免疫系統的發(fā)育

1、免疫系統的發(fā)育XXXXXX XXXXXXXXXXXX. XX. XX免疫系統的發(fā)育E1 血細胞的生成血細胞的發(fā)育E2 T細胞在胸腺中產生E3 B細胞在骨髓中產生E4 新生兒的免疫E1 血細胞的生成血細胞的發(fā)育免疫系統中包括的大多數細胞類型是由共同的造血干細胞（hemopo-ietic stem cell, HSC）產生的。HSC在胎肝、胎脾、新生兒與成人的骨髓中發(fā)現。它們分化成所有血液譜系的功能上成熟的細胞。圖E1.1 血細胞的起源LSC: 淋巴干細胞 HSC: 造血干細胞E1 血細胞的生成血細胞的發(fā)育從HSC分化的細胞譜系由HSC的微環(huán)境決定，并且需要與基質細胞接觸以及特定的細胞因子相互作用

2、，黏附分子也起重要作用。圖E1.2 基質細胞在血細胞生成中的作用基質細胞結合的細胞因子（a）和釋放的細胞因子（b）通過把干細胞上的特異黏附分子（c）附著于基質細胞的透明質酸分子上，決定干細胞的分化途徑E1 血細胞的生成血細胞的發(fā)育基質細胞（例如巨噬細胞和上皮細胞）的功能： 1 可提供淋巴細胞分化、發(fā)育成特定譜系的細胞所需的可溶性信號和膜表面信號。 2 不同類型基質細胞每種都產生發(fā)育成不同細胞類型的轉 化灶（HSC所分化成的特定譜系的細胞所形成的細胞集落）。E1 血細胞的生成血細胞的發(fā)育細胞因子誘導HSC的更新和分化成功能上不同的成熟的血細胞類型。圖E1.3 細胞因子誘導不同的分化途徑免疫系統的

3、發(fā)育E1 血細胞的生成血細胞的發(fā)育E2 TE2 T細胞在胸腺中產生細胞在胸腺中產生E3 B細胞在骨髓中產生E4 新生兒的免疫E2 T細胞在胸腺中產生-T細胞的成熟過程T細胞分化成熟的過程：E2 T細胞在胸腺中產生-T細胞的成熟過程T細胞在胸腺中的分化成熟過程分為雙陰性、雙陽性和單陽性三個時期。E2 T細胞在胸腺中產生-T細胞的成熟過程圖E2.1 胸腺中CD4+和CD8+細胞的發(fā)育E2 T細胞在胸腺中產生-胸腺胸腺作為一級淋巴器官，其主要功能有： 1 多樣性的產生多樣性的產生：產生足夠數量的不同T細胞，每個表達獨特的T細胞受體。 2 進行選擇進行選擇：與自身MHC分子結合較弱的T細胞經選擇存活下

4、來（陽性選擇），同時消除與自身MHC結合太強的T細胞（陰性選擇），以便減小自身免疫應答的機會。E2 T細胞在胸腺中產生-T細胞多樣性的產生TCR 由兩條多肽鏈，和，或和組成。圖E2.2 圖E2.2 T細胞和T細胞的發(fā)育典型的T細胞（Th和Tc）利用作為TCRE2 T細胞在胸腺中產生-T細胞多樣性的產生T細胞帶有對不同抗原特異的TCR是由基因重排產生的: TCR 的的基因由三個不連接的基因群編碼，鏈的基因則位于的基因內。每個基因由編碼V、D和J基因片段（編碼和基因）或V和J基因片段（編碼和基因）的多基因片段以及恒定區(qū)的基因組成。V和J片段或V、D和J片段被非編碼的DNA分開。在T細胞分化期間，這

5、些V、D和J片段重排形成完整的V基因（H3）。圖E2.2 E2 T細胞在胸腺中產生-陽性和陰性選擇E2 T細胞在胸腺中產生-陽性和陰性選擇陽性選擇賦予成熟的T細胞具有識別、結合MHC的能力，使T細胞在識別抗原時顯示MHC約束性(MHC restriction)。這是成熟T細胞的一個重要生物學特性。陰性選擇可以清除自身反應性T細胞克隆。這是成熟T細胞的又一重要生物學特性，稱為中樞耐受，是機體免疫系統不致于和自身組織和自身抗原起反應的一個保護性機制。免疫系統的發(fā)育E1 血細胞的生成血細胞的發(fā)育E2 T細胞在胸腺中產生E3 BE3 B細胞在骨髓中產生細胞在骨髓中產生E4 新生兒的免疫E3 B細胞在骨

6、髓中產生-B細胞的分化成熟過程B細胞的成熟過程經歷了免疫球蛋白基因的重排、基因活化、轉錄表達等過程，最終出現B細胞抗原受體（BCR)。E3 B細胞在骨髓中產生-B細胞的分化成熟過程前前B細胞細胞 在分化早期，Ig的重鏈V區(qū)基因首先開始重排，胞質中出現u鏈，但還不能合成完整的Ig分子，不表達BCR，也不具有任何功能。未成熟未成熟B細胞細胞 lgM是B細胞分化成熟中首先出現的BCR，也是未成熟B細胞的表面標志。此時未成熟B細胞還處于一種對抗原的“易感”狀態(tài)，如受抗原刺激，非但不能活化、增殖，產生特異性免疫應答，反而會引起未成熟B細胞發(fā)生細胞凋亡而導致克隆流產。成熟成熟B細胞細胞 隨著進一步分化，此

7、時B細胞胞質中可同時出現IgM和IgD?；罨罨疊細胞細胞 如無抗原刺激，成熟B細胞在外周免疫器官中壽命一般僅710d。在抗原刺激下，B細胞V區(qū)發(fā)生體細胞突變，進一步豐富了BCR的多樣性。漿細胞漿細胞 又稱抗體形成細胞，是B細胞分化的終末細胞。能合成和分泌特異性抗體，介導體液免疫，同時表面BCR的表達減少。E3 B細胞在骨髓中產生-骨髓骨髓作為一級淋巴器官，其主要功能有： 1 多樣性的產生多樣性的產生：產生大量B細胞，每個帶有獨特的抗原受體（抗體），有足夠的B細胞多樣性以識別環(huán)境中數百萬的微生物抗原。 2 陰性選擇陰性選擇：消除帶有自身分子有高親和性的抗體的B細胞。（陰性選擇）。E3 B細胞在

8、骨髓中產生-B細胞的分化成熟過程E3 B細胞在骨髓中產生-作為B細胞成熟部位的生發(fā)中心生發(fā)中心是二級淋巴組織內的獨特結構，B細胞發(fā)育中兩個重要過程記憶細胞的形成和抗體親和力的成熟均發(fā)生在此處。在二級淋巴組織中，B細胞的聚集組成初級B細胞濾泡。當初級濾泡中的B細胞受抗原刺激和又接受T細胞幫助時，它們增殖，與濾泡中的樹突狀細胞（FDC）一起開始形成生發(fā)中心，這些B細胞開始失去它們表面的IgM和IgD,開始產生IgG和IgA。E3 B細胞在骨髓中產生-作為B細胞成熟部位的生發(fā)中心在生發(fā)中心，B細胞經歷其抗體V基因的類別轉換以及突變，帶有濾泡樹突狀細胞上的抗原受體的B細胞被選擇以繼續(xù)成熟，而那些由于它

9、們突變的V基因而不能結合的B細胞則凋亡，并被巨噬細胞吸收(陽性選擇)。B細胞或作為記憶細胞或漿細胞離開生發(fā)中心，漿細胞依其細胞的Ig分類或在當地成熟為漿細胞，或經血流離開，在骨髓、淋巴結脾或黏膜組織中成熟。E3 B細胞在骨髓中產生-抗原受體多樣性的產生B細胞抗原受體多樣性的產生與T細胞受體相同，抗體是由在前B細胞階段重排的多基因編碼的。由于重排以數百萬種不同的方式在這些發(fā)育中的細胞中發(fā)生，因而產生許多B細胞，每個都具有其不同的特異性。E3.1 B細胞的生活史E3 B細胞在骨髓中產生-免疫球蛋白種類多樣性的發(fā)育同一B細胞上的IgM和IgD的可變區(qū)是完全相同的。B細胞也可表達其他類型的抗體，如Ig

10、A、IgG和IgE, 但是由同一B細胞產生的抗體，對抗原都具有同樣的特異性。 E3 B細胞在骨髓中產生-免疫球蛋白種類多樣性的發(fā)育其他類型的抗體（如IgA、IgG和IgE）的表達一般需要它們被抗原活化和T細胞和細胞因子的參與。圖E3.2 抗體種類多樣性的形成E3 B細胞在骨髓中產生-選擇過程與T細胞一樣，B細胞在分化成熟過程中也須經歷選擇。不同的是，B細胞先在骨髓中進行陰性選擇，成熟后在細胞先在骨髓中進行陰性選擇，成熟后在外周再進行陽性選擇外周再進行陽性選擇。陰性選擇：前B細胞在骨髓中分化為未成熟B細胞后，表面表達lgM，此時能識別自身抗原的B克隆以其BCR(lgM)與骨髓中出現的自身抗原發(fā)生

11、相互作用，誘使未成熟B細胞發(fā)生細胞凋亡。其生物學意義是引發(fā)自身反應性B細胞克隆清除，產生自身耐受。陽性選擇：在外周，成熟的B細胞受抗原刺激后，免疫球蛋白基因可發(fā)生體細胞高頻突變，再加上抗原的選擇，保留表達高親和力BCR的細胞克隆，此現象也稱為親和力成熟。 E3 B細胞在骨髓中產生-其他有功能的B細胞分子的發(fā)育與BCR相關的分子在發(fā)育早期表達，以便能在B細胞表面裝配有功能的抗原受體（H2）。其他對B細胞功能重要的分子例如MHC也在B細胞生命早期發(fā)育。免疫系統的發(fā)育E1 血細胞的生成血細胞的發(fā)育E2 T細胞在胸腺中產生E3 B細胞在骨髓中產生E4 E4 新生兒的免疫新生兒的免疫E4 新生兒免疫-新

12、生兒中的淋巴細胞新生兒個體的血液中存在略高于正常數量的、明顯成熟的T細胞和B細胞群體（以及NK細胞）。但對某些抗原應答的能力也可能缺乏，例如兩歲以下的兒童通常不產生對肺炎球菌多糖或流感嗜血桿菌的抗體。E4 新生兒免疫-新生兒中的淋巴細胞一般來說，對一個特殊抗原的應答能力取決于個體暴露于抗原的年齡。新生兒個體對某些抗原應答的能力缺乏可能的原因： 1 對每個抗原受體的編碼基因有順序的表達 2 B細胞或輔助性T細胞群體的未成熟 3 抗原呈遞細胞（如巨噬細胞）需進一步成熟新生兒可能與破傷風毒素結合的嗜血桿菌屬多糖誘發(fā)保護性抗多糖抗體，所以新生兒的缺陷很可能是在Th細胞群體方面。E4 新生兒免疫-新生兒中的抗體 圖E4.1 母體IgG穿過胎盤，在新生兒出生時以較高的水平存在。IgM在胎兒發(fā)育期間產生。IgG直到胎兒