細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路(1)

1、整理課件介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路整理課件1.1.概念概念細(xì)胞凋亡(apoptosis)是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡。不是一件被動(dòng)的過程，而是主動(dòng)過程。即細(xì)胞程序性死亡（programmed cell death，PCD）。蝌蚪尾的消失：蝌蚪尾的消失：發(fā)育過程中手發(fā)育過程中手和足的成形過和足的成形過程：程：整理課件細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死的區(qū)別整理課件細(xì)胞壞死與凋亡的形態(tài)區(qū)別細(xì)胞壞死與凋亡的形態(tài)區(qū)別整理課件一條是通過胞外信號(hào)激活細(xì)胞內(nèi)的凋亡酶caspase一條是通過線粒體釋放凋亡酶激活因子激活caspase2.2.細(xì)胞凋亡的途徑主要有兩條細(xì)胞凋亡的途徑主要有兩條整理課件Casp

2、ase 家族與凋亡家族與凋亡1 1、CaspaseCaspase家族家族 CaspaseCaspase屬于含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，相當(dāng)于線蟲中的屬于含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，相當(dāng)于線蟲中的ced-3ced-3，這些蛋白酶是引起細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵酶，一旦被信號(hào)途徑激活，能，這些蛋白酶是引起細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵酶，一旦被信號(hào)途徑激活，能將細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)降解，使細(xì)胞不可逆的走向死亡。它們均有以下特點(diǎn)：將細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)降解，使細(xì)胞不可逆的走向死亡。它們均有以下特點(diǎn)： 酶活性依賴于半胱氨酸殘基的親核性；酶活性依賴于半胱氨酸殘基的親核性； 裂解靶蛋白位點(diǎn)是天冬氨酸殘基后的肽鍵，所以命名為裂解靶蛋白位點(diǎn)

3、是天冬氨酸殘基后的肽鍵，所以命名為caspasecaspase（ Cysteine aspartic acid specific protease Cysteine aspartic acid specific protease ），方便起見稱之為），方便起見稱之為凋亡酶；凋亡酶； 都是由兩大、兩小亞基組成的異四聚體，大、小亞基由同一基因都是由兩大、兩小亞基組成的異四聚體，大、小亞基由同一基因編碼，前體被切割后產(chǎn)生兩個(gè)活性亞基。編碼，前體被切割后產(chǎn)生兩個(gè)活性亞基。整理課件caspase 超家族成員及其相應(yīng)底物超家族成員及其相應(yīng)底物整理課件啟動(dòng)者（啟動(dòng)者（initiatorinitiator）：

4、如）：如 caspase-8caspase-8、9 9，受到信號(hào)后，受到信號(hào)后，能通過自剪接而激活，然后引起能通過自剪接而激活，然后引起 caspase caspase 級(jí)聯(lián)反應(yīng)，如級(jí)聯(lián)反應(yīng)，如 caspase-8 caspase-8 可依次激活可依次激活 caspase-3caspase-3、6 6、7 7。執(zhí)行者（執(zhí)行者（executioner或或effector）：如）：如caspase-3、6、7，它們它們可直接降解胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能可直接降解胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通過自催化或自剪接的方式激活；通過自催化或自剪接的方式激活；Assistant

5、 Executioners Initiators 整理課件2.1 死亡受體通路死亡受體是一類跨膜蛋白，屬腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族，該家族也被稱為神經(jīng)生長因子受體(NGFR) 超家族。已知的死亡受體有TNFRI、Fas、DR3、DR4 和DR5、CAR1。其相應(yīng)的配體分別為TNF、FasL、Apo-3、Apo-2L、ASLV。參與死亡受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的接頭蛋白： （死亡結(jié)構(gòu)域蛋白death domain protein）FADD：Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白FasL+Fas （死亡結(jié)構(gòu)域） +FADD 細(xì)胞凋亡TRADD：TNF受體相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白TNF+TNFRI（死亡結(jié)構(gòu)域）+ TRAD

6、D細(xì)胞凋亡整理課件Fas 具有三個(gè)富含半胱氨酸的胞外區(qū)和具有三個(gè)富含半胱氨酸的胞外區(qū)和一個(gè)稱為一個(gè)稱為死亡結(jié)構(gòu)域（死亡結(jié)構(gòu)域（Death domain，DD）的胞內(nèi)區(qū)。的胞內(nèi)區(qū)。Fas 的配體的配體 FasL（Fas ligand）與與 Fas 結(jié)合后，結(jié)合后，F(xiàn)as 三聚化使胞內(nèi)的三聚化使胞內(nèi)的DD區(qū)構(gòu)區(qū)構(gòu)象改變，然后與接頭蛋白象改變，然后與接頭蛋白FADD（Fas-associated death domain）的）的DD區(qū)結(jié)區(qū)結(jié)合，而后合，而后 FADD 的的 N 端端 DED區(qū)區(qū)（death effector domain）就能與）就能與Caspase-8（或（或-10）前體蛋白結(jié)合，

7、形）前體蛋白結(jié)合，形成成DISC (death-inducing signaling complex )，引起，引起caspase-8、10通過自通過自身剪激活，它們啟動(dòng)身剪激活，它們啟動(dòng) caspase 的級(jí)聯(lián)反的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使應(yīng)，使caspase-3、-6、-7激活，這幾種激活，這幾種Caspase可降解胞內(nèi)結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋可降解胞內(nèi)結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。白，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。2.1. 1 Fas/FasL信號(hào)途徑信號(hào)途徑整理課件三聚體化三聚體化2.1.2TNFR/TNF信號(hào)途信號(hào)途徑徑TRADD：TNF受體相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白受體相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白通過通過DD區(qū)，區(qū)，TRAD

8、D 不但可以結(jié)合不但可以結(jié)合TNFR的胞漿區(qū)，也可以結(jié)合的胞漿區(qū)，也可以結(jié)合FADD的的C-端部分。端部分。分布：分布：TNFR分布十分廣泛，幾乎存在于分布十分廣泛，幾乎存在于所有有核細(xì)胞表面。所有有核細(xì)胞表面。整理課件2.2線粒體通路 （Mitochondrial pathway） 線粒體不僅是細(xì)胞能量代謝的中心，而且在細(xì)胞內(nèi)源性的死線粒體不僅是細(xì)胞能量代謝的中心，而且在細(xì)胞內(nèi)源性的死亡信號(hào)所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中處于中心位置。亡信號(hào)所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中處于中心位置。細(xì)胞內(nèi)部的死亡信號(hào)源自各種因素，如細(xì)胞內(nèi)部的死亡信號(hào)源自各種因素，如DNADNA損傷、氧化應(yīng)激、損傷、氧化應(yīng)激、X-X-射線、化療藥物

9、、營養(yǎng)缺乏等。射線、化療藥物、營養(yǎng)缺乏等。因而，線粒體所介導(dǎo)的凋亡途徑又稱為細(xì)胞凋亡的內(nèi)源途徑。因而，線粒體所介導(dǎo)的凋亡途徑又稱為細(xì)胞凋亡的內(nèi)源途徑。整理課件2.2線粒體通路 損傷因素?fù)p傷因素線粒體跨膜電位（線粒體跨膜電位（）的消失）的消失線粒體滲透轉(zhuǎn)運(yùn)孔（線粒體滲透轉(zhuǎn)運(yùn)孔（PT porePT pore）的開放）的開放細(xì)胞色素細(xì)胞色素C C（cyt Ccyt C）從線粒體中的釋放）從線粒體中的釋放Caspase-9Caspase-9的激活的激活CaspaseCaspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡整理課件Bcl-2 familyPro-apoptoticAnti-apoptotic在哺乳

10、動(dòng)物細(xì)胞中，調(diào)節(jié)線粒體外膜通透性。大多數(shù)定位在線粒體外膜上，或受到信號(hào)刺激后轉(zhuǎn)移到線粒體外膜上。整理課件3.3.細(xì)胞凋亡與疾病細(xì)胞凋亡與疾病一、細(xì)胞凋亡不足：一、細(xì)胞凋亡不足： 腫瘤（細(xì)胞增殖過度、細(xì)胞凋亡不足）腫瘤（細(xì)胞增殖過度、細(xì)胞凋亡不足）自身免疫性疾病自身免疫性疾病 特點(diǎn)：特點(diǎn)：1 1、自身抗原受到自身抗體攻擊、自身抗原受到自身抗體攻擊 2 2、自身抗原受到致敏、自身抗原受到致敏T T淋巴細(xì)胞的攻擊淋巴細(xì)胞的攻擊 機(jī)制：自身免疫性機(jī)制：自身免疫性T T細(xì)胞凋亡不足細(xì)胞凋亡不足二、細(xì)胞凋亡過度：二、細(xì)胞凋亡過度：AD AD （阿爾茨海默病（阿爾茨海默病, , Alzheimers diseaseAlzheimers disease） 特點(diǎn)：神經(jīng)元進(jìn)行性喪失特點(diǎn)：神經(jīng)元進(jìn)行性喪失 機(jī)制：神經(jīng)元凋亡機(jī)制：神經(jīng)元凋亡AIDS(AIDS(艾滋病艾滋病. .Acquired immunodeficiency syndromeAcquired immunodeficiency syndrome) ) 特點(diǎn)：特點(diǎn)：CD4+ TCD4+ T淋巴細(xì)胞顯著淋巴細(xì)胞顯著 原因：原因： CD4+ TCD4+