第十一章腫瘤的病理生理學(xué)

1、腫瘤從正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化成癌細(xì)胞，再從單個或少量癌細(xì)胞發(fā)展成為具有臨床意義的腫瘤， 是一個漫長的過程。腫瘤的發(fā)生是環(huán)境因素與機(jī)體因素相互作用、多基因參與、經(jīng)多階段發(fā)展的結(jié)果。第一節(jié) 腫瘤發(fā)生發(fā)展概述一、腫瘤發(fā)生的多階段性學(xué)說化學(xué)致癌過程是一個多階段的過程，多階段理論認(rèn)為腫瘤的發(fā)生發(fā)展可分為啟動( initiation ) 、促進(jìn)(promotion) 、進(jìn)展(progression)和轉(zhuǎn)移(metastasis)等階段。二、腫瘤的克隆源性和腫瘤異質(zhì)性克隆(clone)是指單個細(xì)胞經(jīng)無性繁殖而形成具有相同基因型的細(xì)胞群體。多數(shù)研究表明人類腫瘤為單克隆起源，也存在腫瘤的多克隆起源。腫瘤的異質(zhì)性( het

2、erogeneity) 是指腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中產(chǎn)生在形態(tài)、核型、免疫表型、生化產(chǎn)物、增殖能力、分化程度、侵襲和轉(zhuǎn)移能力以及藥物敏感性等方面具有各自細(xì)胞學(xué)特征的腫瘤細(xì)胞亞群。第二節(jié) 腫瘤病因?qū)W腫瘤的病因包括環(huán)境因素(外因)和機(jī)體自身因素(內(nèi)因)兩大方面。環(huán)境致癌因素可分為化學(xué)致癌因素、物理致癌因素、以及生物致癌因素三大類，機(jī)體自身因素包括遺傳、免疫、內(nèi)分泌和代謝以及精神神經(jīng)等因素。一、化學(xué)致癌因素化學(xué)致癌物(chemical carcinogen)引起腫瘤約占人類腫瘤病因的80，是最主要的導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的環(huán)境因素。共同特點(diǎn)：化學(xué)致癌物的致癌作用具有劑量和時間效應(yīng)；不同化學(xué)致癌物同時或先后作用于機(jī)體

3、可出現(xiàn)累積、協(xié)同或拮抗等不同效應(yīng)；化學(xué)致癌物所造成的細(xì)胞遺傳性損傷可通過細(xì)胞分裂遺傳到子代細(xì)胞；大多數(shù)化學(xué)致癌物本身并不直接致癌，在體內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化，所形成的衍生物具有致癌作用的，稱為間接致癌物(indirect carcinogen) 。(一)化學(xué)致癌物的分類1 . 芳烷化劑(aralkylating agents) ：其代表性的是多環(huán)芳烴類(polycyclicaromatic hydrocarbons， PAH)，多環(huán)芳烴類是迄今已知致癌物中數(shù)量最多、分布最廣、對人類健康威脅最大的一類環(huán)境化學(xué)致癌物。如圖。多環(huán)芳烴類屬于間接致癌物。廣泛存在于汽車廢氣、香煙煙霧、廚房油煙、焦油、 煤煙、

4、瀝青、 工業(yè)廢氣及薰烤食物中。多環(huán)芳烴類侵入途徑有吸入、食入、經(jīng)皮吸收。與該類物質(zhì)經(jīng)常接觸者易除患皮膚癌和肺癌等腫瘤，還可能患食道癌和胃癌。2 .芳基異羥肟胺類（arylhydroxylamines） 。具有代表性的是芳香胺（aromaticamines， AA） （如聯(lián)苯胺、2-萘胺）和芳香酰胺（如2-乙酰氨基芴），是一類含有苯環(huán)與氮原子的化合物。致癌芳香胺化合物是一種間接致癌物。廣泛存在于各種染料、殺蟲劑、除草劑、塑料和橡膠之中。易誘發(fā)泌尿系統(tǒng)的癌癥（膀胱癌、輸尿管癌、腎癌）。（ 、烷化劑（alkylating agents）（ 1）亞硝胺類（nitrosamines， NA） 。亞硝胺類

5、致癌作用強(qiáng)，包括亞硝胺和亞硝酰胺兩類。亞硝酸鹽是亞硝胺類化合物的前體物質(zhì)。亞硝酸鹽主要來源于食物中。攝入較多的亞硝胺能引起消化系統(tǒng)、腎臟等多種器官的腫瘤。如食管癌、胃癌、肝癌等多器官腫瘤。（ 2）黃曲霉毒素（aflatonxin ， AF） 。一些植物和真菌毒素也屬于烷化劑。其中最著名的是黃曲霉毒素。AF 主要誘發(fā)肝癌，胃癌、腎癌、淚腺癌、直腸癌、乳腺癌，卵巢及小腸等部位的腫瘤，還可出現(xiàn)畸胎。（ 3）氯乙烯：氯乙烯化學(xué)式為CH2CHCl ，是鹵代烴的一種，工業(yè)上大量用作生產(chǎn)聚氯乙烯（PVC）的單體。氯乙烯是一種間接致癌物。主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼和肝臟的毒性反應(yīng)。（ 4）苯：苯是一種略帶芳香味

6、的有機(jī)溶劑，做皮鞋用的膠、多種油漆和裝修涂料中的溶劑，都含有苯。也可作為有機(jī)化學(xué)合成中常用的原料，用來制造農(nóng)藥、塑料、洗滌劑等。（ 5）丁二烯：1,3-丁二烯簡稱丁二烯，是分子式為C4H6的有機(jī)化合物，一種重要的化工原料，可用于制造合成橡膠（丁苯橡膠、順丁橡膠、丁腈橡膠、氯丁橡膠、 ABS 樹脂） 。可引發(fā)肺癌。4. 有機(jī)農(nóng)藥：有機(jī)氯主要誘發(fā)肝癌，有機(jī)磷可致乳腺和卵巢癌，有機(jī)氮與淋巴癌有關(guān)。5. 無機(jī)致癌物無機(jī)化合物（inorganic componds）包括鉻、鎘、砷、鎳、鈹?shù)冉饘僭丶捌浠衔锏龋赏ㄟ^職業(yè)性暴露、環(huán)境污染或食物攝人等途徑進(jìn)入人體。（二）化學(xué)致癌物作用機(jī)制1、 DNA 損傷

7、1） 1） DNA 加合物的形成：化學(xué)致癌物與DNA 形成加合物是啟動致癌作用的一個重要特征，鳥嘌呤是最常見受到攻擊的部位。（ 2）與癌基因和抑癌基因的作用（ 3）誘導(dǎo)表觀遺傳學(xué)改變2） 蛋白質(zhì)加合物的形成 二、物理致癌因素（一） 物理致癌因素分類1、電離輻射電離輻射是一切能引起物質(zhì)電離的輻射總稱。人工輻射已遍及各個領(lǐng)域，如核工業(yè)系統(tǒng)、農(nóng)業(yè)照射、醫(yī)學(xué)診斷治療等。主要可導(dǎo)致造血障礙、白血病和各種實(shí)體瘤、以及胎兒死亡和畸形等。2、非電離輻射紫外線（ ultraviolet， UV）照射及日光長期暴曬可引起人或動物的皮膚癌，且腫瘤發(fā)生率與累積暴露劑量有關(guān)。著色性干皮病患者在紫外線照射下更易導(dǎo)致皮膚癌

8、。3、長期的熱輻射可導(dǎo)致皮膚癌和軟組織腫瘤。（二）物理致癌機(jī)制電離輻射致癌的主要機(jī)制包括對DNA 的直接解離或形成氧自由基間接破壞DNA 結(jié)構(gòu)， 造成 DNA 斷裂、 缺失以及異位等，誘導(dǎo)一系列癌基因的活化或抑癌基因的失活而導(dǎo)致細(xì)胞癌變。三、生物致癌因素（一）腫瘤病毒分類腫瘤病毒分為DNA 腫瘤病毒（DNA oncovirus）和RNA 腫瘤病毒（RNAoncovirus）兩大類。1. DNA 腫瘤病毒與人類腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的DNA 病毒主要有以下3 種。 Epstein-Bar病毒（EBV） ： EB 病毒（epstein-barr virus， EBv） ，又稱人類皰疹病毒 （ Human

9、 herpesvirus 4 （HHV-4） 。 它主要感染人類口咽部的上皮細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞。 主要與人類四種腫瘤有關(guān)：Burkitt's 淋巴瘤、 鼻咽癌、 免疫缺陷患者（如HIV 感染患者）中的B-細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金?。℉odgkin dsi sease。乙型肝炎）病毒（ hepatitis B virus， HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus， HCV） ：此兩種病毒的感染與人原發(fā)性肝細(xì)胞癌發(fā)生有關(guān)。人乳頭狀瘤病毒（humanpapilloma virus， HPV） ： HPV 可引起人類良性的腫瘤和疣。2. RNA 腫瘤病毒。有人類癌癥相關(guān)的RNA

10、腫瘤病毒有：人T 細(xì)胞白血病病毒 -1（ human T cell leukemia virus-1 ， HTLV-1 ）和人 T 細(xì)胞白血病病毒-2（ HTLV-2）艾滋病病毒（HIV） ：可發(fā)生Kaposis肉瘤或惡性淋巴瘤。（二）腫瘤病毒致癌機(jī)制1、 DNA 腫瘤病毒已知的大多數(shù)DNA 腫瘤病毒沒有細(xì)胞同源基因。DNA腫瘤病毒感染細(xì)胞后，病毒基因可整合到宿主DNA 中并且作為細(xì)胞的基因加以表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化，即使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。2、 RNA 腫瘤病毒一些 RNA 腫瘤病毒本身含有癌基因（如v-src， v-abl，v-myb 等） ， 病毒感染細(xì)胞后，以病毒 RNA 為模板在逆轉(zhuǎn)

11、錄酶（reverse transcriptase）催化下合成DNA，然后整合到宿主DNA 中并表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化。（三）其它生物致癌因素1. 細(xì) 菌 幽 門 螺 桿 菌 （ helicobacter pylori ， HP） 感 染 與 人 胃 MALT（ mucosa-associated lym-phoid tissue粘膜相關(guān)性）淋巴瘤和胃腺癌的高發(fā)有關(guān)。2. 寄生蟲 埃及血吸蟲感染是埃及膀胱癌的病因之一；非洲瘧原蟲感染（常伴有 EBV 感染）是非洲伯基特淋巴瘤高發(fā)的原因之一。3. 真菌 真菌產(chǎn)生的黃曲霉毒素（aflatoxin， AF） 、雜色曲霉素等生物毒素可導(dǎo)致癌癥?，F(xiàn)已歸屬于化學(xué)

12、致癌。四、機(jī)體自身因素（一）遺傳因素1、腫瘤發(fā)生具有家族聚集性。如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma， Rb） ，家族性結(jié)腸息肉病2、腫瘤遺傳易感性（tumor genetic susceptibility） 。腫瘤遺傳易感性指存在某種遺傳變異，包括生殖細(xì)胞突變（germline mutation）或基因多態(tài)性改變（ polymorphic variant）的個體，在相同條件下更易發(fā)生腫瘤的傾向性。（二）免疫因素人體具有抗腫瘤免疫功能，先天或后天獲得性免疫缺陷者易發(fā)生腫瘤。（三）內(nèi)分泌和代謝因素（四）精神神經(jīng)因素第二節(jié) 腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制一、癌基因（一）癌基因的概念和種類癌基因（on

13、cogene）是指存在于細(xì)胞或病毒基因組中的一類在一定條件下能使正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的核苷酸序列，可分為細(xì)胞癌基因和病毒癌基因。1. 細(xì)胞癌基因細(xì)胞癌基因（cellular oncogene， c-onc）又稱原癌基因（ proto-oncogene， proto-onc） ，是細(xì)胞中固有的正?；?，不僅沒有致癌作用，其產(chǎn)物是正常細(xì)胞增殖、分化、以及死亡等過程的調(diào)控蛋白，是個體發(fā)育、組織再生及創(chuàng)傷愈合等所必需。只有在外界因素如化學(xué)致癌物、射線、 病毒等作用下，原癌基因發(fā)生變化才成為具有致癌性的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因，使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。2. 病毒癌基因病毒癌基因（viral oncogene， v

14、-onc）又分RNA 病毒癌基因和 DNA 病毒癌基因。（二）原癌基因的分類和生理功能原癌基因產(chǎn)物分類亞細(xì)胞定位癌基因名稱產(chǎn)物功能生長因子類分泌性sisPDGF 鏈int-2/fgf-3, hst-1/fgf-4,FGF 家族fgf-5生長因子受體類胞膜erbBEGF 受體家族（受體酪氨酸激酶fmsCSF-1 受體類）ros胰島素受體metHGF 受體家族trkANGF 受體家族非受體酪氨酸激酶胞膜src信號傳導(dǎo)分子類GTP 結(jié)合蛋白類胞膜H-ras,K-ras,N-ras信號傳導(dǎo)分子，GTP 酶絲 /蘇氨酸激酶類胞漿Raf-1, A-Raf, B-Raf;信號傳導(dǎo)分子mos, pim-1,

15、akt核蛋白類胞核c-jun, jun-B, jun-D ；轉(zhuǎn)錄因子c-fos, fos-B, frA-1,frA-2; c-myc, N-myc,L-myc;myb, rel1. 基因突變各種類型的基因突變?nèi)鐗A基置換、缺失、插入等都可能激活原癌基因，使其表達(dá)的蛋白質(zhì)產(chǎn)物發(fā)生變化，從而獲得了轉(zhuǎn)化細(xì)胞的活性。2. 染色體易位染色體易位（ translocation） 是染色體的一部分因斷裂脫離，并與其它染色體聯(lián)結(jié)的重排過程3. 基因擴(kuò)增指細(xì)胞核內(nèi)染色體倍數(shù)不變，只是染色體上局部區(qū)域的某些原癌基因通過一些機(jī)制而使拷貝數(shù)增加的現(xiàn)象。4. 基因低去甲基化DNA 甲基化與基因表達(dá)成反比，甲基化程度高則基

16、因表達(dá)低，而DNA 去 /低甲基化則使基因表達(dá)增加。（四）幾個重要細(xì)胞癌基因1. erbB2基因主要涉及的人類腫瘤有乳腺癌、卵巢癌、肺癌、口腔癌和胃癌等。2. src 基因Src基因突變、激酶活性升高與結(jié)腸癌和乳腺癌等惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展有關(guān)。3. ras 基因H-ras、K-ras 和 N-ras是在人類腫瘤中最常見的癌基因。4. myc基因二、抑癌基因（一）抑癌基因的概念腫瘤抑制基因（tumor suppressor gen）簡稱抑癌基因，是細(xì)胞內(nèi)正常基因，e其產(chǎn)物在細(xì)胞增殖及分化過程中起著重要的負(fù)調(diào)控作用。主要的功能是抑制細(xì)胞過度生長、增殖從而遏制腫瘤形成的基因。（二）抑癌基因的類型與功能抑

17、癌基因名 稱產(chǎn)物功能常見腫瘤和相關(guān)綜合征APC與 -catenin 結(jié)合、促進(jìn)其降解家族性腺瘤樣息肉病，結(jié)直腸腫瘤BRCA1、 2DNA 雙鏈斷裂同源重組，維持基因組穩(wěn) 定性乳腺癌，卵巢癌CDKN2A/ARF抑制CDK4，抑制Mdm2 穩(wěn)定P53蛋白黑色素癌，肺癌等多種腫瘤DCC細(xì)胞粘附分子免疫球蛋白超家族成員結(jié)直腸癌MSH2DNA 錯配修復(fù)遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌NF1GTP 酶激活蛋白（GAP） ，負(fù)向調(diào)控Ras信號通路Von Recklinghausen氏病，1 型神經(jīng)纖維瘤等NF2編碼merlin 蛋白，參與細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)等2 型神經(jīng)纖維瘤等p53轉(zhuǎn)錄因子，DNA 損傷監(jiān)控，細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控

18、，促凋亡Li-Fraumeni 征，多種腫瘤PTEN雙特異性磷酸酶，抑制PI3K 信號通路膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，前列腺癌，子宮內(nèi) 膜癌等Rb與轉(zhuǎn)錄因子E2F1 結(jié)合，細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，骨肉瘤，膀胱癌 等Wt1轉(zhuǎn)錄因子等Wilms 氏瘤(三)抑癌基因的失活機(jī)制1. 點(diǎn)突變2. 等位基因丟失3. 與癌基因產(chǎn)物的結(jié)合4. 高甲基化(四)重要抑癌基因的抑癌機(jī)制1. 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma， Rb)蛋白是細(xì)胞周期調(diào)控的關(guān)鍵分子之一。Rb 基因在腫瘤中主要表現(xiàn)為等位基因丟失和突變失活，與兒童視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、骨肉瘤、膀胱癌、軟組織肉瘤、小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌、以及卵巢癌等多種腫瘤的發(fā)生都有密切關(guān)系。2. P53基因 P53 蛋白是細(xì)胞內(nèi)最重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子之一，超過150 種基因受 P53 調(diào)控，形成了一個復(fù)雜的P53調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。50-60%的人類腫瘤與P53基因異常有關(guān)。3. APC基因 生殖細(xì)胞APC基因突變可導(dǎo)致家族性腺瘤樣息肉病(familialadenomatous polyposis， FAP)。60-70%的散發(fā)性結(jié)直腸癌也有APC 基因的體細(xì)胞突變。4. PTEN 基因 乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、膀胱癌