格列齊特凝膠骨架緩釋片的研制

1、格列齊特凝膠骨架緩釋片的研制         【摘要】  目的 制備格列齊特凝膠骨架緩釋片，并考察其體外釋放情況。方法 以HPMC為骨架材料，采用濕法制粒，制備格列齊特緩釋片，考察了緩釋片體外釋放的影響因素，并與參比制劑（法國施維雅公司的Diamicron MR）進行比較。結(jié)果 格列齊特緩釋片的釋放受HPMC規(guī)格、HPMC用量、附加劑等的影響，釋放曲線經(jīng)f2（相似因子）判斷，與參比制劑相似。結(jié)論 所制備的制劑處方合理，工藝可行，體外釋放行為與Diamicron MR相似。 【關(guān)鍵詞】  格列齊特

2、凝膠骨架片體放釋放度Abstract:Objective To prepare the sustainedrelease hydrophilic matrix tablets of gliclazide. Method The HPMC matrix tablets of gliclazide were prepared with the wet method, using hydroxypropyl methycellulose (HPMC) as the matrix material. The release profile was investigated with the disso

3、lution test and compared with that of Diamicron MR. Results The samples had the similar sustainedrelease property with that of Diamicron MR and the release rate was influenced by formulations and processing factors, such as HPMC content, type of HPMC, presence of additive and so on. Conclusion This

4、formulation is rational, the preparation procedure is simple, and the in vitro release property is similar with that of Diamicron MR.Key words:gliclazide;hydrophilic matrix tablets;drug release rate糖尿病是僅次于心血管和腫瘤之后威脅人類健康的第三大殺手，WHO早在1997年就報告全世界有1.35億人患有糖尿病，預(yù)計到2010年將達到2.4 億。糖尿病在我國發(fā)病率逐年上升，目前已達3 000萬以上，其

5、中2型糖尿病占90% 以上。格列齊特是第二代磺脲類口服降血糖藥，由法國施維雅制藥廠開發(fā)成功，商品名為達美康的片劑、膠囊劑，引進我國后，得到廣大醫(yī)生和專家的好評，現(xiàn)已成為第一線口服治療2型糖尿病的藥物，并列入國家基本醫(yī)療保險藥品目錄。   格列齊特普通片劑、膠囊劑的規(guī)格為80 mg，病人一般每天服用160 mg，分兩次口服。兩種普通制劑均存在病人服用不便、易忘服、漏服、血藥濃度波動大、有發(fā)生低血糖的危險等缺點。法國施維雅公司研制了格列齊特緩釋片，該制劑不僅減少給藥次數(shù)和劑量、血藥濃度平穩(wěn)、不良反應(yīng)發(fā)生率降低，同時提高了患者的依從性12。本文參照法國施維雅公司的格列齊特緩釋片（

6、商品名 Diamicron MR，參比制劑），采用HPMC為骨架材料，研制了日服1次的格列齊特緩釋片。1  材料與儀器1  藥品與試劑   格列齊特原料藥（山東力諾集團有限責任公司），格列齊特對照品（中國藥品生物制品鑒定所），羥丙甲纖維素（日本信越公司，HPMC 65 SH 4 000，標示黏度4 Pa·s，簡稱HPMC SH 4 000； HPMC 65 SH 50，標示黏度5×10-2Pa·s，簡稱HPMC SH 50），乳糖（200目，新西蘭乳糖有限公司）；聚乙烯吡咯烷酮（BASF），硬脂酸鎂（湖州展望藥業(yè)有限公司），

7、磷酸氫鈣（湖州展望藥業(yè)有限公司)。2  儀器   UV2300紫外分光光度計（上海天美），ZRS8G智能溶出實驗儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司），單沖壓片機（北京國藥龍立科技有限公司）。2  方法與結(jié)果2.1  緩釋片的制備工藝   原、輔料分別過150 目篩，按處方量稱取格列齊特、磷酸氫鈣、HPMC和乳糖，混合均勻，用質(zhì)量濃度為50 g ·L-1的PVP乙醇溶液制軟材，20 目篩制粒，40 以下干燥，18目篩整粒，加適量硬脂酸鎂，混勻，用直徑為8.0 mm的淺凹沖模壓片。2.2  分析方法的建立a.格列

8、奇特;b.空白輔料圖1  紫外吸收光譜（略）Fig. 1  UV spectra of gliclazide and additive in PBS solution (pH7.4)   由圖1可見，格列齊特在228 nm波長處有最大紫外吸收。而輔料在該吸收波長處無吸收，故選擇228 nm為測定波長。2.4  影響藥物釋放因素考察1  HPMC的規(guī)格對釋藥速率的影響   選擇規(guī)格分別為SH 50，SH 1 500，SH 4 000的HPMC，用量為片重的25%，其他輔料相同，按“2.1”項下操作，測定不同時間的釋放

9、度，繪制釋放曲線，結(jié)果見圖2。 HPMC SH 4 000;HPMC SH 1 500;HPMC SH 50圖2  HPMC的規(guī)格對藥物釋放的影響（略）Fig. 2  The relationship between the different viscosities of HPMC and drug release rate (n=3)   由圖2可知，HPMC的規(guī)格對藥物的釋放具有較大的影響，故可以通過選擇合適規(guī)格的HPMC，使藥物達到滿意的釋放。20 mg；15 mg；9 mg圖3  HPMC SH 4 000 用量對藥物釋放的影響（略）

10、Fig. 3  The relationship between HPMC SH 4 000 content and drug release rate (n=3)         65 mg;45 mg;25 mg圖4  HPMC SH 50 用量對藥物釋放的影響（略）Fig. 4  The relationship between HPMC SH 50 content anddrug release rate (n=3)   以上結(jié)果表明，處方中HPMC用量對藥

11、物的釋放也有較大的影響。淀粉;糊精;MCC;CaHPO4·2H2O圖5  填充劑的種類對藥物釋放的影響（略）Fig. 5  The relationship between the kinds of filler and drug release rate (n=3)   以上結(jié)果表明，磷酸氫鈣對藥物的前期釋放具有一定的緩釋作用，又能使藥物后期釋放完全，故處方中選擇磷酸氫鈣為填充劑。甘露醇;糖粉;乳糖;糊精圖6  致孔劑的種類對藥物釋放的影響（略）Fig. 6  The relationship between the ki

12、nds of poreforming materials and drug release rate (n=3)   以上結(jié)果表明，致孔劑的種類對藥物的釋放無顯著性影響。46 kg;68 kg;810 kg圖7  片劑的硬度對藥物釋放的影響（略）Fig. 7   The relationship between hardness and drug release rate (n=3)   以上結(jié)果表明，硬度對藥物的釋放無顯著影響。2.5  正交實驗優(yōu)化處方   根據(jù)單因素實驗的結(jié)果，分別選擇HP

13、MC SH 50，HPMC SH 4 000，乳糖為三個因素，各取三水平，按照L9(34)正交表設(shè)計實驗，并依據(jù) Diamicron MR 的標準，2 h釋放24，4 h釋放45，12 h釋放90為最佳處方。結(jié)果見表2。   根據(jù)結(jié)果可知，3因素的影響程度依次為乳糖 HPMC SH 50 HPMC SH 4 000。照處方8制得的片劑體外釋放行為與參比制劑最為接近，因此選為優(yōu)化處方。2.6  優(yōu)化處方驗證   照優(yōu)化的處方制備格列齊特緩釋片，測定體外釋放度，并與參比制劑比較，結(jié)果見圖8。按照相似因子法f2 (f2=50×lg1+1/n

14、(Rt-Tt)2-0.5×100)，Rt和Tt分別為參比制劑和自制樣品在t時間內(nèi)的累積釋放度)判斷自制片與參比制劑體外釋放行為的相似程度。自制片;Diamicron MR圖8  自制片與Diamicron MR體外釋放行為比較（略）Fig. 8  The compared in vitro drug release rate between samples and MR (n=6)   結(jié)果表明，自制片與參比制劑的f2值為74，表明兩者的體外釋放行為相似。表2  正交試驗結(jié)果及直觀分析（略）Tab. 2  Calculati

15、on and Results of the Orthogonal ExperimentQ2，Q4，Q12 指2 h, 4 h和12 h的累積釋放率；   K=24-Q2×1×100+45-Q4×1×100+90-Q12×1×100, K值越小,表示與普通制劑越接近。3  討論3.1  在本制劑的處方中，HPMC的用量是影響藥物釋放的主要因素之一。從圖3、圖4可以看出，隨著片劑中HPMC用量的增高，藥物的釋放速度變慢。這是由于片劑中HPMC用量增加，表面單位面積的HPMC含量增大，片劑水化速度加快

16、，可迅速形成凝膠層，使藥物釋放速度趨于緩慢。但HPMC用量對釋放度的影響有一限度，即存在突變點3。當HPMC用量超過突變點時，繼續(xù)增大HPMC用量不會明顯降低藥物的釋放速度。3.2  HPMC的規(guī)格對藥物釋放也有較大的影響。本實驗中單獨使用HPMC SH 4 000或HPMC SH 50均不能很好地控制格列齊特的釋放。單獨用HPMC SH 4 000制備的格列齊特緩釋片前期釋放較快，而后期釋放不完全。若單獨用HPMC SH 50，在8 h內(nèi)基本釋放完全。因此，在凝膠骨架片中混合使用HPMC SH 4 000和HPMC SH 50，HPMC SH 50黏度低，水化速度快，可防止緩釋片前

17、期釋放過快，加入乳糖和磷酸氫鈣可使骨架片后期釋放加快，得以在12 h內(nèi)釋放完全。3.3  磷酸氫鈣既能延緩藥物的前期釋放，也可加快藥物的后期釋放。這是由于磷酸氫鈣在pH7.4的PBS緩沖溶液中的溶解度較低，使藥物前期釋放減慢，而后期磷酸氫鈣對格列齊特具有一定的增溶作用，故能使藥物釋放完全。3.4  以不同壓力制備了不同硬度的凝膠骨架片，結(jié)果表明硬度對釋放影響不明顯，這可能是因為本試驗中所用兩種規(guī)格HPMC的黏度較低，水化速度較快，壓力雖然可使骨架片的孔道彎曲率和空隙率發(fā)生變化，但對骨架片藥物釋放相關(guān)的水化速度和溶漲影響不大所致。3.5  正交試驗表明乳糖對藥物的釋放具有較大的影響，可能系處方中磷酸氫鈣本身具有較強的緩釋所用，使得致孔劑對藥物釋放影響較大。【參考文獻】  1 GUNTRAM S.Gliclazide modified release: a critical review of pharmacodynamic, metabolic, and vasoprotective effectsJ.Met