BNP在心血管疾病中的研究進(jìn)展

1、BNP在心血管疾病中的研究進(jìn)展2007-12-07 #e#【關(guān)鍵詞】BNP關(guān)鍵詞：BNP;心血管疾?。谎芯窟M(jìn)展腦鈉素也稱為腦鈉利尿因子，或稱為腦鈉肽，或稱為腦鈉 尿肽(brain n atriuretic factor or peptide ,BNP。最先由日本學(xué)者 Matruo 在 1988 年首先 分離出這種物質(zhì)，故命名為腦鈉素，其氨基酸序列特別是功能性C端的氨基酸序 列與 ANP (atrial natriuretic peptide)結(jié)構(gòu)非常相似，作用也非常相近。1BNP的分子結(jié)構(gòu) PreproBNP:BNP 前體原，包括 proBNP 和 signal peptide:proBNP,

2、又稱 Y BNP,包扌舌NTproBNP和BNP32; signal peptide B卩卩BNP26,又稱彳言號(hào)月太，BNP 是由26個(gè)氨基酸殘基組成的神經(jīng)肽，是BNP肽類的最基本結(jié)構(gòu)；NTproBNP,不具 有生物活性的BNP形式，由腎排泄，BNP32,具有生物活性的BNP形式，促進(jìn)利尿 排鈉。2BNP受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞2.1BNP-R分為ANP-R1型受體和ANP-R2型受體； BNP主要與ANP-R2結(jié)合，與ANP-R1的親和力較低。2.2ANP-R1和ANP-R2介導(dǎo) 的信號(hào)傳遞：ANP-R1信號(hào)傳遞機(jī)制，通過鳥昔酸環(huán)化酶的作用，使 細(xì)胞內(nèi)的cGMP 的水平升高，進(jìn)一步激活G激酶。A

3、NP-R2信號(hào)傳遞機(jī)制，通過二?；视图っ窩傳 遞途徑的激活，二酰基甘油激酶使二?；视土姿峄闪姿嵩轮?，二?；视涂烧{(diào)節(jié)蛋 白激酶C活性；或是導(dǎo)致三磷酸肌醇的產(chǎn)生。三磷酸肌 醇和二?；视途鶇⑴c細(xì)胞內(nèi) 鈣離子和相關(guān)酶的調(diào)節(jié)。3BNP的生理作用3.1舒張血管：BNP直接作用于血管內(nèi)游離鈣離子，使其濃度減少的結(jié)果：BNP舒張血管的作用是不依賴內(nèi)皮細(xì)胞的，血管口徑越大反應(yīng)越強(qiáng)，反之則減弱，可能與受體密 度有 關(guān)；且BNP舒張血管的作用具有選擇性，對(duì)不同部位的動(dòng)脈作用強(qiáng)度不同。3.2降低血壓：BNP的降壓作用如ANP樣，也是由于BNP的直接舒張血管的作 用引 起的心血量減少，以至于心輸出量減少的結(jié)

4、果。3.3利鈉利尿：BNP利鈉利尿作用與腎灌流壓和腎小球?yàn)V過率增加，腎小管對(duì)鈉和水的重吸收減少有關(guān)；抑制血 管緊 張素和醛固醇；BNP可抑制腎上腺分泌醛固酮，并可抑制腎素的分泌，使ANGU的 形成減少，使醛固酮分泌減少從而使鈉和水的排出增多。3.4抑制交感神經(jīng)的傳出沖動(dòng)：其作用強(qiáng)度與ANP相似，作用機(jī)制也基本相同，還參與壓力感受性 調(diào)節(jié)；抑制動(dòng)物飲水和攝鹽；中樞性利鈉利尿。4BNP在心血管疾病中的作用4.1 BNP在CHF中的應(yīng)用4.1.1診斷左室舒張功能減退：Emily 1等人在比較BNP與 多普勒探測(cè)心室舒張功能減退的有效性時(shí)發(fā)現(xiàn)，BNP檢測(cè)能可靠地探測(cè)到在超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)出來的心室舒張功能

5、減退的存在。在心室收縮功能正常的病人，BNP升高和舒 張期充盈異常，可能對(duì)心室舒張功能減退的診斷有所幫助。心室舒張功能正常者平均BNP濃度為33+3pg/ml ;心室舒張功能減退者為 286+31 pg/ml,限制性充盈異常者比前者高408+66vs202+30pg/ml) ;E/A比值正常時(shí) BNP 水平為 139+65pg/ml, >1.5 時(shí)為 227+61 pg/ml, >2.0 時(shí)為 339+87pg/ml; DTs 正 常時(shí)BNP水平為77+34pg/ml, <160ms時(shí)為249+43pg/ml,與超聲心動(dòng)圖示舒張功能 正常的CHF病人相比，僅僅舒張功能減退的病

6、人BNP水平顯著增高(435+41 vs45pg/m)。4.1.2診斷左室收縮功能減退：Troughton等人研究表 明在 106個(gè)左室射血分?jǐn)?shù)下降(LVEFvO.35)的單純性收縮功能減退的病人中，平均BNP水 平比單純性舒張功能減退的病人增加更多，在BNP水平和心肌松弛指數(shù)(早期舒張速率：r=-0.26)之間存在著顯著的相關(guān)性。BNP與心肌適應(yīng)指數(shù)之間也存在 顯著的相關(guān)性(下降時(shí)間:r=-0.55) o BNP與心室充盈壓之間也存在著顯著的相關(guān)性(舒張期早期跨瓣膜速率比：r=0.51;早期跨瓣膜血流與早期左室血流比率； r=0.41)o在多因分析中，BNP水平在舒張功能正常階段，與LVEF

7、, RV收 縮減退，瓣 膜的返流程度，年齡和肌軒清除率相比是獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。4.1.3診斷慢性充血性心力衰 竭：Quyen 3等研究在急診監(jiān)護(hù)情況下，BNP對(duì)CHF診斷的有 效性時(shí)發(fā)現(xiàn)，BNP濃 度在80pg/ml時(shí)診斷CHF的準(zhǔn)確率為95%,在更低濃度其陰 性預(yù)測(cè)價(jià)值為98%,與其 它變量相比，在CHF患者中BNP是一個(gè)顯著和獨(dú)立的預(yù) 測(cè)因素。在診斷為CHF的患 者平均BNP水平為1076+138pg/ml,未診斷者為38+4pg/mlv0001。最終診斷為肺疾患 但無CHF的病人平均BNP水平為86+39pg/ml最終診斷為CHF的患者為 1076+138pg/ml ( P<0.001

8、) ; CHF診斷的準(zhǔn) 確率在BNP濃度為80pg/ml水平就比較 理想；在急救部被診斷為CHF的15個(gè)病 人其BNP平均濃度為464-13pg/ml,在來院 時(shí)未被診斷而后來被診斷為CHF的15個(gè)病人為742+337pg/mlo McDonagh 4等研究表明，BNP在18pg/ml濃度水平 時(shí)， 陰性預(yù)測(cè)價(jià)值為97%。Maeda等研究得出，在CHF患者中，與ANP，ET-1, NE 等比較，在預(yù)測(cè)高LVEDP的CHF患者，BNP是具有獨(dú)立和顯著的預(yù)測(cè) 指標(biāo)。Maisel 6等研究得出，BNP水平相對(duì)于其它因素而言，在確定CHF源性 或非CHF源性的呼 吸困難時(shí)更準(zhǔn)確。Morrison 刀等

9、的研究得出，有CHF患者 的BNP水平為758.5+798pg/ml,有肺疾患病史但最近的主訴為CHF源性呼吸困難的患者BNP水平為 731+764pg/ml,有CHF病史但最近確認(rèn)為COPD的患者BNP7K平為47+23pg/ml。 4.1.4預(yù)測(cè)CHF患者猝死：Rudolf等人在應(yīng)用BNP預(yù)測(cè)CHF病人的猝死時(shí)發(fā)現(xiàn)， 在多變量分析中，與ANP, N-BNP,大分子內(nèi)皮素比較,僅僅logBNP水平是獨(dú)立的 預(yù)測(cè)因素。對(duì)CHF患者的猝死預(yù)測(cè)，BNP水平是一個(gè)強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Cox比 例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)猝死的分析中顯示,logBNP水平是唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)猝死的因素。Kaplan- Meier生存分析

10、發(fā)現(xiàn)，logBNP<130pg/ml的病人的生存率顯著高于>130pg/ml的病人（PvO.001）;異常的BNP升高似乎對(duì)無癥狀的左室功能受損的診斷是敏感的指 標(biāo)； BNP和N-BNP均持續(xù)增高與左室功能進(jìn)行性損害是一致的。Richard等報(bào)道了中上水平NBNP患者，用卡維地洛治療減少了 CHF病人的死亡和心衰發(fā)生 的 危險(xiǎn)性；卡維地洛可能降低過量產(chǎn)生的BNP的刺激反應(yīng)。Che ng 10等論證了在失代償CHF病人治療中，BNP的變化水平對(duì)預(yù)后是強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Troughton等應(yīng)用NBNP對(duì)心衰治療進(jìn)行指導(dǎo)時(shí)發(fā)現(xiàn)，N-BNP似乎是預(yù)測(cè)左室功 能和 預(yù)后的最強(qiáng)指標(biāo)。4.1.5

11、預(yù)測(cè)CHF患者的發(fā)病率和死亡率：Keido 11等人 研究表 明，CHF患者經(jīng)過三個(gè)月理想治療后與ANP, ET-1, TNF-a, NE等相比 較，僅僅高 水平的血漿BNP和白介素6 （IL.6）是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。若二者聯(lián)合預(yù) 測(cè)發(fā)病率和死亡 率，其敏感性和特異性更高。若CHF患者在接受足量ACE-1和B受體阻滯劑治療三個(gè)月后，血漿BNP和IL6水平仍高，此類患者屬高危組病人，應(yīng) 加強(qiáng)監(jiān)護(hù)；Tsutamoto 12等研究表明，在無癥狀或有輕微癥狀的左室功能減 退的患 者，與血管緊張素U和內(nèi)皮素1相比，僅僅BNP水平是一個(gè)預(yù)測(cè)發(fā)病率 和死亡率的生 化標(biāo)志。4.1.6對(duì)再入院的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：Loge

12、art 13等人對(duì)住院病人進(jìn)行出院前BNP 檢測(cè)，以評(píng)估再入院的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，在兩組相同條件下的病 人，幸存者經(jīng)過六個(gè)月 的監(jiān)測(cè)，合并主要終點(diǎn)事件（死亡）的CHF患者的再入院率，系列BNP檢測(cè)為有效手 段。在105個(gè)幸存者的研究中，BNP水平與出院前多普勒檢測(cè)結(jié)果相關(guān)。相反，在臨 床癥狀和LVEF方面的預(yù)測(cè)價(jià)值不大。出院前的BNP檢測(cè)有很好的辨別能力（ROC曲 線下的面積為0.80）,在多因素分析中，保持有單獨(dú)的顯著的重要性（HR=1.14, 95%CI 為1.02-1.28, p=0.02刀在97個(gè)幸存 者的有效研究中，出院前的BNP檢測(cè)也是最有效的參數(shù)(ROC曲線下的面積為0.83) o

13、在升高的出院前BNP檢測(cè)范圍內(nèi)，死亡和再 入院的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加(p<0.0001) o 4.1.7BNP檢測(cè)的費(fèi)效比：在LVEF下降的患 者中，HeidenreichE 14等人研究表明，在1000個(gè)無癥狀患者中，根據(jù)超聲檢測(cè)有異 常而隨之進(jìn)行的BNP篩選檢測(cè)增加了護(hù)理費(fèi)用(男性$176, 000,女性$101, 000) 而改善了結(jié)果(男性QALYs為7.9,女性QALYs為1.3),男性每QALY花費(fèi) $22,000,女性每QALY花費(fèi)為$7乙700。在人群中有EF下降趨勢(shì)的超過1%,根據(jù)超聲 檢查而隨之進(jìn)行的BNP篩選，每獲得1QALY花費(fèi)少于$50,000。如果診斷左室功能減 退

14、導(dǎo)致顯著的生活質(zhì)量或收入下降，BNP篩選的費(fèi)效比似乎不那么吸引人。4.2BNP 在心 肌梗塞中的應(yīng)用4.2.1 BNP與心肌梗塞:Arakawa 17等對(duì)心梗后BNP和CK峰 濃度研究后發(fā)現(xiàn)，兩者呈正相關(guān)，提示心梗后BNP的濃度與梗死的面積有關(guān)。這些研究 表明，心梗后BNP濃度對(duì)預(yù)后有非常重要的意義。422BNP與AMI后的猝死：Tapanainen18等人的研究，在521個(gè)AMI病人中(平均年齡為61 ±10歲), 終點(diǎn)結(jié)果為總的死亡率和非心源性猝死和猝死。在出院前分析血漿總的ANP, N-ANP, BNP濃度和EF。在隨后進(jìn)行的為期43±3個(gè)月的隨訪期中，總的 死亡率是11.5%(60/521),心源性死亡為6.3% (33/521),其中3.1% (16/521)發(fā)生猝死。在非 變量分析中，所有發(fā)生非心源性