林其德教授專訪關(guān)于習(xí)慣性流產(chǎn)的研究

1、林其德教授專訪：關(guān)于習(xí)慣性流產(chǎn)的研究龔：林教授在我們國家對于習(xí)慣性流產(chǎn)有非常深入的研究，這方面您是非常權(quán)威的專家了，我想對于習(xí)慣性流產(chǎn)這個問題大家有很多的困惑，有關(guān)于它的發(fā)生原因，最近有一些進展，我想您的研究上有一些可以給大家介紹的嗎？林：好的。習(xí)慣性流產(chǎn)又稱復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，就是連續(xù)3次以上自然流產(chǎn)，就稱為習(xí)慣性流產(chǎn)，或者復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，它的原因呢，過去常見原因有4種原因：一種染色體異常，解剖異常，內(nèi)分泌異常，還有感染引起的。過去80年代晚期的時候就發(fā)現(xiàn)：除開四大原因以外，還一個原因就是免疫原因，就不明原因引起的，這些不明原因可能是由相當(dāng)于移植物排斥，胚胎是一個移植物，半同種移植，它移植在，種植在子宮

2、內(nèi)膜里面，如果在正常的時候表現(xiàn)免疫耐受，就是胚胎能夠存活，能夠一直養(yǎng)到十月懷胎；如果免疫反應(yīng)耐受失調(diào)了，就可以引起免疫排斥，就可以表現(xiàn)為流產(chǎn)，后來認(rèn)為這種流產(chǎn)，有一種叫不明原因的，就假設(shè)是相當(dāng)于免疫排斥，后來又發(fā)現(xiàn)了，90年代初期又發(fā)現(xiàn)了，就是自身抗體，自身抗體主要是抗心磷脂抗體，它可以引起胚胎滋養(yǎng)葉細(xì)胞受損傷，之后也被排斥掉，所以現(xiàn)在來說，大概有50原因不明的這些從正常的，過去所謂流產(chǎn)病人中的50是由免疫引起的，免疫中間呢，有近三分之一是自身免疫引起的，就是抗心磷脂抗體引起的，還有三分之二不明原因的，也就是相當(dāng)于半同種移植，它不能夠得到免疫耐受，引起免疫排斥，再引起的（流產(chǎn)）。這從原因上，現(xiàn)

3、在比較肯定有兩種原因：尤其是自身免疫型，這是非?？隙ǖ?，同種免疫型，也就是不明原因的，類似于臟器移植受排斥這個反應(yīng)的，現(xiàn)在多數(shù)是同意的，但還有不同意見，因為基本上病征性的，比較特征性的診斷，還沒有完全解決。治療呢，你如果同種性的免疫的這種流產(chǎn)，它可以用主動免疫，就是用淋巴細(xì)胞，病人的丈夫的淋巴細(xì)胞主動免疫，可以使它胚胎免受免疫排斥，使妊娠獲得成功，成功率國外有80左右，我們大概有90，如果是同種免疫型的，就是抗心磷脂抗體，現(xiàn)在長期以來，我們用免疫抑制療法，和抗凝療法，我們都用小劑量，我們成功率，十幾年來已經(jīng)達到92，我們最近，近幾年，我們又進行個體化，建立一些明確的指標(biāo)來監(jiān)護整個治療的全過程，

4、使達到小劑量、短療程，又保證療效，減少副反應(yīng)，是這樣的，也就是說，療效保證，副反應(yīng)少。這個可以達到的。龔：那么我想，您剛才講到的一些治療的問題，大家了解習(xí)慣性流產(chǎn)的時候，首先要了解它病因的檢查方面的，原因首先先了解清楚，到底是一個同種免疫的，還是一個抗心磷脂抗體引起的，當(dāng)然可心磷脂抗體引起的，我們可以通過一些象免疫抗體啊，一些EmAb，ACA，這些指標(biāo)進行檢查，對于同種免疫的，您所提出的這個問題，現(xiàn)在有一些什么好的檢查的方法可以確定它是這個原因嗎？林：同種免疫型的，基本上全世界，它是用排除性的診斷，就是排除掉解剖畸形，結(jié)構(gòu)畸形，比如說，B超，子宮輸卵管碘油造影，或者宮腔鏡，或者腹腔鏡，為了排除

5、診斷，最主要是B超；第二個，比如說，染色體畸形，夫妻染色體，還有最主要的是，流產(chǎn)的胚胎產(chǎn)物有沒有染色體畸形，這個一般比較難以做到，因為很多病人來的時候，她已經(jīng)流產(chǎn)過了，流產(chǎn)東西都丟掉了，她最多做一個一般病理檢查。還一個就是內(nèi)分泌檢查，內(nèi)分泌疾病主要月經(jīng)有沒有不調(diào)？一個子宮內(nèi)膜的，有沒有太?。炕蛘唿S體功能不健，或者，比如說PCOS，多囊卵巢綜合征，高泌乳素血癥，這些都可以引起黃體功能不足，引起胚胎的著床失敗，那么這個也要嚴(yán)格篩查。那么，還一個就是自身抗體，自身抗體，抗心磷脂抗體，一般呢，國內(nèi)外沒有明確查幾次的，我們現(xiàn)在曉得，一般抗心磷脂抗體每3個禮拜查一次，一般要查到5次到6次，才能夠，基本這種

6、病人才不會漏診。龔：單次檢查它的陽性率比較低，是嗎？林：單次檢查它本身不行的，因為自身抗體的明確診斷要兩次陽性，間隔六個禮拜，那么你三個禮拜一次，起碼兩次，兩次因為呢，這個自身抗體它是跟風(fēng)濕病類似，也就是它診斷，自身抗體非常波動的，高低不一樣的，今天可以陽性，明天可以變成陰性，所以你要追蹤，并且你可以根據(jù)抗體的效價水平，是持續(xù)性出現(xiàn)，還是間斷出現(xiàn)，那么估計它自身抗體水平怎么樣？那么就用免疫抑制療法的劑量，抗凝的，都要進行鑒別。所以一個自身抗體，我們曉得了，現(xiàn)在流產(chǎn)除開這些以外，其實和血凝關(guān)系有關(guān)，凝血機制，就是高血凝狀態(tài)，高凝狀態(tài)可以使血管阻塞，血管血栓形成，胚胎可以早期的就死亡在宮內(nèi)，最后引

7、起流產(chǎn)，所以這種血凝機制也可以的?，F(xiàn)在還有一些內(nèi)分泌檢查中間呢，除開我們說PCO吧，高泌乳素血癥，現(xiàn)在甲狀腺功能，就是自身免疫性的甲狀腺疾病，就是TBOAb陽性的病人，就是這種病人，也要測定，所以現(xiàn)在我們對這種病人，我們要有計劃的，按程序的，進行篩查，所以這個一定要很嚴(yán)格的。最后還一個診斷，就是封閉抗體，封閉抗體，一般來說，你如果不明原因的，就同種免疫型的，它一般認(rèn)為呢，這種病人封閉抗體表現(xiàn)陰性，陰性說明這個人肯定是屬于同種免疫型的，因為同種免疫型就意味著要做主動免疫；如果陽性呢，這個人肯定和排斥大概沒有關(guān)系的，和同種免疫引起排斥沒有關(guān)系，但是這個不能夠作為一個確診，因為什么呢，這個致封閉抗體

8、陽性的病人，正常妊娠病人，成功妊娠病人，大概也只有30，50不到，并且早孕期間很低的，到晚孕才高上來，所以現(xiàn)在有的人就把這個診斷作為一個確診診斷，這個診斷不能夠作為確診診斷，也就是，你這個妊娠成功不成功，和這個抗體沒關(guān)系，但是，你這個抗體是陽性的話，那么對你妊娠成功是有好處的，但不等于你陰性病人，封閉抗體陰性，那就有毛病，這不一定的，就是做主動免疫了，一定要自身抗體陰性的，陽性的就可以不要主動免疫，這是一個學(xué)術(shù)觀點問題。龔：好，那么關(guān)于這個您所提出的關(guān)于主動免疫的，用丈夫的淋巴細(xì)胞，來做這個免疫治療，在您那邊現(xiàn)在已有，在我們醫(yī)院曾經(jīng)從您那邊轉(zhuǎn)過來一些病人，我們當(dāng)時都覺得非常的奇怪，因為我們醫(yī)院

9、這些研究做的比較少一些，這個方面，您剛才講到成功率挺高的，是吧？林：我們這個成功率接近90，大概已經(jīng)16年了。龔：也就是說，好多習(xí)慣性流產(chǎn)的病人，在您那邊很多時候，即使她除了一些染色體的問題以外，我們沒法解決，解剖的問題我們可能沒法解決，但如果是免疫問題引起的話，在您那里解決基本上沒什么問題了，是吧？林：是的。這個已經(jīng)是十幾年，所以現(xiàn)在從各個地方的病人都跑到這里來，她們上網(wǎng)查找資料，就跑來了，是這樣子。龔：這對我們來說，我想，很多醫(yī)生對這方面可能了解也不是那么多，包括我，對這方面了解也不是非常的深入。林：現(xiàn)在有很多東西，你不要客氣，你不是也談的蠻好。龔：因為我們畢竟是在一個大醫(yī)院，但是我想在很

10、多的一些中小醫(yī)院，還有一些在中、東部的大城市，一些醫(yī)院，對這方面可能理解的不是特別多，那么除了這些檢查和治療以外，咱們在基因?qū)W，或別的上面，最近有一些研究的進展嗎？林：最近研究進展最主要：易感基因，易感基因我們研究了同種免疫型的易感基因，主要HLADQB1*0604，0605，如果自身免疫型的，HLADQB1*0303，我們這個結(jié)果和國外的，一個丹麥的作者發(fā)表的比較接近。龔：那么咱們的研究在國際上也是非常領(lǐng)先的地位了，是吧？林：因為我們現(xiàn)在最主要是這樣子，自身免疫型的正在研究和血凝關(guān)系問題，血凝關(guān)系問題最近我們強調(diào)用個體化，個體化就是原則是免疫抑制和抗凝治療，每一個病人抗凝劑用多少，時間用多少

11、，比如說，免疫抑制療法，劑量用多少，時間用多少，我們要盡量做到小劑量，因為是胎兒了，可能對藥物的暴露時間要盡量縮小，就可能安全些，安全期就有保障。龔：現(xiàn)在您那邊用的主要是小劑量的阿司匹林，是吧？林：不是。我們有六種方案，現(xiàn)在已經(jīng)有六種方案，最近有雜志要發(fā)表我們這個文章，有六種方案，根據(jù)病人不同，有六種治療：有一種單純用阿司匹林，有一種單純用腎上腺皮質(zhì)激素強的松，有一種單純用肝素，還有幾種組合，最多三個藥，也有兩種藥，大概組成六種方案，六種方案總的成功率，最低的每一種成功率是88，最高的100，總數(shù)是92.5。根據(jù)每一個病人情況不一樣，有個體差異，比如效價比較高的病人，那么排卵以后第二天就可以用

12、腎上腺皮質(zhì)激素，如果用阿司匹林，一般從月經(jīng)第5天開始用，什么時候結(jié)束，要根據(jù)她指標(biāo)的變化，因為國外他們沒有搞監(jiān)護的，我們搞監(jiān)護的，這樣更辨證更合理，郎教授不是經(jīng)常講，有效就可能有副反應(yīng)，沒有副反應(yīng)就可能沒有效，所以我們醫(yī)生要在效果和副反應(yīng)，有效性和安全性中間爭取最佳的方案，這是一個自身免疫型；同種免疫型呢，用淋巴細(xì)胞治療，我們這個解決人家主要用丈夫的，現(xiàn)在我們覺得，她用丈夫親戚的也可以，用非親戚的也可以，用男的也可以，用女的也可以，因為有的人從外地來，她要找一個，找一個，她如果丈夫的血型不行，比如說，他B型肝炎，“大三陽”、“小三陽”，不適合輸血，不適合獻血的時候，再找，男的比較困難，叫她找女

13、的，女的也容易找，我們發(fā)現(xiàn)：男的和女的，丈夫和無關(guān)第三個體效果一樣，所以這里也有一個怎么適當(dāng)?shù)膯栴}，我們劑量也常用小劑量，80年代，90年代初期，我們用大劑量，用國外的劑量，也有小劑量，他們淋巴細(xì)胞用120×109，我們用2040×109，是這樣的，他們每一個療程打4次主動免疫，我們打兩次，妊娠以后，也恢復(fù)，也打兩次，發(fā)現(xiàn)兩次和4次結(jié)果一樣，因此減少血液污染的可能，我們想是這樣子。龔：那么您剛才講的那種抗凝治療是不是一直要持續(xù)到她妊娠結(jié)束？林：這每一個人有差的，比如血凝狀態(tài)，比如D二聚體，PAgT，APTT，非常高的狀態(tài)，這種人呢，她沒法停，一停就反跳，那就一直用到要妊娠前

14、一天。龔：我們醫(yī)院曾經(jīng)前兩天碰到一個類似的，您的病人轉(zhuǎn)過來，麻醉科因為她用了阿司匹林就不讓給打麻醉，所以我們就把這個藥阿司匹林給停了，大概過了一星期左右才做的手術(shù)，象這樣子的話，您認(rèn)為如果這種病人突然停阿司匹林會有一個風(fēng)險，是嗎？林：我們覺得，阿司匹林，我們有監(jiān)測的，阿司匹林呢，可能副反應(yīng)嚴(yán)重，一種：阿司匹林可以引起血小板減少癥，那么這個病人一測就行；第二個：阿司匹林可以影響血小板聚集，血小板聚集是正常的，那么做麻醉就沒有影響，就沒有出血傾向，如果這個病人，比如說，PAgT，就是血小板聚集，一般維持50左右，35以后就停了，如果這個病人是35左右，那么明天要開刀，你可以停兩三天，就跳上來了，那么，我們一般這個病人沒有引起嚴(yán)重出血，因為25mg（阿司匹林）一般對血凝沒有影響，我們大概100個中間只有一兩個，就是她