臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析

1、北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計室北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計室(66115216)姚 晨臨床試驗(yàn)監(jiān)查CRF統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析統(tǒng)計與臨床報告統(tǒng)計與臨床報告SFDA/CDESFDA/CDE批準(zhǔn)與上市批準(zhǔn)與上市計劃和安排數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理一、臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理一、臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理將在臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)及時填寫、準(zhǔn)確錄入、計算機(jī)輔助人工審核校對、疑問問答校正，數(shù)據(jù)盲態(tài)下審核與鎖定等全過程。 數(shù)據(jù)產(chǎn)生的過程數(shù)據(jù)產(chǎn)生的過程n研究者填寫研究者填寫CRF表表n監(jiān)察員核查、傳遞給數(shù)據(jù)管理單位監(jiān)察員核查、傳遞給數(shù)據(jù)管理單位n根據(jù)根據(jù)CRF建立錄入程序建立錄入程序n雙人雙份獨(dú)立錄入雙人雙份獨(dú)立錄入n核查并產(chǎn)生數(shù)據(jù)疑問表（

2、核查并產(chǎn)生數(shù)據(jù)疑問表（DQF)n監(jiān)察員將監(jiān)察員將DQF交研究者復(fù)核并回答交研究者復(fù)核并回答n數(shù)據(jù)庫修改并核查數(shù)據(jù)庫修改并核查n不良事件及合并用藥編碼不良事件及合并用藥編碼n盲態(tài)下的數(shù)據(jù)審核盲態(tài)下的數(shù)據(jù)審核n數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)鎖定n數(shù)據(jù)傳遞（統(tǒng)計分析人員）數(shù)據(jù)傳遞（統(tǒng)計分析人員）數(shù)據(jù)管理流程項(xiàng)目啟動管理計劃核查計劃CRF注釋錄入程序核查程序數(shù)據(jù)錄入疑問管理臨床試驗(yàn)中心質(zhì)量檢查數(shù)據(jù)關(guān)閉管理報告 數(shù)據(jù)審核數(shù)據(jù)審核數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)傳遞數(shù)據(jù)管理計劃（DMP） 闡述該項(xiàng)目的數(shù)據(jù)管理過程、時間約定、項(xiàng)目組成員、數(shù)據(jù)核查計劃、關(guān)鍵指標(biāo)及非關(guān)鍵指標(biāo)的約定、疑問管理方式等。 該計劃由項(xiàng)目申辦單位、統(tǒng)計單位和數(shù)據(jù)管理單位簽署

3、，做為該項(xiàng)目數(shù)據(jù)管理的依據(jù)。核查與疑問管理數(shù)據(jù)核查計劃數(shù)據(jù)核查程序疑問表(DQF)的產(chǎn)生DQF的回答DQF的返回及處理數(shù)據(jù)核查目的 項(xiàng)目核查人員對CRF表中的各個指標(biāo)的數(shù)值和相互關(guān)系根據(jù)臨床試驗(yàn)方案要求進(jìn)行核查，對于缺失、邏輯矛盾、有誤或不能夠確定的數(shù)據(jù)，以疑問表的形式由臨床試驗(yàn)監(jiān)查員傳遞給臨床試驗(yàn)中心，由研究者對疑問做出回答。 數(shù)據(jù)核查計劃通用數(shù)據(jù)項(xiàng)核查條件統(tǒng)一描述按病例報告表頁碼和各頁數(shù)據(jù)項(xiàng)內(nèi)容順序撰寫。所有已進(jìn)入數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)均需描述核查條件對各數(shù)據(jù)項(xiàng)應(yīng)描述其核查范圍和發(fā)疑問或確認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容完成相同的頁，可合并撰寫(如各訪視內(nèi)容) 核查計劃傳遞給申辦方，申辦方審核并提出修改意見核查計劃簽字

4、后方生效數(shù)據(jù)核查程序 核查程序是根據(jù)數(shù)據(jù)檢查計劃，在SAS 環(huán)境下按數(shù)據(jù)核查計劃內(nèi)容編寫的核查程序。 主要檢查CRF表中數(shù)據(jù)缺失、誤填、數(shù)據(jù)邏輯矛盾等問題。程序核查后人工校對數(shù)據(jù)疑問常見類型1 、補(bǔ)充補(bǔ)充： 病例報告表中有缺失的項(xiàng)目，或字跡不清楚的數(shù)據(jù)。2、 確認(rèn)確認(rèn)： A.入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的確認(rèn)： B.實(shí)驗(yàn)室檢查：數(shù)值與臨床意義判斷與各個中心提供的正常值范圍不一致。 C.時間的確認(rèn)：所填寫的時間不在試驗(yàn)時間范圍內(nèi)；或所填寫的訪視時間不在方案要求的訪視時間窗內(nèi)。 D.合并用藥的確認(rèn)：填寫數(shù)據(jù)與各訪視所填內(nèi)容有矛盾；使用了方案中明確禁止的藥物，藥物名稱無法編碼的。 E.不良事件的確認(rèn)：填寫數(shù)據(jù)與各

5、訪視所填內(nèi)容有矛盾；各項(xiàng)之間的邏輯關(guān)系有矛盾；判定為嚴(yán)重不良事件。不良事件描述不清楚，無法做編碼的。DQF的提問方式1、XX項(xiàng)數(shù)據(jù)缺失，請補(bǔ)充2、出生日期為XXXX年XX月XX日，請確認(rèn)3、WBC測定值為11x109/L,臨床意義為“正?！保埓_認(rèn)4、訪一時間為XXXX年XX月XX日，訪二時間為XXXX年XX月XX日，不在時間窗內(nèi)，請確認(rèn)5、不良事件：“XXXX”，為方便編碼，請進(jìn)一步詳細(xì)描述疑問表式樣舉例DQF的回答 根據(jù)問題，查閱原始資料和CRF表所填內(nèi)容，慎重回答 如果某一數(shù)據(jù)的修改，會影響其它數(shù)據(jù)時，請一并回答編碼(Coding)為便于統(tǒng)計分析，將研究者填寫的合并用藥和不良事件根據(jù)相應(yīng)

6、標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范化處理的過程。不良事件編碼：不良事件編碼： 1、如將上感、感冒等統(tǒng)一編碼為上呼吸道感染 2、如將惡心嘔吐拆分為兩個AE編碼，分別編碼為“惡心”和“嘔吐”合并用藥編碼合并用藥編碼(按藥品通用名編碼按藥品通用名編碼) EPIAO、羅可曼、利血寶和濟(jì)脈欣等均編碼為“紅細(xì)胞生成素” 不良事件 COSTART (FDA) WHO ART (WHO) MedDRA診斷和處理 ICD-10-CM藥物 WHO Drug (WHO) PDR患者數(shù)據(jù)列表 中止試驗(yàn)患者 方案偏離 從療效分析中剔除的患者 人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù) 依從性和/或藥物濃度數(shù)據(jù)（如果有） 個例療效反應(yīng)數(shù)據(jù) 不良事件列表（每名患者） 按患

7、者列表的個例實(shí)驗(yàn)室檢查值（管理當(dāng)局要求時）ICH E3(ICH E3(臨床試驗(yàn)報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容臨床試驗(yàn)報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容): Sec.16.2): Sec.16.2患者表格 人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)的匯總圖表 有效性數(shù)據(jù)的匯總圖表 安全性數(shù)據(jù)的匯總圖表a)a) 不良事件的描述不良事件的描述b)b) 死亡、其它嚴(yán)重不良事件以及其它重要的不良事件清單死亡、其它嚴(yán)重不良事件以及其它重要的不良事件清單c)c) 死亡、其它嚴(yán)重不良事件以及某些其它重要的不良事件敘述死亡、其它嚴(yán)重不良事件以及某些其它重要的不良事件敘述d)d) 實(shí)驗(yàn)室檢查異常值清單（每名患者）實(shí)驗(yàn)室檢查異常值清單（每名患者）ICH E3(ICH E3(

8、臨床試驗(yàn)報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容臨床試驗(yàn)報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容): ): Sec.14.1-14.3臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)盲態(tài)下審核是指在完成臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)盲態(tài)下審核是指在完成數(shù)據(jù)核查、疑問解答結(jié)束，數(shù)據(jù)庫關(guān)閉后數(shù)據(jù)核查、疑問解答結(jié)束，數(shù)據(jù)庫關(guān)閉后直到揭盲前，對數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)再次進(jìn)行的審直到揭盲前，對數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)再次進(jìn)行的審核與評判。核與評判。參加數(shù)據(jù)參加數(shù)據(jù)審核會議審核會議人員人員，一般由主要，一般由主要研究者、統(tǒng)計分析員、數(shù)據(jù)管理員、監(jiān)查研究者、統(tǒng)計分析員、數(shù)據(jù)管理員、監(jiān)查員和申辦者員和申辦者組成。組成。1、對雙盲臨床試驗(yàn)中的盲態(tài)進(jìn)行審核。、對雙盲臨床試驗(yàn)中的盲態(tài)進(jìn)行審核。2、對數(shù)據(jù)中存在的需討論的問題做出決定，、對數(shù)據(jù)

9、中存在的需討論的問題做出決定，重點(diǎn)在分析并決定統(tǒng)計分析人群。重點(diǎn)在分析并決定統(tǒng)計分析人群。 3、對數(shù)據(jù)的整體質(zhì)量做出評估。、對數(shù)據(jù)的整體質(zhì)量做出評估。4、討論并定稿統(tǒng)計分析計劃。、討論并定稿統(tǒng)計分析計劃。 5、決定是否鎖定數(shù)據(jù)與揭盲。、決定是否鎖定數(shù)據(jù)與揭盲。 1、數(shù)據(jù)管理員應(yīng)準(zhǔn)備一份數(shù)據(jù)管理報告，內(nèi)、數(shù)據(jù)管理員應(yīng)準(zhǔn)備一份數(shù)據(jù)管理報告，內(nèi)容至少應(yīng)包括：容至少應(yīng)包括：數(shù)據(jù)管理的過程及一般情況介紹、病例入數(shù)據(jù)管理的過程及一般情況介紹、病例入組及完成情況組及完成情況（含脫落受試者清單）（含脫落受試者清單） 、判斷、判斷統(tǒng)計分析人群時涉及的項(xiàng)目及需討論并解決的統(tǒng)計分析人群時涉及的項(xiàng)目及需討論并解決的問

10、題（問題（入選入選/排除標(biāo)準(zhǔn)檢查、完整性檢查、邏排除標(biāo)準(zhǔn)檢查、完整性檢查、邏輯一致性檢查、離群數(shù)據(jù)檢查、時間窗檢查、輯一致性檢查、離群數(shù)據(jù)檢查、時間窗檢查、合并用藥檢查、不良事件檢查等）合并用藥檢查、不良事件檢查等）2、數(shù)據(jù)管理理員準(zhǔn)備一份關(guān)鍵變量的清單，、數(shù)據(jù)管理理員準(zhǔn)備一份關(guān)鍵變量的清單，于會議前交相關(guān)人員進(jìn)行會前審核以便于會議前交相關(guān)人員進(jìn)行會前審核以便更充分地發(fā)現(xiàn)并解決問題。更充分地發(fā)現(xiàn)并解決問題。 3、如果是雙盲臨床試驗(yàn)，申辦方將各中心、如果是雙盲臨床試驗(yàn)，申辦方將各中心隨試驗(yàn)用藥下發(fā)的應(yīng)急信件收回，交盲隨試驗(yàn)用藥下發(fā)的應(yīng)急信件收回，交盲態(tài)審核用。態(tài)審核用。4、提交臨床試驗(yàn)總盲底。、

11、提交臨床試驗(yàn)總盲底。 1、全體參會人員通過對總盲底及應(yīng)急信件的、全體參會人員通過對總盲底及應(yīng)急信件的檢查，對雙盲臨床試驗(yàn)的盲態(tài)做出判斷。檢查，對雙盲臨床試驗(yàn)的盲態(tài)做出判斷。 2、數(shù)據(jù)管理員報告數(shù)據(jù)管理的一般情況及數(shù)、數(shù)據(jù)管理員報告數(shù)據(jù)管理的一般情況及數(shù)據(jù)庫中存在的需要討論解決的條目。據(jù)庫中存在的需要討論解決的條目。 3、主要研究者、申辦方代表、統(tǒng)計分析人員、主要研究者、申辦方代表、統(tǒng)計分析人員、數(shù)據(jù)管理員共同就數(shù)據(jù)管理員提交的問題數(shù)據(jù)管理員共同就數(shù)據(jù)管理員提交的問題進(jìn)行討論并做出處理決定。進(jìn)行討論并做出處理決定。 4、與會人員討論并決定統(tǒng)計分析人群。、與會人員討論并決定統(tǒng)計分析人群。5、統(tǒng)計分

12、析計劃的修正與定稿。、統(tǒng)計分析計劃的修正與定稿。6、決定是否鎖定數(shù)據(jù)。、決定是否鎖定數(shù)據(jù)。7、當(dāng)揭盲條件成立時，具體執(zhí)行揭盲。、當(dāng)揭盲條件成立時，具體執(zhí)行揭盲。 最后簽署盲態(tài)審核決議，將鎖定后最后簽署盲態(tài)審核決議，將鎖定后的數(shù)據(jù)交統(tǒng)計分析人員進(jìn)行統(tǒng)計分析。的數(shù)據(jù)交統(tǒng)計分析人員進(jìn)行統(tǒng)計分析。 二、臨床試驗(yàn)統(tǒng)計分析二、臨床試驗(yàn)統(tǒng)計分析 各階段受試者流各階段受試者流程。特別是報告隨機(jī)程。特別是報告隨機(jī)分配到各組的人數(shù)、分配到各組的人數(shù)、接受意向治療接受意向治療(ITT)的的人數(shù)、按方案完成治人數(shù)、按方案完成治療療(PP)的人數(shù)以及對的人數(shù)以及對主要結(jié)局分析的人數(shù)。主要結(jié)局分析的人數(shù)。描述與計劃的研究

13、方描述與計劃的研究方案偏離的情況和理由。案偏離的情況和理由。意向治療分析 臨床試驗(yàn)有效性分析應(yīng)保羅所有的隨機(jī)臨床試驗(yàn)有效性分析應(yīng)保羅所有的隨機(jī)化后的受試者，也即原計劃好處理（治療）化后的受試者，也即原計劃好處理（治療）的全部受試者都需進(jìn)入分析，而不是根據(jù)實(shí)的全部受試者都需進(jìn)入分析，而不是根據(jù)實(shí)際上完成的受試者。按這種原則所作的分析際上完成的受試者。按這種原則所作的分析是最好的分析，其結(jié)果是每一個隨機(jī)分配到是最好的分析，其結(jié)果是每一個隨機(jī)分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M的受試者都應(yīng)該完整地隨訪，試驗(yàn)組或?qū)φ战M的受試者都應(yīng)該完整地隨訪，記錄研究結(jié)果，而不管他們的依從性如何。記錄研究結(jié)果，而不管他們的依從性如何

14、。 ITT原則原則（意向治療原則、（意向治療原則、Intention-To-Treat Principle)l全分析集（全分析集（Full Analysis SetFull Analysis Set）FASFAS 是指盡可能接近符合意向治療分析原則是指盡可能接近符合意向治療分析原則(ITT)(ITT)的理想的的理想的受試者集。該數(shù)據(jù)集是從所有隨機(jī)化的受試者中，以最少受試者集。該數(shù)據(jù)集是從所有隨機(jī)化的受試者中，以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的。在選擇全分析集進(jìn)的和合理的方法剔除受試者后得出的。在選擇全分析集進(jìn)行統(tǒng)計分析時，對主要指標(biāo)缺失值的估計，可以采用最接行統(tǒng)計分析時，對主要指標(biāo)缺失值的

15、估計，可以采用最接近的一次觀察值進(jìn)行結(jié)轉(zhuǎn)。近的一次觀察值進(jìn)行結(jié)轉(zhuǎn)。 l符合方案集符合方案集(Per Protocol Set)(Per Protocol Set) 符合方案集是全分析集的一個子集，在這個數(shù)據(jù)集中符合方案集是全分析集的一個子集，在這個數(shù)據(jù)集中每位受試者是依從性好，不違背方案。一般是指全分析集每位受試者是依從性好，不違背方案。一般是指全分析集中至少符合下列三個條件的受試者。中至少符合下列三個條件的受試者。 主要指標(biāo)的基線值完備。主要指標(biāo)的基線值完備。 不違背方案，符合入選排除標(biāo)準(zhǔn)，未合并使用方案規(guī)定不能用藥物不違背方案，符合入選排除標(biāo)準(zhǔn)，未合并使用方案規(guī)定不能用藥物 依從性好依從性

16、好二、隨機(jī)入組病例特征描述l基線定義為隨機(jī)入組時間，病例特征一般包括基線定義為隨機(jī)入組時間，病例特征一般包括為患者的人口學(xué)信息、飲食運(yùn)動情況、疾病情為患者的人口學(xué)信息、飲食運(yùn)動情況、疾病情況等。況等。l根據(jù)變量的數(shù)字特征，采用根據(jù)變量的數(shù)字特征，采用t檢驗(yàn)檢驗(yàn)/Wilcoxon秩秩和檢驗(yàn)對患者年齡、身高、體重、病程、生命和檢驗(yàn)對患者年齡、身高、體重、病程、生命體征等定量數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。采用卡方檢驗(yàn)體征等定量數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。采用卡方檢驗(yàn)Fisher確切概率檢驗(yàn)或者確切概率檢驗(yàn)或者Wilcoxon秩和檢驗(yàn)對秩和檢驗(yàn)對患者的性別、飲食控制、運(yùn)動治療、降糖藥物患者的性別、飲食控制、運(yùn)動治療、降糖藥物治療史

17、、疾病史等分類變量進(jìn)行基線比較。治療史、疾病史等分類變量進(jìn)行基線比較。l基線描述分析采用基線描述分析采用FAS數(shù)據(jù)集。數(shù)據(jù)集。 三、有效性評價(定量指標(biāo)) 對基線和不同訪視點(diǎn)及其相對基線的評價指標(biāo)變化進(jìn)行統(tǒng)計描述，計算例數(shù)、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最小值、最大值。 采用協(xié)方差分析（ANCOVA）模型對治療前后的評價指標(biāo)變化進(jìn)行兩組間比較，此分析模型以基線評價指標(biāo)為協(xié)變量，考慮分組、中心的作用。在此模型的基礎(chǔ)上，計算各組的最小二乘均數(shù) （LSMEANS）、95% 可信區(qū)間以及兩組變化值之差的的最小二乘均數(shù) （LSMEANS）、95% 可信區(qū)間。對各研究中心結(jié)果的一致性的檢驗(yàn)，應(yīng)用在上述模型中增加治

18、療分組與研究中心交互作用項(xiàng)的協(xié)方差模型分析，并在0.10水平判斷交互項(xiàng)是否有意義，即：是否存在交互作用。此外，對每組各指標(biāo)治療前后的變化將采用配對t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。三、有效性評價(定性指標(biāo)) 對定性指標(biāo)對定性指標(biāo)(如治療是否成功如治療是否成功)，分別，分別對各訪視點(diǎn)對各訪視點(diǎn)(包括終點(diǎn)包括終點(diǎn))按該指標(biāo)的分類情按該指標(biāo)的分類情況進(jìn)行描述，計算各分類的例數(shù)和百分?jǐn)?shù)，況進(jìn)行描述，計算各分類的例數(shù)和百分?jǐn)?shù)，在在=0.05顯著水平下，采用按中心分層的顯著水平下，采用按中心分層的CMH-2檢驗(yàn)對兩組進(jìn)行比較。以此模型為檢驗(yàn)對兩組進(jìn)行比較。以此模型為基礎(chǔ)計算評價終點(diǎn)時該指標(biāo)的基礎(chǔ)計算評價終點(diǎn)時該指標(biāo)的95%

19、可信區(qū)可信區(qū)間。間。 應(yīng)用應(yīng)用協(xié)方差分析協(xié)方差分析(COANOVA)在在18周時評價周時評價SISBP變化這一主要終點(diǎn)，以研究中心和治療方法變化這一主要終點(diǎn)，以研究中心和治療方法的因素，基線的因素，基線SISBP為協(xié)變量。計算每個治療組從為協(xié)變量。計算每個治療組從基線變化的基線變化的最小二乘均數(shù)最小二乘均數(shù)和和95%CI。計算。計算95%CI顯示最小二乘均數(shù)的差異。如果雙側(cè)顯示最小二乘均數(shù)的差異。如果雙側(cè)95%CI顯示的顯示的差異小于差異小于6mmHg(18周時氯沙坦組周時氯沙坦組SISBP平均變化平均變化值值-氨氯地平為主治療的平均氨氯地平為主治療的平均SISBP變化值變化值)，則認(rèn)為，則認(rèn)

20、為氯沙坦為主的治療氯沙坦為主的治療不劣于不劣于氨氯志平為主的治療。根據(jù)氨氯志平為主的治療。根據(jù)95%CI評價組內(nèi)變化值。研究規(guī)模可以提供評價組內(nèi)變化值。研究規(guī)?？梢蕴峁?0%的把握度，證實(shí)的把握度，證實(shí)SISBP下降顯示氯沙坦為主的治療下降顯示氯沙坦為主的治療不劣于氨氯地平為主的治療。不劣于氨氯地平為主的治療。統(tǒng)計學(xué)新名詞統(tǒng)計學(xué)新名詞1、協(xié)方差分析、協(xié)方差分析(協(xié)變量協(xié)變量)2、95%CI3、最小二乘均數(shù)、最小二乘均數(shù)4、不劣于、不劣于(非劣效非劣效)兩組比較的類型優(yōu)效優(yōu)效(Superiority): 或或 “試驗(yàn)組試驗(yàn)組(E)優(yōu)于優(yōu)于對照組對照組(C )” 等效等效(Equivalence)

21、: = 或或 “試驗(yàn)組試驗(yàn)組(E)與對照組與對照組(C )相當(dāng)相當(dāng)”非劣效非劣效(Non-inferiority ): 或或 “試驗(yàn)組試驗(yàn)組(E) 與對照組與對照組(C ) 差不多差不多”無效假設(shè)：無效假設(shè)：試驗(yàn)組與對照組均數(shù)相等試驗(yàn)組與對照組均數(shù)相等 Ho: T-C=0 備擇假設(shè)：備擇假設(shè)：試驗(yàn)組與對照組均數(shù)不等試驗(yàn)組與對照組均數(shù)不等 H1: T-C0 推論結(jié)果推論結(jié)果 拒絕拒絕不拒絕不拒絕假假設(shè)設(shè)正確正確錯誤錯誤 把握度把握度 1 - 假設(shè)被告無罪(犯罪嫌疑人)原告辯護(hù)律師獲勝陽性對照試驗(yàn)的優(yōu)效性檢驗(yàn)陽性對照試驗(yàn)的優(yōu)效性檢驗(yàn)(P0.05)(P0.05)非劣效非劣效/等效等效(錯錯!) 誤解

22、誤解?檢驗(yàn)假設(shè)的構(gòu)建和檢驗(yàn)用統(tǒng)計量結(jié)論的推斷 可信區(qū)間提供一個圍繞某統(tǒng)計量可信區(qū)間提供一個圍繞某統(tǒng)計量(如樣本均數(shù)如樣本均數(shù))的的范圍，這個范圍可以以一定的可信度包含相應(yīng)范圍，這個范圍可以以一定的可信度包含相應(yīng)的參數(shù)的參數(shù)(如總體均數(shù)如總體均數(shù)).例如，樣本均數(shù)的例如，樣本均數(shù)的 95% 可信區(qū)間可以解釋為：可信區(qū)間可以解釋為：“有有95%的把握認(rèn)為總體均數(shù)在這個圍繞樣本的把握認(rèn)為總體均數(shù)在這個圍繞樣本均數(shù)的區(qū)間內(nèi)均數(shù)的區(qū)間內(nèi).)觀察到試驗(yàn)組與對照組成功率之差觀察到試驗(yàn)組與對照組成功率之差 如：如：- 2% (樣本率樣本率)200 名受試者名受試者, 有效性評價指標(biāo)有效性評價指標(biāo)-成功率，成功

23、率，試驗(yàn)藥試驗(yàn)藥: 88%, 對照藥對照藥: 90%, 95% CI: (-8.6% 4.6%) 4.6%- 8.6%0%總體率范圍總體率范圍l建立可信區(qū)間與進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)的過程幾乎建立可信區(qū)間與進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)的過程幾乎是相同的是相同的:二者均需要標(biāo)準(zhǔn)誤、統(tǒng)計量的抽二者均需要標(biāo)準(zhǔn)誤、統(tǒng)計量的抽樣分布，二者均找到統(tǒng)計量的判斷界值樣分布，二者均找到統(tǒng)計量的判斷界值. l如果一個可信區(qū)間的上限低于另一個可信如果一個可信區(qū)間的上限低于另一個可信區(qū)間的下限，那么兩樣本區(qū)間的下限，那么兩樣本 t 檢驗(yàn)也會同時檢驗(yàn)也會同時提示兩均數(shù)不相等提示兩均數(shù)不相等.優(yōu)效的定義“E C” 的結(jié)果并非的結(jié)果并非100%可信可

24、信差差好好C CE E“E E 的真的真值值”因?yàn)橐驗(yàn)?E C E C 0, 差差 好好E E C C 0 0 E C 的的 95% 可信區(qū)間可信區(qū)間 包含在區(qū)間包含在區(qū)間 (0, ) 內(nèi)內(nèi) 假設(shè)假設(shè) E = C 的檢驗(yàn)結(jié)果：的檢驗(yàn)結(jié)果： P0.05 優(yōu)效性試驗(yàn)的統(tǒng)計分析試驗(yàn)組試驗(yàn)組(E)是否優(yōu)于對照組是否優(yōu)于對照組(C)?步驟步驟從試驗(yàn)結(jié)果判斷差異的大小從試驗(yàn)結(jié)果判斷差異的大小 CI 包含于包含于 (0, ) 假設(shè)檢驗(yàn)的假設(shè)檢驗(yàn)的 p值值 0.05（有統(tǒng)計學(xué)意義有統(tǒng)計學(xué)意義） 列出實(shí)際列出實(shí)際P值表明其對差異的支持程度值表明其對差異的支持程度如果統(tǒng)計學(xué)有意義，判斷差異的臨床價值如果統(tǒng)計學(xué)有意

25、義，判斷差異的臨床價值優(yōu)效: E C 的 95% 可信區(qū)間強(qiáng)支持優(yōu)效強(qiáng)支持優(yōu)效支持優(yōu)效支持優(yōu)效不支持優(yōu)效不支持優(yōu)效0 0試驗(yàn)組更好試驗(yàn)組更好對照組更好對照組更好p = 0.002p = 0.002p = 0.05p = 0.05p = 0.2p = 0.2()等效性試驗(yàn)的統(tǒng)計分析E 是否等效于是否等效于 C? 或或, 確定差異在事先定好的范圍確定差異在事先定好的范圍 內(nèi)內(nèi)步驟步驟選擇一個臨床等效的界值選擇一個臨床等效的界值 計算差異的計算差異的 95% 可信區(qū)間是否在可信區(qū)間是否在 ( , )內(nèi)內(nèi)等效: E C 的 95% 可信區(qū)間支持等效支持等效不支持等效不支持等效0 0試驗(yàn)組好試驗(yàn)組好對照

26、組好對照組好( ( ( () ) ) )不支持等效不支持等效 + + 非劣效的定義絕對的相等絕對的相等 E = C 是不可能的是不可能的非劣效非劣效: E 與與 C相近相近,可以差一些，但不能太大，可以差一些，但不能太大，具體根據(jù)事先確定的界值具體根據(jù)事先確定的界值 判斷判斷差差好好 E E C C 0 0 95% 可信區(qū)間的下限大于可信區(qū)間的下限大于 .非劣效試驗(yàn)的統(tǒng)計分析 E 是否非劣于是否非劣于C（至少與至少與C一樣好）一樣好）? 或或, E與與 C (陽性對照陽性對照) 的差距在界值的差距在界值 以內(nèi)以內(nèi) 步驟步驟選擇臨床非劣效的界值選擇臨床非劣效的界值 計算差異的計算差異的 95%

27、可信區(qū)間是否在可信區(qū)間是否在( , )內(nèi)內(nèi)非劣效: E C 的 95% 可信區(qū)間支持非劣支持非劣0 0試驗(yàn)組好試驗(yàn)組好對照組好對照組好( ( () ) )不支持非劣不支持非劣 非劣效與優(yōu)效比較對照組好對照組好試驗(yàn)組好試驗(yàn)組好優(yōu)效優(yōu)效臨床劣效臨床劣效臨床非劣效，但統(tǒng)計學(xué)臨床非劣效，但統(tǒng)計學(xué)劣效劣效0 0 E-C的的95% CI 為評價某治療糖尿病新藥的有效性，采用隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽性對照藥平行對照、多中心臨床研究設(shè)計方案，整個試驗(yàn)過程歷時18周，其中藥物治療16周，以16周測定的周測定的HbA1c 相對基線相對基線(0周周)變化值變化值作為主要療效指標(biāo)作為主要療效指標(biāo)。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)規(guī)定如果試驗(yàn)

28、組主要療效指標(biāo)不比陽性對照藥差0.3，即可判定試驗(yàn)藥有效，必要時還可進(jìn)一步評價是否優(yōu)于對照藥。 這里提出的是一個非劣效檢驗(yàn)的問題，根據(jù)對照藥的有效性，由臨床專家提出了0.3這一非劣效的標(biāo)準(zhǔn)，即：當(dāng)兩組主要療效指標(biāo)的總體差值不超過0.3時，該差距在臨床上沒有實(shí)際意義，認(rèn)為兩組藥物療效相當(dāng)。 1、主要療效指標(biāo)治療前后變化2、各中心主要療效指標(biāo)治療前后變化3、主要療效指標(biāo)中心效應(yīng)分析ANOVA數(shù)據(jù)的圖形表達(dá) 男女男女男女男女l最小二乘法最小二乘法(最早稱為回歸分析法最早稱為回歸分析法)是一種數(shù)學(xué)優(yōu)化是一種數(shù)學(xué)優(yōu)化技術(shù)，它通過最小化誤差的平方和找到一組數(shù)據(jù)的技術(shù)，它通過最小化誤差的平方和找到一組數(shù)據(jù)的最佳函數(shù)匹配最佳函數(shù)匹配,由著名的英國生物學(xué)家、統(tǒng)計學(xué)家由著名的英國生物學(xué)家、統(tǒng)計學(xué)家道爾頓（道爾頓（F.Gallton）達(dá)爾文的表弟所創(chuàng)。達(dá)爾文的表弟所