吉非替尼生產(chǎn)工藝設(shè)計

1、學(xué) 號： 201106010301專業(yè)課程設(shè)計(2)題 目吉非替尼的生產(chǎn)工藝設(shè)計學(xué) 院化學(xué)化工學(xué)院專 業(yè)化學(xué)工程與工藝班 級姓 名指導(dǎo)教師劉華杰、楊輝瓊、陽海2014年12月12日專業(yè)課程設(shè)計(2)任務(wù)書一、設(shè)計時間2014年12月8日2014年12月12日（第15周）二、設(shè)計題目吉非替尼的生產(chǎn)工藝設(shè)計三、設(shè)計條件1、產(chǎn)品規(guī)格：純度99.5%2、生產(chǎn)能力：50公斤 / 批 3、收率：每個工段收率都為90%四、設(shè)計任務(wù)1、從課程設(shè)計(1)所給目標化合物設(shè)計的合成線路中選擇一條成熟的路線；2、進行物料衡算;3、繪制物料流程圖。五、設(shè)計要求每個學(xué)生要全面認真地完成課程設(shè)計所規(guī)定的設(shè)計內(nèi)容，要認真復(fù)習(xí)

2、教材內(nèi)容，查閱有關(guān)設(shè)計規(guī)范、手冊等資料，獨立按時完成任務(wù)；要正確綜合運用所學(xué)的基礎(chǔ)理論，來分析和解決課程設(shè)計中的問題；要正確掌握課程設(shè)計的設(shè)計方法和計算方法，方案設(shè)計要正確，步驟要清楚、簡練、正確；設(shè)計說明書、計算書要求邏輯清晰、層次分明、書寫整潔，圖紙表達內(nèi)容完整、清楚、規(guī)范。六、課程設(shè)計進度安排序號設(shè)計內(nèi)容所用時間1查閱資料1天2工藝計算2天3設(shè)計繪制物料流程圖1天4整理打印裝訂課程設(shè)計說明書等有關(guān)資料1天合 計 5天七、課程設(shè)計考核方法及成績評定本課程設(shè)計采用優(yōu)秀、良好、中等、及格、不及格5級記分制。評分的主要依據(jù)為：說明書和圖紙的質(zhì)量，獨立完成設(shè)計的工作能力。八、課程設(shè)計教材及主要參考

3、資料1化工設(shè)計概論，侯文順主編，北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005年2化工工藝設(shè)計，丁浩主編，上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1989年3化工工藝設(shè)計手冊，上海醫(yī)藥設(shè)計院主編，北京：化學(xué)工業(yè)出版社，1981年目 錄1 設(shè)計產(chǎn)品的名稱及化學(xué)結(jié)構(gòu)41.1 產(chǎn)品名稱41.2 化學(xué)結(jié)構(gòu)式：42 課程設(shè)計(1)中已確定的最佳工藝流程43 物料衡算（要有具體計算過程）63.1 反應(yīng)器的物料衡算63.1.1計算依據(jù)：63.1.1.1 3-羥基-4-甲氧基苯甲氰()的合成63.1.1.2 4-甲氧基-3-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(IV)的合成73.1.1.3 2-硝基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(V)

4、73.1.1.4 2-氨基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(VI)的合成83.1.1.5 N-2-氰基-5-甲氧基-4-3-(3-嗎啉基)丙氧基苯基_N,N-二甲基甲脒()的合成83.1.1.6 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉(I)的合成83.1.2 物料衡算104 物料流程圖155 總結(jié)161 設(shè)計產(chǎn)品的名稱及化學(xué)結(jié)構(gòu)1.1 產(chǎn)品名稱中文名：吉非替尼 俗名： 易瑞沙 化學(xué)名： N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺英文名：Iressa1.2 化學(xué)結(jié)構(gòu)式：圖1吉非替尼結(jié)構(gòu)式2 課程設(shè)計(1)中已確定的最

5、佳工藝流程生產(chǎn)工藝流程示意圖如圖2：3-羥基-4-甲氧基苯儲槽氯化鈉鹽酸羥胺儲槽過濾器反應(yīng)器加熱器混合器甲酸鈉儲槽甲酸儲槽N-(3-氯丙基)嗎啉儲槽干燥機碳酸鉀儲槽混合器DMF，碘化鉀儲槽減壓蒸餾二氯甲烷硝酸和硫酸混合液儲槽CH2Cl2水相廢液干燥機澄清池加熱器攪拌機干燥機CH2C12：MeOH(30：1)洗脫劑中和塔加熱器攪拌機Na2S2O4儲槽水減壓蒸餾塔濃鹽酸無水硫酸鎂甲苯，HAc，DMF-DMA混合液減壓蒸餾塔澄清池攪拌機加熱器3-氯-4-氟苯胺儲槽中和塔攪拌機加熱器乙酸乙酯循環(huán)冰水HAc過濾器攪拌機MeOH儲槽過濾器攪拌機氨中和塔過濾器攪拌機水槽冷甲醇儲槽循環(huán)水水產(chǎn)物干燥機過濾器圖2

6、 生產(chǎn)工藝流程示意圖3 物料衡算（要有具體計算過程）按一批50kg，歷時三天，純度為99.5%，吉非替尼產(chǎn)量為：50×99.5%=49.75kg3.1 反應(yīng)器的物料衡算3.1.1計算依據(jù)：吉非替尼的合成路線圖圖3吉非替尼合成路線圖3.1.1.1 3-羥基-4-甲氧基苯甲氰()的合成圖4 3-羥基-4-甲氧基苯甲氰()的合成將3-羥基-4-甲氧基苯甲醛、甲酸鈉和甲酸加入到反應(yīng)釜中，加熱至85 。將鹽酸羥胺加入到反應(yīng)液中，于85 攪拌反應(yīng)5 h，冷至室溫，加入氯化鈉溶液。過濾，水洗，干燥，得到白色固體即化合物。m.p. 129131 (文獻4值：收率94，m.p. 129130 )。3.

7、1.1.2 4-甲氧基-3-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(IV)的合成圖5 4-甲氧基-3-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(IV)的合成將化合物、K2CO3、N-(3-氯丙基)嗎啉(自制)和DMF加入到反應(yīng)釜，加熱至85 反應(yīng)10 h。減壓蒸餾溶劑，剩余物加入水，用CH2Cl2萃取3次，無水MgSO4干燥，旋干溶劑，得到金黃色粘性液體即化合物IV，直接用于下一步反應(yīng)。3.1.1.3 2-硝基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(V)的合成圖6 2-硝基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(V)的合成在反應(yīng)釜中加入化合物IV和HAc，將反應(yīng)液置于冰浴中，緩慢加入H2SO4和HNO3的混

8、合溶液。緩慢升溫至室溫，攪拌反應(yīng)50 h。加入水稀釋，用50NaOH溶液調(diào)pH值至11，生成大量黃色固體。加入CH2C12至混合溶液中以溶解黃色固體。分離有機相，水相用CH2Cl2萃取。合并有機相，水洗有機相3次，無水MgSO4。干燥，蒸除溶劑，所得黃色固體用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到黃色固體即化合物V，m.p.132134 。3.1.1.4 2-氨基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(VI)的合成圖7 2-氨基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(VI)的合成在反應(yīng)釜中加入化合物V、Na2S2O4和水。室溫攪拌2 h，加熱至50攪拌過夜。然后升溫至70，在2 h內(nèi)緩慢滴加濃HCl

9、，繼續(xù)加熱1 h。冷至室溫，用50NaOH水溶液調(diào)pH值至11。CH2Cl2萃取3次，無水MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑得到粘稠的液體，用CH2C12：MeOH(30：1)洗脫殘余物，得到高粘度液體即化合物VI。3.1.1.5 N-2-氰基-5-甲氧基-4-3-(3-嗎啉基)丙氧基苯基_N,N-二甲基甲脒()的合成圖8 N-2-氰基-5-甲氧基-4-3-(3-嗎啉基)丙氧基苯基_N,N-二甲基甲脒()的合成將化合物VI、甲苯、HAc和DMFDMA的混合物加熱至105 并攪拌3 h，所生成的甲醇通過油水分離器收集。減壓蒸除甲苯得棕色液體即化合物，直接用于下一步反應(yīng)。3.1.1.6 4-(3-氯-4

10、-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉(I)的合成圖9 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉(I)的合成將化合物和3-氯-4-氟苯胺加入到HAc中。反應(yīng)混合物加熱至125130 ，攪拌3 h，然后冷卻到室溫，加入到冰水中，用50NaOH水溶液調(diào)pH值至9，加入乙酸乙酯，混合物攪拌1 h，固體沉淀物過濾，所得粗產(chǎn)品溶于MeOH，冷卻至20 ，劇烈攪拌下向混合物中緩慢滴加濃HCl。沉淀物過濾，用冷甲醇沖洗得到吉非替尼鹽酸鹽。固體溶于水中，室溫攪拌1 h。冷至5 ，過濾，用2L冷水洗滌，得到白色的吉非替尼鹽酸鹽。將同體加入到水中，用氨水調(diào)pH值至

11、8。過濾，干燥，得到白色固體即化合物吉非替尼。m.p. 194195 。a. 吉非替尼產(chǎn)量 ：49.75kg；理論產(chǎn)量：55.28kg；相對分子量：446.9kg/kmol；理論摩爾量：0.12kmolb. 化合物I的理論產(chǎn)量：49.75/0.9=55.28kgc. 反應(yīng)后各產(chǎn)物的單程收率如表1表1 產(chǎn)物單程收率表和所需制得的產(chǎn)物的理論摩爾量/kmol物質(zhì)單程收率理論摩爾量/kmol化合物III0.530.21化合物IV0.590.19化合物V0.660.17化合物VI0.730.15化合物VII0.810.14化合物I0.900.12d. 化學(xué)參數(shù)如表2表2 化學(xué)參數(shù)主要物質(zhì)3-氯-4-氟苯

12、胺3-羥基-4-甲氧基苯鹽酸羥胺N-(3-氯丙基)嗎啉H2SO4DMFDMAHNO3H2ONa2S2O4化合物VII摩爾質(zhì)量kg/kmol145.6168.270.5163.698120.2 63.018.0174.1312主要物質(zhì)甲酸鈉甲酸K2CO3碘化鉀DMF甲苯化合物III化合物IV化合物V化合物VI摩爾質(zhì)量kg/kmol104.060138.216673.1861432422872573.1.2 物料衡算第一步3-羥基-4-甲氧基苯，苯甲酸，甲酸化合物III反 應(yīng)器鹽酸羥胺 (a). 反應(yīng)器進口原料中各組分的質(zhì)量3-羥基-4-甲氧基苯 168.2×0.21=35.32kg鹽酸

13、羥胺 70.5×0.21 =14.81 kg甲酸 60×0.21=12.6kg苯甲酸 104×0.21=21.84kg(b). 反應(yīng)器出口產(chǎn)物的質(zhì)量3-羥基-4-甲氧基苯 35.32×0.1=3.53kg鹽酸羥胺 14.81×0.1=1.48kg甲酸 12.6×0.1=1.26kg苯甲酸 21.84×0.1=2.18kg化合物III 143×0.21=30.03kg第二步化合物IV化合物III，N-(3-氯丙基)嗎啉反 應(yīng)器碘化鉀，碳酸鉀，DMF(a). 反應(yīng)器進口原料中各組分的質(zhì)量N-(3-氯丙基)嗎啉 163.

14、6×0.19=25.95kg碘化鉀 166×0.19=31.54kg碳酸鉀 138.2×0.19=26.26kgDMF 73.1×0.19=13.89kg(b). 反應(yīng)器出口產(chǎn)物的質(zhì)量N-(3-氯丙基)嗎啉 25.95×0.1=2.60kg碘化鉀 31.54×0.1=3.15kg碳酸鉀 26.26×0.1=2.62kgDMF 13.89×0.1=1.39kg化合物IV 242×0.19=45.98kg第三步化合物V化合物IV， H2SO4和HNO3反 應(yīng)器 (a). 反應(yīng)器進口原料中各組分的質(zhì)量H2SO4

15、 98× 0.17=16.67 kgHNO3 63×0.17= 10.71kg(b). 反應(yīng)器出口產(chǎn)物的質(zhì)量H2SO4 16.67× 0.1=1.67 kgHNO3 10.71×0.1= 1.07kg化合物V 287×0.17=48.79kg第四步化合物VI化合物V， Na2S2O4反 應(yīng)器 (a). 反應(yīng)器進口原料氣中各組分的質(zhì)量 Na2S2O4 174.1×0.15=26.12kg(b). 反應(yīng)器出口產(chǎn)物的質(zhì)量Na2S2O4 26.12×0.1=2.61kg化合物VI 257×0.15=38.55kg第五步化合

16、物VII化合物VI，甲苯反 應(yīng)器DMFDMA (a). 反應(yīng)器進口原料氣中各組分的質(zhì)量DMF-DMA 120.2×0.14=16.83kg甲苯 86×0.14=12.04kg(b). 反應(yīng)器出口產(chǎn)物的質(zhì)量DMF-DMA 16.83×0.1=1.68kg甲苯 12.04×0.1=1.20kg化合物VII 312×0.14=43.68kg第六步化合物VII和3-氯-4-氟苯胺化合物I反 應(yīng)器 (a). 反應(yīng)器進口原料氣中各組分的質(zhì)量3-氯-4-氟苯胺 145.6×0.12=17.47kg(b). 反應(yīng)器出口產(chǎn)物的質(zhì)量3-氯-4-氟苯胺 1

17、7.47×0.1=1.75kg化合物I 49.75/0.9=55.28kga. 反應(yīng)器物料平衡表如表3 （按一批3天算）表3 反應(yīng)器物料平衡表組 分質(zhì)量和流量反應(yīng)器進口反應(yīng)器出口kg kg/hkgkg/h3-羥基-4-甲氧基苯35.320.493.530.049甲酸12.60.181.260.018鹽酸羥胺14.810.211.480.021苯甲酸21.840.302.180.03化合物III0030.030.42N-(3-氯丙基)嗎啉25.950.362.600.036碘化鉀31.540.443.150.044碳酸鉀26.260.362.630.036DMF13.890.191.3

18、90.019化合物IV0045.890.64H2SO416.670.231.670.023HNO310.710.151.070.015化合物V0048.790.68Na2S2O426.120.362.610.036化合物VI0038.550.54DMF-DMA16.830.231.680.023甲苯12.040.171.200.017化合物VII0043.680,613-氯-4-氟苯胺17.470.241.750.024化合物I0055.280.774 物料流程圖5 總結(jié)以廉價易得的3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為起始原料合成了抗腫瘤藥吉非替尼。先將3-羥基-4-甲氧基苯甲醛的醛基轉(zhuǎn)化成氰基，再與

19、N-(3-氯丙基)嗎啉縮合，依次經(jīng)硝化、還原、與DMF-DMA反應(yīng)、與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)合成得到吉非替尼。該線路相對于合成方法一來說減少了反應(yīng)步驟，相對于反應(yīng)方法二、三、四來說，節(jié)約了成本并且總收率提高到了約33%?？偟膩碚f，該線路原料價格便宜，條件溫和，操作簡單，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。在完成課程設(shè)計的過程中，我熟悉了用visio軟件畫圖，物料衡算等基本技能 經(jīng)過一個星期，終于完成了這份課程設(shè)計，更加熟練掌握了畫圖軟件的使用。當接到老師布置的任務(wù)，明確了自己需要做什么，就行動起來了。首先是去圖書館查閱資料，進一步熟悉了數(shù)據(jù)庫的使用。然后是整理資料，看文獻，總結(jié)了該化合物的合成方法，也從中溫習(xí)了

20、一些基本的單元反應(yīng)，基礎(chǔ)的化學(xué)知識。最困難對我來說，就是畫圖軟件的使用了，剛剛開始畫一條合成路線需要很久，總是這里出錯，那里出錯。到最后，越來越熟練，畫圖速度提高了許多。過來就是新合成路線的設(shè)計了，看了許多文獻，從他們的原料易得、價格、能耗、原子經(jīng)濟效益、環(huán)境污染等角度總結(jié)了一條最優(yōu)的新合成路線。從這幾天的學(xué)習(xí)中，我學(xué)會了獨立解決目標化合物的設(shè)計，從多方面考慮最優(yōu)路線的設(shè)計，更加懂得了學(xué)習(xí)的重要性。參考文獻1 Wu XQ, Li MD, Qu Y, etal . Design and synthesis of novel gefitinib analogues with improved an

21、ti-tumor activity J,Bioorg Med Chem.2010,18(11):3812-3822.2 王莉等. 吉非替尼合成工藝改進 J,今日藥學(xué).2011,21(12):2011-09-13.3 Gibson KH . Preparation of haloanilinoquinazolines as Classreceptor tyrosine kinase inhibitors WO 9633980P.1996-10- 31. ( CA 1997, 126: 47235) 4 金波, 陳國華, 鄒愛峰等. 吉非替尼的合成J,中國藥科大學(xué)學(xué)報.2005,36( 1) : 92 - 94.5 朱崇泉, 遲玉石, 銀來. 4-( 3-氯-4-氟苯基氨基) -7-甲氧基-6-( 3-嗎啉丙氧基) 喹唑啉的制 備方法P. CN 2005 10094005.6,2005 - 08 -25.6 Gilday J P, Moody D, etal. Process for the preparation of 4-( 3-chloro-4-fluoroanilino) -7-methoxy 6-( 3-morpholinopropoxy)q