、明膠、纖維、蛋白等。 海綿劑主要用于外傷止血，屬于滅菌制劑范疇。止血海綿處方： 新鮮血漿 100ml枸櫞酸鈉 (38%，抗凝劑) 1ml氯化鈣 (22.2%) 1ml(二) 骨蠟 (cera aseptical pro osse bone wax)骨蠟為骨科止血?jiǎng)?，用于骨科手術(shù)及腦手術(shù)時(shí)骨出血。 在無(wú)菌狀況下密封于玻璃瓶或鐵盒中。 骨蠟處方：白蜂蠟 7g麻油 7g水楊酸 1g注射劑的研制過(guò)程國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)規(guī)定 注射劑在生產(chǎn)與貯藏期間均應(yīng)符合下列有關(guān)規(guī)定1、注射劑所用的溶劑包括水性溶劑、植物油及其他非水性溶液等。 最常用的水性溶劑為注射用水，亦可用氯化鈉注射液或

16、其他適宜的水溶液。 常用的油性溶劑為麻油、茶油等，除應(yīng)符合各該油項(xiàng)下的規(guī)定外，并應(yīng)精制使符合下列規(guī)定。 應(yīng)無(wú)異臭、無(wú)酸敗味；色澤不得深于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液；在10時(shí)應(yīng)保持澄明。碘值79-128；皂化值185-200；酸值不大于0.56。其他溶劑必須安全無(wú)害，用量應(yīng)不影響療效。2、 配制注射劑時(shí)， 可按藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑。附加劑如為抑菌劑時(shí)，用量應(yīng)能抑制注射液內(nèi)微生物的生長(zhǎng)。 常用的抑菌劑與用量(g/ml)為苯酚0.5，甲酚0.3，三氯叔丁醇0.5等。加有抑菌劑的注射液， 仍應(yīng)有適宜的方法滅菌。 注射量超過(guò)5ml的注射液，添加的抑制劑必須特別審慎選擇。 供靜脈(除另有規(guī)定外)或椎管注射用

17、的注射液，均不得添加抑菌劑。 3、容器除另有規(guī)定外，應(yīng)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)藥用玻璃容器的規(guī)定。容器膠塞應(yīng)符合有關(guān)規(guī)定。 4、配制注射液時(shí)，灌注藥液必須澄明，容器應(yīng)潔凈干燥后使用。 配制注射油溶液時(shí)，應(yīng)先將精制的油在150干熱滅菌1-2小時(shí)，并放冷至適宜的溫度。注射用混懸液，除另有規(guī)定外，藥物的細(xì)度應(yīng)控制在15m以下，15-20m(個(gè)別20-50m)者不應(yīng)超過(guò)10。供直接分裝成注射用無(wú)菌粉應(yīng)無(wú)菌。凡用冷凍干燥法者，其藥液應(yīng)無(wú)菌，灌裝時(shí)裝量差異應(yīng)控制在±4以內(nèi)。5、注射劑在配制過(guò)程中，應(yīng)嚴(yán)密防止污染微生物、熱原等。已調(diào)配的藥液應(yīng)在當(dāng)日內(nèi)完成灌封、滅菌、如不能在當(dāng)日內(nèi)完成，必須將藥液在不變質(zhì)

18、與不易繁殖微生物的條件下保存。供靜脈及椎管注射者，更應(yīng)嚴(yán)格控制。6、接觸空氣易變質(zhì)的藥物，在灌裝過(guò)程中，容器內(nèi)排除空氣，填充二氧化碳或氮?dú)獾榷栊詺怏w后熔封。7、熔封或嚴(yán)封后，可根據(jù)藥物性質(zhì)選用適宜的方法滅菌，必須保證制成品無(wú)菌。8、熔封的注射劑在滅菌后，應(yīng)采用減壓法或其他適宜為的方法進(jìn)行容器檢漏。9、注射劑除應(yīng)遮光貯存外，并應(yīng)按規(guī)定的條件貯存。10、注射液的裝量 灌注射液時(shí)，適當(dāng)增加裝量，以保證注射用量不少于標(biāo)示量。除另有規(guī)定外，供多次用量的注射液，每一容器的裝量不得超過(guò)10次注射量，增加的裝量應(yīng)能保證每次注射用量。注射液裝量檢查法注射液的標(biāo)示裝量為2m1以上至10m1者取供試品3支，10ml上者供試品2支；開(kāi)啟時(shí)注意避免損失，將內(nèi)容物分別用干燥的注射器抽盡， 在室溫下檢視；測(cè)定油溶液或混懸液的裝量時(shí)，應(yīng)先加溫?fù)u勻，再用干燥注射器抽盡后，放冷至室溫檢視。每支注射液的裝量均不得少于其標(biāo)示量。11、注射用無(wú)菌粉末的裝量差異除另有規(guī)定外，注射用無(wú)菌粉末的裝量差異限度，應(yīng)符合以下規(guī)定。無(wú)菌粉末裝量檢查法取供試品 5 瓶 (支)，除去標(biāo)簽、鋁蓋， 容器外壁用乙醇洗凈，干燥，開(kāi)啟時(shí)注意避免玻璃屑等異物落入容器中，分別迅速精密稱定，傾出內(nèi)容，求出每1瓶(