鹽酸克林霉素合成工藝說明書

1、A*他N壬大孝設(shè)計(jì)題目:組 員專業(yè)班級:指導(dǎo)老師:克林霉素的合成工藝設(shè)計(jì)克林霉素的合成工藝設(shè)計(jì)（十二）徐文濤 王嚴(yán)磊 呂功勛 彭峰 彭穎 張盟制藥10-2班姚日升、王淮老師設(shè)計(jì)時間：2012.02.23-2012.03.08克林霉素合成工藝說明書0前言0.1克林霉素簡介抗生素類藥物。為林可霉素的衍生物，自 1970年在我國上市。其用途主要用來對抗引 起的各種感染性疾病。 在應(yīng)用中最常見的不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)，注射局部刺激和肝功能異常,最嚴(yán)重的是偽膜性腸炎（ 其結(jié)構(gòu)式為PMC）。C3H HCCCCf OOH通用名稱：克林霉素英文名稱：Clindamycin英文另U名： Chlorodeoxylin

2、comycin Hydrochloride 、Cleocin、Clindamycin Hydrochloride 漢語拼音：Kelinmeisu Linsuanzhi Zhusheye中文別名：林大霉素、氯潔霉素、氯林可霉素、氯林肯霉素、氯林霉素、鹽酸克林霉素、鹽酸氯潔霉素CAS NO. 18323-44-9EINECS 242-209-1分子式 C18H33CLN2O5S分子量 424.98適應(yīng)癥1.本品適用于革蘭氏陽性菌引起的下列各種感染性疾?。海?）扁桃體炎、克林霉素氯化鈉注射液化膿性中耳炎、鼻竇炎等。（2）急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、肺炎、肺膿腫和支氣管擴(kuò)張合并感染等。（3）皮

3、膚和軟組織感染：疳、癰、膿腫、蜂窩組織炎、創(chuàng)傷和手術(shù)后感染等。（4）泌尿系統(tǒng)感染：急性尿道炎、急性腎盂腎炎、前列腺炎等。（5）其它：骨髓炎、敗血癥、腹膜炎和口腔感染等。2.本品適用于厭氧菌引起的各種感染性疾?。海?）膿胸、肺膿腫、厭氧菌引起的肺部感染。（2）皮膚和軟組織感染、敗血癥。（3）腹內(nèi)感染：腹膜炎、腹腔內(nèi)膿腫。（4）女性盆腔及生殖器感染：子宮內(nèi)膜炎、非淋球菌性輸卵管及卵巢膿腫、盆腔蜂窩組織炎及婦科手術(shù)后感染等1工藝概述任務(wù)書中給定的合成路線是以林可霉素為起始原料，先后經(jīng)過Vilsmeier試劑合成和氯化/醇合成鹽兩步反應(yīng)將林可霉素制成克林霉素，其反應(yīng)方程式為：Vilsmeier試劑合成

4、DMF+Cl 3C-O-C-O-CCI3：N=C、+ CI3C-0-C-0- CClClCl氯化/醇合成鹽首先DMF和三光氣反應(yīng)合成 Vilsmeier試劑，然后將得到的 Vilsmeier試劑與林可霉素、1 , 2二氯乙烷反應(yīng)生成克林霉素，產(chǎn)率為90%2工藝設(shè)計(jì)其工藝流程框圖如下：廢液1,2-二氯乙烷DMF豕可三光氣+1*二藏乙烷生酸味可冷素水新萃取水租（1）純化水3物料3.1恒算基本過程資料查得實(shí)驗(yàn)具體步驟如下：將1, 2 二氯乙烷 （100 mL）和DMF （66ml）攪拌降溫，在攪拌下，將固體光氣 （90克）溶入到二氯乙烷（250 ml ）中，在05 c下，將固體光氣的二氯乙烷溶液滴

5、到上述1,2- 二氯乙烷和DMF的混合溶液中，反應(yīng) 0.5 h,在05 C下加入鹽酸林 可霉素（60克），保溫反應(yīng)2 h。用2 h自然升溫到室溫，然后采用階梯升溫的方式以34 h時間范圍內(nèi)到 60 C進(jìn)行回流反應(yīng)，保溫反應(yīng)10 h,反應(yīng)液呈深黃色，TLC檢測至反應(yīng)中原料點(diǎn)消失。將反應(yīng)液用冰水緩慢降溫到 10 c以下，在20 C下緩慢滴加液體燒堿的水 溶液（ 400 mL）直到pH = 10 . 511. 0。在室溫下繼續(xù)水解 2 h,然后用稀鹽酸緩慢 調(diào)到pH = 78過夜。降溫到 10 以下，用稀鹽酸調(diào)到pH = 0 . 51. 0,靜置分層，留住水層（上層），二氯乙烷層（下層）用pH =

6、1的酸水（100 mL）分別萃取2遍， 合并3次的水層。加入二氯乙烷（200 ml ）,用液體燒堿的水溶液 （400 mL）調(diào)pH = 10 11,靜止2 h。上層（水層）用二氯乙烷（50 mL+50 mL ）萃取分層。合并 3次二氯乙烷 層，加入Z化水（200 ml）反洗，靜置分層，合并二氯乙烷層，將合并的二氯乙烷層用飽和 的食鹽水洗至中性。加無水硫酸鈉（10克）干燥澄清 ，過濾，50 C下用活性炭（3克）脫色30 min ,過濾，在 70 C和 0. 090. 1MPa條件下，減壓蒸儲至淺黃色 的粘 稠狀油狀物，得到克林霉素游離堿。以上油狀物用乙酸乙酯 （100 mL）溶解，60 C下用活

7、性炭（3 g）脫色0. 5 h,加入無水乙醇（150 mL）,濾液加濃鹽酸調(diào)pH = 1以 下，生成白色沉淀，置冰箱過夜，析出白色的固體，濾餅用 乙酸乙酯（70 mL）洗白，并在60 C 下真空干燥得到白色克林霉素醇化物。鹽酸克林霉素用0. 7倍的水溶解醇化物，再 2倍量的丙酮50 C下加熱溶解，溶液加 20倍的丙酮，冰箱放置過夜，析出白色結(jié)晶。抽濾，50 C真空干燥，得到鹽酸克林霉素產(chǎn)品。在此基礎(chǔ)知識上，我們象征性的進(jìn)彳T工藝放大設(shè)計(jì)。根據(jù)年產(chǎn)100t, 一年工作250天，一天為一次生產(chǎn)單位，我們進(jìn)行一些物料衡算有：最終我們每次生產(chǎn)單元：得到產(chǎn)物克林霉素400 kg。設(shè)：資料上的90私上述反

8、應(yīng)的反應(yīng)產(chǎn)率，中間的損耗分析有:整個物料衡算中，設(shè)相同步驟的損耗相同，各操作步驟里的具體損耗有:步驟投料過濾結(jié)晶反應(yīng)釜濃縮揮發(fā)性干燥水收集損耗/%0.10. 51.00.20.1100.21.0在我們的反應(yīng)體系中，3次過濾，2次結(jié)晶，6次在反應(yīng)釜中反應(yīng)，1次水收集鹽酸克林霉素M=461.44鹽酸林可霉素分子量M=442.99DMF分子量 M=73.10BTC分子量 M=61.04中間損耗百分率為:w% 0.9953 0.992 0.9986 0.99 0.944鹽酸林可霉素用量:442.99 400DMF用量:461.44426.68100090%426.68 kg三光氣用量:1, 2-二氯乙

9、烷用量:6066469.4 L426.68 1000 9060640.08 kg426.68 1000 100 250 2489260中間具體投料計(jì)算有:（各化學(xué)物按藥用標(biāo)準(zhǔn)）按實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)比率放大有:7112426.68放大倍數(shù) 60各步反應(yīng)具體情況如下:1、氯化:426.68424.98409.33 kg克林每素: 442.99426.6836.4535.11 kgHCl： 442.99268.07 kg426.68278.311, 2-一氯乙烷：442.992、水解(1) NaOH 與 HCl反應(yīng)HC1：揮發(fā)90%,乘U余 10% 35.11 3.51kg3.51 10%NaOH 用量：40

10、.0136.453.85kg,3.85 10% 38.85kgNaCl生成量:H2O生成量:(2) NaOHDMF用量：3.5158.4536.453.5118.0236.48與DMF反應(yīng)5.63 kg1.73 kg0.9439/ml,m 0.94397 469.4 442.64kg442.64-40.01242.30 kgNaOH 用量：73.09442.64甲酸鈉生成量：73.09442.6468.01411.88 kg . 45.08一甲股：73.09(3)調(diào)節(jié)PH值及其它426.68 1000NaOH 用量： 60HCl密度及用量：273.01 kg400 1.05100038.5 2

11、42.43 2705.96kg1.17g/ml2705.9640.013、萃取36.452465.19kg進(jìn)料量：HCl :0.1 1000.001 2 儂68 1000142.23 L60426.68000426.68000NaOH000.001.052000.00160氯乙烷：(200+2 50) 0.00160426.682915.652133.40kgCH3COClH3:2 474.15 9483g出料量：克林霉素：424.98kg干燥：NaSO4426.68 103601031071.11kg脫色：活性炭_3426.68 106031021.33kg蒸儲：95% 409.33 388

12、.86 kg乙酸乙酯：0.902 170 103 426.68 1000601090.45kg無水乙醇:426.68 100060150 0.7895 10 3HCl: 150426.68 1000600.1 36.45 103842.16kg6.48kg產(chǎn)品H2O:474.15x0.7 331.90kgCH 3COCIH 3:2 474.15 948.3kg3.2物料平衡圖物料進(jìn)出反應(yīng)器的示意圖如下:進(jìn)料(K©多尼培南前體：303苯甲醴：408硝基甲烷：4925三氯化鋁：465水：6734總計(jì)：12835出料(Kg)中間體：303副產(chǎn)物：264 苯甲醴：408/ 硝基甲烷：4925

13、三氯化鋁：465水：6734總計(jì)：12835工藝過程中總物料平衡圖如下:物料名稱質(zhì)量/kg質(zhì)量組成純品量/kg輸入克林霉素前體303前體99.9302.7水0.100.3苯甲醍408苯甲醍99.7406.8水0.301.2硝基甲烷4925硝基甲烷99.84915.2水0.209.8THF8254THF99.58212.7水0.5041.3水6734水1006734甲醇2373甲醇99.92370.6水0.102.4A1C13465A1C1399.9464.5水0.100.5合計(jì)2346223462輸出克林毒素88克林霉素95.7984.3水4.213.7副產(chǎn)物264副產(chǎn)物100246A1C13

14、465A1C1399.9464.5水0.100.5苯甲醛408苯甲醛99.7406.8水0.301.2硝基甲烷4925硝基甲烷99.84915.2水0.209.8THF8254THF99.58212.7水0.5041.3水6734水1006734甲醇2373甲醇99.92370.6水0.102.4合計(jì)2346223462部分物料的市場價格:苯甲醛硝基甲烷THF甲醇三氯化鋁單價/(元/噸)16000100001650026502000價格/噸6528492501361917022.59303.3計(jì)算反應(yīng)容器有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)得該反應(yīng)的反應(yīng)時間為5h,已知：克林霉素的相對分子量 M=420 ;克林霉素前體

15、相對分子量 M=801 ;苯甲醛相分子量 M=108 ;克林霉素前體和苯甲醍的投料比為每小時前體用量為：881801 1.4kg/h420 245每小時處理的總原料量為：1.41.4 (7.6 108) 2.8kg/h8012h,每天規(guī)定的產(chǎn)量為88kg,每批輔助操作時間為1:8.6;每小時處理的原料體積為：(由于缺乏對反應(yīng)物料詳細(xì)組分的分析，而水在液體物料中占絕大比例，所以在此我們估算物料密度約為水的密度28 1.75m3/h1.6故反應(yīng)容積為:VR Vh(') 1.75 (2 5) 12.25m3VtVr 1225 14.4m30.854設(shè)備選型4.1 設(shè)備選型概述設(shè)備選型是工業(yè)設(shè)

16、計(jì)的重要內(nèi)容，在各種設(shè)備的型號選擇上應(yīng)堅(jiān)持按GMP的要求，力求質(zhì)量可靠、選擇合理、安全經(jīng)濟(jì)。新版GMP第五章對設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝和維護(hù)作出了原則性規(guī)定，為了保證藥品 質(zhì)量，更好地執(zhí)行 GMP規(guī)范，在設(shè)備選型及安裝方面應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：(1)設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生 污染、交叉污染、混淆和差錯的風(fēng)險(xiǎn)，便于操作、清潔、維護(hù)，以及必要時進(jìn)行的消毒或滅 菌。(2)應(yīng)當(dāng)建立設(shè)備使用、清潔、維護(hù)和維修的操作規(guī)程，并保存相應(yīng)的操作記錄。(3)應(yīng)當(dāng)建立并保存設(shè)備采購、安裝、確認(rèn)的文件和記錄。(4)生產(chǎn)設(shè)備不得對藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表

17、面應(yīng)當(dāng)平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋 放物質(zhì)。（ 5）應(yīng)當(dāng)配備有適當(dāng)量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表。（ 6）應(yīng)當(dāng)選擇適當(dāng)?shù)那逑?、清潔設(shè)備，并防止這類設(shè)備成為污染源。（ 7） 設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染，應(yīng)當(dāng)盡可能使用食用級或級別相當(dāng)?shù)臐櫥瑒＃?8）生產(chǎn)用模具的采購、驗(yàn)收、保管、維護(hù)、發(fā)放及報(bào)廢應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)操作規(guī)程，設(shè) 專人專柜保管，并有相應(yīng)記錄。4.2 具體設(shè)備選型本設(shè)計(jì)所涉及的單元操作包括：液體混合反應(yīng)、液固相分離過濾、靜止分層重結(jié)晶、干燥等，需要用到的主要設(shè)備包括：液體混合式反應(yīng)釜、攪拌裝置、過濾器、干燥器。4.

18、2.1 反應(yīng)釜4.2.2 .a制備中間體的反應(yīng)釜（I ）由物料恒算可知，反應(yīng)釜（I）每天的處理量為含有303Kg克林霉素前體的液體物理和其他液體共 5000L6000L的物料量，處理量較大，因此選用三臺容積偏小的液-液混合反應(yīng)釜。這種反應(yīng)釜的特點(diǎn)是混合葉攪拌輪繁多，物料混合均勻，反應(yīng)速度快，散熱也較快等。反應(yīng)釜結(jié)構(gòu)有釜體、釜蓋、夾套、攪拌器、傳動裝置、軸封裝置、支撐等部件。攪拌形 式一般有錨式、漿式、渦輪式、推進(jìn)式等。本設(shè)計(jì)采用開式平蓋式反應(yīng)釜，公稱容積1500L,實(shí)際容量1480L,夾套容量90L,電機(jī)功率7.5KW,攪拌轉(zhuǎn)速80,由于本反應(yīng)是在-40oC-60OC條件下反應(yīng)，需要低溫，通入

19、 液氮制冷，夾套內(nèi)通入液氮保溫，且反應(yīng)釜材料為耐低溫合金鋼。4.2.3 .b制備克林霉素的反應(yīng)釜（n ）由于該反應(yīng)各種物料量與上反應(yīng)差別不大，因此選用開式平蓋式反應(yīng)釜，材質(zhì)為不銹鋼，公稱容量1500L,實(shí)際容量1480L,夾套容量90L,電機(jī)功率7.5KW,攪拌轉(zhuǎn)速80,附圖如 下4.2.4 物料儲槽本工藝過程中物料儲槽較多，根據(jù)物料恒算的結(jié)果，選用5個容量為5000L的臥式橢圓形封頭儲槽，材質(zhì)為不銹鋼，3個容量為800L的臥式橢圓形封頭儲槽，材質(zhì)為不銹鋼。4.2.5 過濾機(jī)本分離過程選用現(xiàn)階段應(yīng)用較廣泛的SS系列三足過濾離心機(jī)，此種類的過濾機(jī)適用于化工、制藥、食品、輕工業(yè)等行業(yè)。選用SS15

20、00型號三足過濾離心機(jī)，轉(zhuǎn)速為 600r/min,工作容積360L,分離因素300W/g,外形尺寸為 L*b*h 2640*1850*1100，其附圖如下：4.2.6 結(jié)晶分離器由于本工藝過程物料量較多，用于冷卻結(jié)晶的容量可選用5000L,材質(zhì)為普通的不銹鋼。結(jié)晶后的過濾可采用簡單的真空過濾。4.2.7 干燥器本工藝選用現(xiàn)階段較實(shí)用的氣流式干燥器，該種干燥器的優(yōu)點(diǎn)是干燥速度快、干燥強(qiáng)度大、自動化程度高、產(chǎn)品質(zhì)量好、熱源可選用等。選用GQZ1000氣流干燥器，蒸發(fā)量為1000Kg/h ,送風(fēng)溫度120650OC,出風(fēng)溫度65- 150(C,材質(zhì)為不銹鋼，裝機(jī)功率 92KW,熱源選用水蒸氣。其附圖

21、如下：5質(zhì)量監(jiān)控5.1 參考GMP規(guī)范：第四十六條為降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，廠房、 生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用，并符合下列要求：（1） 應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評估報(bào)告；（2） 生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口；第四十七條生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應(yīng)當(dāng)有足夠的空間，確保有序地存放設(shè)備、物料、 中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，避免不同產(chǎn)品或物料的混淆、交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯。第七十一條設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、 改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風(fēng)險(xiǎn)，便于操作、清潔、維護(hù)，以及必