2019間質(zhì)性肺病診治指引規(guī)范

1、間質(zhì)性肺病診治指南疾病簡介:間質(zhì)性肺疾病(ILD)是以彌漫性肺實(shí)質(zhì)、肺泡炎癥和間質(zhì)纖維化為病理基本 病變，以活動性呼吸困難、X線胸片彌漫性浸潤陰影、限制性通氣障礙、彌散(DLCO) 功能降低和低氧血癥為臨床表現(xiàn)的不同種類疾病群構(gòu)成的臨床-病理實(shí)體的總稱。ILD病譜的異質(zhì)性(heterogeneity)具有多層含義，即病因?qū)W的多源性；發(fā) 生或發(fā)病學(xué)的異質(zhì)性；病種或表現(xiàn)型的多樣性以及臨床癥狀的異因同效的相似性。從異質(zhì)角度的分類看，ILD病理組織學(xué)可呈肺泡炎、血管炎、肉芽腫、組織 細(xì)胞或類淋巴細(xì)胞增殖。特發(fā)性肺纖維化(IPF)為肺泡炎，其病理異 質(zhì)性變化表 現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)、脫屑型間質(zhì)

2、性肺炎(DIP)/呼吸性細(xì)支氣管炎間質(zhì) 性肺病(RBILD)和非特異性間質(zhì)性肺炎/纖維化(NSIP/fibrosis)。此分類是由Katzenstein 等(1998年)在 Liebow(1970年)UIP、DIP、雙側(cè)性間質(zhì)性肺炎(BIP)、 淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎(LIP)和巨細(xì)胞間質(zhì)性肺炎(GIP)分類基礎(chǔ)上經(jīng)修正后提出 的新分類。Liebow原分類(1970年)中的BIP現(xiàn) 已公認(rèn)即為閉塞性細(xì)支氣管炎并 機(jī)化性肺炎(BOOP。LIP與免疫缺陷有關(guān)，GIP與硬金屬有關(guān)，已不屬于IPF分 類范疇。Katzenstein在新 分類中指出DIP命名不當(dāng)而應(yīng)采用 RBILBUIP屬IPF 的原型，多

3、見于老年人，激素療效不佳，而RBILD和NSIP患者年齡較低，對糖皮質(zhì)激素有 療效反應(yīng)，預(yù)后良好。發(fā)病機(jī)制發(fā)病階段ILD確切的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。假設(shè)ILD的演變過程可區(qū)分為三個階段， 即啟動階段、進(jìn)展階段和結(jié)局階段。啟動階段啟動ILD的致病因子通常是毒素和(或)抗原，已知的抗原吸入如無機(jī)粉塵與 石棉肺、塵肺相關(guān)，有機(jī)粉塵與外源性過敏性肺泡炎相關(guān)等， 而特發(fā)性肺纖維化 (IPF)和結(jié)節(jié)病等的特異性抗原尚不清楚。進(jìn)展階段一旦暴露和接觸了最初的致病因子，則產(chǎn)生一個復(fù)雜的炎癥過程一一肺泡 炎，這是ILD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，肺泡炎的性質(zhì)決定著肺損傷的類型、修復(fù)程度及纖維化形成等。炎性及免疫細(xì)胞的活化，不

4、僅釋放氧自由基等毒性物質(zhì)，直接 損傷I型肺泡上皮細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，還釋放蛋白酶等直接損傷間質(zhì)、膠 原組織和基底 膜等。同時釋放各種炎性介質(zhì)，已發(fā)現(xiàn)的包括單核因子 (monokines)、白介素-1(IL-1)、白介素-8(IL-8)、白介素-2(IL-2)、血小板衍 化生長因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、纖維連接蛋白 (fibronectin,FN)、胰島素樣生長因子-1(insulin-likegrowth factor ,IGF-1)、間葉生長因子(mesenchymal growth factor,MGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-B (tra

5、nsforming growth factor , TGF-B )及丫 -干擾素(INF- 丫 )等，如研究發(fā)現(xiàn)， 礦工塵肺(pneumoconiosis)支氣管肺泡灌洗中抗氧化酶、IL-1、IL-6、腫瘤壞 死因子(tumor necrosis factor,TNF)、TGF及FN等明顯增加，其脂質(zhì)過氧化水平增加，表明塵肺的發(fā)生和發(fā)展與氧化應(yīng)激和細(xì)胞因子、生長介質(zhì)的上調(diào)有關(guān)。 這些細(xì)胞因子在ILD發(fā)病中的生物活性 及作用尚未完全闡明，但其繼發(fā)性和(或) 反饋性作用于炎性、免疫細(xì)胞，對肺泡炎癥反應(yīng)的放大和減弱起調(diào)節(jié)作用。若肺泡炎屬自限性，或病變輕微且在肺實(shí)質(zhì)嚴(yán)重破壞前得到有效治療，則肺泡炎能得

6、到控制，肺泡及小氣道的結(jié)構(gòu)可得以重建和恢復(fù)正常，肺功能免遭進(jìn)一步損害和恢復(fù)。結(jié)局階段研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞粘合素(tenascin)表達(dá)于新發(fā)生損害局部，包括腔內(nèi)和疏 松的纖維囊泡，分布于再生的U型肺泡細(xì)胞之內(nèi)或其下，肌纖維母細(xì)胞細(xì)胞粘 合 素mRNA表達(dá)比U型肺泡細(xì)胞更強(qiáng)，在化生性支氣管上皮和肺泡巨噬細(xì)胞也存在 弱的細(xì)胞粘合素mRNA表達(dá)，表明細(xì)胞粘合素在早期纖維素性損害中合成活躍， 肌纖維母細(xì)胞是引起纖維素合成的重要來源。若炎癥廣泛和損傷嚴(yán)重，肺泡壁中成纖維細(xì)胞聚集和增殖，膠原組織增生、 修復(fù)紊亂并沉積，肺泡壁增厚，瘢痕和纖維化形成，這種受損的肺泡壁將難以修 復(fù)和恢復(fù)。這個“致病因子-肺泡炎-纖維

7、化”的假設(shè)過程，也類似于肺氣腫、急性肺損 傷或ARDS勺發(fā)病機(jī)制，但仍不清楚究竟是什么根本因素決定了一個致病因子導(dǎo) 致最終結(jié)局性病種的取向。病理學(xué)兩個主要的病理過程總體而言，ILD具有兩個主要的病理過程，一是肺泡壁和肺泡腔的炎癥過 程，二是肺間質(zhì)的瘢痕形成和纖維化過程，隨特定病因和病程長短不同，其炎癥 和纖維 化的比重有所不同，但兩個過程在大部分ILD都會相繼和(或)同時出現(xiàn)。 ILD的病理形態(tài)學(xué)改變也視病程的急性期、亞急性期和慢性期有所不同，急性期 往往以損傷和炎癥病變?yōu)橹?，慢性期往往以纖維化病變?yōu)橹?。參與炎癥病變的細(xì)胞參與炎癥病變的細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞和漿細(xì)胞

8、等，特定病因所致ILD的浸潤細(xì)胞可能以其中一種或多種細(xì)胞為優(yōu)勢并 起主導(dǎo)作用?？蓞^(qū)分為兩種病理類型，中性粒細(xì)胞型 肺泡炎為巨噬細(xì)胞-淋巴細(xì) 胞-中性粒細(xì)胞型，以中性粒細(xì)胞起主導(dǎo)作用，屬本型的病變包括IPF、膠原血管病伴肺部病變、石棉肺和組織細(xì)胞增多癥-X等非肉 芽腫性肺泡炎；淋巴細(xì)胞 型肺泡炎為巨噬細(xì)胞-淋巴細(xì)胞型，以淋巴細(xì)胞起主導(dǎo)作用，屬本型病變的包括 結(jié)節(jié)病、過敏性肺泡炎和鈹中毒等肉芽腫性肺泡炎。作為某些ILD特征性病理改變的肉芽腫，其實(shí)質(zhì)是上皮樣細(xì)胞(epithelioid histiocytes) 的局部聚集，伴有 T-淋巴細(xì)胞的浸潤和包繞，典型的肉芽腫內(nèi)或 周圍可見多核巨細(xì)胞存在，這

9、是由多個吞噬細(xì)胞融合形成的胞漿豐富且多核的單 一大細(xì)胞。肺間質(zhì)纖維化肺間質(zhì)纖維化是ILD 一個結(jié)局性或終末期病理改變，以成纖維細(xì)胞的聚集 和膠原沉積為特征，其纖維化的程度視特定病種和病程進(jìn)展而不同。若病程較長且形成 顯著的肺間質(zhì)纖維化時，常喪失早期肺泡炎病變的某些特征，如肉芽腫 性ILD的晚期常形成大量纖維化，此時難以鑒別其特定病因和病種。終末期肺表 現(xiàn)為顯著的 肺部扭曲變形、瘢痕形成及囊腔形成，且交替分布形成所謂的蜂窩 肺。作為病因未明ILD的代表性疾病IPF，對其病理學(xué)分類曾存在著爭論和認(rèn)識混亂，1998年Katzenstein提出了 IPF的新4類分法：普通性間質(zhì)性肺炎(UIP)、 脫屑

10、性間質(zhì)性肺炎(DIP)、急性間質(zhì)性肺炎(AIP)和非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)。 最近美國胸科學(xué)會(ATS)和歐洲呼吸學(xué)會(ERS)達(dá)成共識，認(rèn)為IPF是與UIP相一 致的病理類型或者 說IPF應(yīng)特指UIP病例。其主要組織病理學(xué)特征包括主要累 及胸膜下肺組織的不均勻且分布多變的間質(zhì)炎癥、纖維化及蜂窩樣改變，與正常 肺組織呈交替分布。間質(zhì)炎癥通常呈斑片狀，由淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞造成的肺泡 間隔浸潤所組成，并伴有U型上皮細(xì)胞的增生。纖維帶主要由稠密的膠原和散在 的成纖維細(xì)胞灶組成。蜂窩 樣改變區(qū)域是由囊性纖維氣腔組成，常為支氣管內(nèi) 皮細(xì)胞所劃線分離并充滿了黏蛋白。在纖維化和蜂窩樣改變區(qū)域內(nèi)可見平滑肌

11、增 生，疾病加重期可顯示UIP和彌 漫性肺泡損傷的混合性改變。免疫組化測定顯 示UIP肺組織中中性粒細(xì)胞源性基質(zhì)金屬蛋白酶 -9(matrix metalloproteinase ， MMP表達(dá)增加，MMP-活性與BALF中中性粒細(xì)胞增加顯著相關(guān)，通過W型膠原溶 解活性促進(jìn)肺結(jié)構(gòu)重塑，與疾 病預(yù)后有關(guān)。各種ILD的病理形態(tài)學(xué)和病程急緩可有所不同，但病理生理學(xué)改變卻有相似 之處，主要包括：1、肺順應(yīng)性降低;2、肺容量減 少，主要測定指標(biāo)為肺總量(TLC)， 肺活量(VC)、功能殘氣量(FRC)和殘氣量(RV)降低;3、彌散功能障礙，除病變引 起彌散間距增加外，更主要 原因是交換界面的蛋白成分破壞

12、和表面積減少;4、 小氣道功能異常，主要是因?yàn)椴∽兝奂靶獾篮?或)細(xì)支氣管腔致變形、狹窄，出現(xiàn)通氣-灌注(V/Q)比 例失調(diào);5、氣體交換紊亂，以低氧血癥為主，尤其是以 運(yùn)動負(fù)荷后加重為特征，而無 CO儲留或有低碳酸血癥;6、肺動脈高壓，其病理 基礎(chǔ)是肺泡壁和肺血管 的炎癥和(或)纖維化損傷，低氧血癥和肺小血管管腔閉 塞是主要促進(jìn)因素。分類目前國際上將ILD/DPLD分為四類：已知病因的DPLD如藥物誘發(fā)性、職業(yè)或環(huán)境有害物質(zhì)誘發(fā)性(鈹、石棉)DPLD或膠原血管病 的肺表現(xiàn)等； 特發(fā)性間質(zhì)性肺炎特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia, H P)，

13、包括 7種臨床病理類型：特發(fā)性肺纖維化(IPF)/尋常型間質(zhì)性肺炎(UIP)，非特異性間 質(zhì)性肺炎(NSIP)，隱源性機(jī) 化性肺炎(COP)/機(jī)化性肺炎(OP)，急性間質(zhì)性肺炎 (AIP)/彌漫性肺泡損傷(DAD)，呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺疾病(RB-ILD)/呼吸 性細(xì)支氣管炎(RB)，脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)，淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺(LIP); 肉芽腫性DPLD如結(jié)節(jié)病、外源性過敏性肺泡炎、Wegener肉芽腫等； 其他少見的DPLD如肺泡蛋白質(zhì)沉積癥、肺出血-腎炎綜合征、肺淋巴管平滑肌瘤病、朗格漢 斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥、慢性嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎、特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥診斷病史、職業(yè)史ILD

14、中約1/3致病原因已明確，其中以職業(yè)環(huán)境接觸外源性抗原占相當(dāng)比重，所以病史、職業(yè)史可能提供重要的診斷線索， 要詳細(xì)收集 職業(yè)、愛好、用藥等過去史資料。臨床表現(xiàn)多為隱襲性發(fā)病，漸進(jìn)性加重的勞力性呼吸困難是最常見癥狀， 通常伴有干 咳、易疲勞感。主要體征為淺快呼吸、以雙下肺為著的爆裂音、唇指紫紺及杵狀 指(趾)，晚期可出現(xiàn)肺動脈高壓和右心室肥厚，常死于呼吸衰竭或(和)心力衰竭。胸部影像學(xué)檢查胸片的早期異常征象有磨玻璃樣陰影、肺紋理增多，常易被忽視。病變進(jìn)一 步發(fā)展，可出現(xiàn)廣泛網(wǎng)格影、網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影、結(jié)節(jié)狀影等，晚期呈蜂窩肺樣改變， 病變常累及兩側(cè)肺野。計算機(jī)體層掃描(CT)，尤其是高分辨率薄層CT(H

15、RCT有助于分析肺部病變的性質(zhì)、分布及嚴(yán)重程度，還可顯示肺內(nèi)血管、支氣管、 胸膜-肺界面的異常征象，主要征象分為四種類型：1、不規(guī)則線狀陰影，呈網(wǎng)狀、 放射狀;2、囊狀型，呈多個大小不一的薄壁囊腔，直徑范圍為 250mm;3結(jié)節(jié) 型，結(jié)節(jié)直徑為110mm;4磨玻璃樣改變。肺功能檢查特征性改變?yōu)橄拗菩酝夤δ苷系K和彌散功能障礙。如肺總量、肺活量和功 能殘氣量減少，不伴有氣道阻力的增加，CO彌散量下降，輕癥患者于休息時可無低氧血癥，但運(yùn)動負(fù)荷時或重癥患者通常存在低氧血癥，PCO可正常或降低，終未期可出現(xiàn)U型呼吸衰竭。支氣管肺泡灌洗液對BAL收集的肺泡灌洗液進(jìn)行細(xì)胞分類及上清液中纖維連結(jié)蛋白、白介素

16、 及其受體等的生化、免疫測定，對ILD的診斷、活動性判斷及療效評估有一定價 值。如活動期結(jié)節(jié)病的BAL液中，淋巴細(xì)胞所占百分率高，多超過24%以輔助 T淋巴細(xì)胞（CD4）為主，CD4/CD8>1.5 IPF的BAL液中 以中性粒細(xì)胞比值升高為 主。鎵掃描活動性肺泡炎區(qū)域通常有傢-67的濃集，對判斷病變的活動性有價值，為非 創(chuàng)傷性檢查，安全度較高，但難以鑒別 ILD的類型及與非ILD（如肺惡性腫瘤、 細(xì)菌性肺炎、肺結(jié)核等）進(jìn)行鑒別。肺組織活檢經(jīng)支氣管肺活檢（TBLB）創(chuàng)傷性小、對肉芽腫性病變尤其是結(jié)節(jié)病的陽性率 可達(dá)6070%如結(jié)合應(yīng)用特殊組織病理技術(shù)或染色，對鑒別惡性疾病、感染、過敏性肺

17、泡炎、肺組織細(xì)胞增多癥-X等有一定價值。但因取材標(biāo)本?。?5mm）, 尚不足以評估肺組織纖維化和炎癥的程度，其總體診斷率約為25%開胸肺活檢（OLB）的取材理想，可進(jìn)行光鏡、免疫熒光，免疫組化等組織學(xué) 檢查，對明確ILD類型、致病因子及研究發(fā)病機(jī)制均有重要價值。但創(chuàng)傷大，醫(yī) 療費(fèi)用高，重癥ILD患者難以承受。電視輔助胸腔鏡手術(shù)（VATS）具有創(chuàng)傷小、合并癥輕的優(yōu)點(diǎn)，與OLB有相似的 診斷價值，應(yīng)成為今后ILD診斷的重要手段。鑒于目前肺組織活檢的開展極為有限， 面對龐大的ILD病譜，尚無統(tǒng)一的診 斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)結(jié)合上述各項(xiàng)進(jìn)行程序性逐步評估， 最近ATS和ERS的聯(lián)合專家委員 會達(dá)成共識，提出了 I

18、PF診斷依據(jù)，可供參考。在尚未作外科肺活檢且診斷不能確定的免疫功能健全成人，如符合下列全 部主要診斷標(biāo)準(zhǔn)及4項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)中的3項(xiàng)，其IPF的臨床診斷正確率明顯增加。主 要診斷標(biāo)準(zhǔn)：1、除外已知原因的ILD;2、肺功能異常呈限制性通氣功能障礙和 （或）氣體交換障礙;3、HRCT&雙肺基底部網(wǎng)狀陰影，伴輕微磨玻璃樣改變;4、TBLB和BAL無支持其它疾病的證據(jù)。次要診斷標(biāo)準(zhǔn)：1、年齡大于50歲;2、隱匿 起病、不能解釋的運(yùn)動后呼吸困難;3、病程在3個月以 上;4、雙側(cè)肺底部可聞及 吸氣性爆裂音（velcro 音）。在外科手術(shù)肺活檢呈現(xiàn)有UIP組織學(xué)改變且病因不明病例，如符合下列三方 面 條件

19、，可明確診斷IPF。 1、除外其他已知病因的ILD;2、肺功能異常包括： 限制性通氣功能障礙（VC J伴FEV1/FVCT ）和（或）氣體交換障礙（PA-aO2 T或 DLCQ ）;3、胸片及HRCT異常：胸片示肺周圍區(qū)域的網(wǎng)狀陰影， 主要是雙肺基底 部及不對稱分布并伴有肺容積降低。HRC住要表現(xiàn)為斑片狀陰影，伴較為局限 的不同程度磨玻璃樣陰影，嚴(yán)重病變區(qū)?？梢姞坷灾夤軘U(kuò)張和（或）胸膜下蜂 窩肺形成。間質(zhì)性肺病的藥物治療流程藥物治療治療細(xì)則治療作用腎上腺皮 質(zhì)激素急性期應(yīng)米用先大劑量沖擊后維 持療法，以迅速扭轉(zhuǎn)病情。甲基強(qiáng) 地松龍5001000mg/日，分24次， 靜脈注射連用4872小時。之后改 用強(qiáng)地松3040mg/日口服，需與 甲基強(qiáng)地松龍（Methylpred nisolone）重疊應(yīng)用至 少24小時，若臨床有效可維持48 周后逐漸減量，每次減 5mg，減至 20mg/日后，維持23個月，以后每 次減2.5mg ，撤至維持量 0.25mg/kg d后維持治療，總療程 不少于一年。若應(yīng)用激素后病情仍 加重，或者較迅速撤除試用其它免 疫抑制劑，或者減量后聯(lián)合應(yīng)用其 它免疫抑制劑。腎上腺皮質(zhì)激素能夠抑制炎癥及免 疫過程，對以肺泡炎為主要病變的 IPF可能有效，可改善癥狀和肺功 能，對有廣泛間質(zhì)纖維化病例則無 效，總體有效率不足30%免