硅基介孔材料在藥物緩控釋中的應用

1、·綜 述·硅基介孔材料在藥物緩控釋中的應用曹淵a,b ，白英豪a ，夏之寧a,b*，徐彥芹a （重慶大學，a. 化學化工學院；b. 生物工程學院，重慶 400044）摘要：目的 綜述硅基介孔材料在藥物緩控釋中的應用，為其深入研究提供參考。方法 查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻并進行歸納整理。結(jié)果 各種硅基介孔材料均能用作藥物載體，影響其載藥釋藥性能的主要因素有孔徑、形貌、表面修飾等，與其他智能材料復合是實現(xiàn)藥物控制釋放的重要途徑。結(jié)論 硅基介孔材料在藥物緩控釋中具有很大的應用前景，目前的研究還主要是從材料學的角度，藥劑學、藥動學方面的研究應當加強。 關(guān)鍵詞：硅基介孔材料；載藥；緩釋；控釋

2、；應用中圖分類號：R944；TB321 文獻標識碼：A 文章編號：1001-2494(200907-0481-04實現(xiàn)藥物選擇性地作用于病變部位，并按需精確控釋或緩釋，延長藥物作用時間，在滿足療效的前提下減少投入劑量，從而減輕毒性反應，是醫(yī)藥界長期追求的目標。載體藥物正是為實現(xiàn)這一目標，結(jié)合藥劑學、材料科學和臨床醫(yī)學發(fā)展起來的一種新興給藥形式。載體藥物技術(shù)的關(guān)鍵在于載體材料的選擇。要獲得理想的釋放行為，作為載體的材料應具有適當?shù)奈锢砘瘜W性能，能對環(huán)境產(chǎn)生一定的響應，并具有生物相容性等。目前用于藥物可控釋放的材料多為有機高分子材料，利用有機高分子聚合物作為活性制劑的載體或介質(zhì)制成緩控釋制劑，從而

3、實現(xiàn)活性制劑的可控釋放。雖然有機高分子材分散在介孔分子的孔道內(nèi)，從而克服上述弊端。硅基介孔材料可分為純硅和改性兩大類。純硅介孔材料因其結(jié)構(gòu)特點不同，又可分為MCM 系列、SBA 系列5、MSU-n 6-7、TUD 8等。改性的方式主要有摻雜、有機分子修飾及固載金屬配合物等。雜原子的引入對材料的穩(wěn)定性、親疏水性質(zhì)以及載藥性能等有較大影響。2 硅基介孔材料的制備硅基介孔材料的制備通常采用水熱晶化法，如制備MCM-41的方法為：在含有一定量的表面活性劑(如十六烷基三甲基銨鹵化物 的水溶液中逐滴加入硅源(如正硅酸乙料在可控釋放方面的應用與研究已經(jīng)取得了長足的進 酯、四甲基銨硅化物、硅酸鈉、煙化硅等 ，

4、再調(diào)節(jié)其pH 值為10左右；將該混合凝膠置于反應釜中密封，于70150 展1-2，但因有機材料機械強度低，化學穩(wěn)定性差，有些有機材料生物相容性不理想，甚至有一定的毒性，使其應用受到局限。因而，近年來一些研究者把目光投向了無機材料，如有序介孔材料在可控釋放方面的應用已成一個研究熱點。但目前還沒有這方面的總結(jié)性報道，筆者擬對硅基介孔材料在藥物緩控釋系統(tǒng)中的應用進行綜述。1 介孔硅材料的基本特性介孔材料具有均一可調(diào)介孔（230 nm）孔道、穩(wěn)定的骨架結(jié)構(gòu)、易于修飾的內(nèi)表面、一定壁厚且易于摻雜的無定型骨架，以及較高的比表面積。從1992年美國Mobil 公司的科學家3-4首次運用納米結(jié)構(gòu)自組裝技術(shù)制備

5、出介孔SiO 2(MCM-41，Mobil Composition of Matter以來，介孔分子篩的研究一直是材料科學領域的一個熱點。介孔SiO 2的熱穩(wěn)定性較高，機械性能穩(wěn)定，無生物活性、無毒性，因而具備藥物載體的基本條件。傳統(tǒng)載藥過程是直接將藥物加壓沉積于載體上、使載體和藥物機械混合，這種方法通常難于使藥物均勻地分散在載體基質(zhì)上，使樣品具有不均勻性，這將直接影響到樣品的釋放速率。介孔分子篩具有規(guī)則的孔道結(jié)構(gòu)和化學均相性，且其表面的硅羥基作為和有機客體分子反應的新的活性位點，可使藥物結(jié)合在活性位點上，均勻地下水熱晶化0.53 d，隨后過濾、洗滌、干燥；然后將半成品在空氣或惰性氣體(氮氣或

6、氦氣 中焙燒幾小時，即得MCM-41中孔分子篩樣品3。此外，研究者們對其他一些合成方法，如高溫焙燒法9、微波輻射合成法10、干粉合成法11、濕膠焙燒法12、相轉(zhuǎn)變法13及在非水相體系中的合成方法14進行了研究。由于合成介孔材料的條件比較苛刻，各種因素都可能影響介孔材料的合成，研究表明，混合時間、pH 值和晶化條件15-19對介孔材料的合成影響最大，而混合溫度和攪拌方式對其影響相對較小17。另外，表面活性劑鏈長20-23、表面活性劑種類及其脫除方式24-25都會影響介孔材料的合成和結(jié)構(gòu)特性。3 硅基介孔材料在藥物緩控釋系統(tǒng)中的應用硅基介孔材料在藥物遞送系統(tǒng)中的應用已引起眾多研究者的興趣，研究項目

7、涉及到多種類型的硅基介孔材料及藥物分子，見表1。2001年Vallet-Regi 等26首次報道了硅基介孔材料用于藥物緩控釋系統(tǒng)。他們利用硅羥基和藥物分子的弱相互作用，選擇消炎止痛藥布洛芬，研究了藥物在介孔材料中的輸基金項目：國家自然科學基金資助項目（207759096）；重慶市自然科學基金資助項目（2006BB5177）；中國博士后科學基金資助項目（20080440696）作者簡介：曹淵，男，副教授 研究方向：生物材料 *通訊作者：夏之寧，男，教授 研究方向：生物醫(yī)學工程 Tel ：（023）62239556E-mail ：chem_lab_cqu中國藥學雜志2009年4月第44卷第7期 C

8、hin Pharm J，2009 April，Vol. 44 No. 7·481·表1 硅基介孔材料在藥物遞送系統(tǒng)中的應用材料類型 材料名稱MCM-41 純硅介孔材料藥物布洛芬布洛芬 布洛芬 舍曲林 吡羅昔康布洛芬、紅霉素 阿莫西林 慶大霉素 布洛芬阿司匹林、慶大霉素布洛芬 亮藍 布洛芬 阿司匹林 布洛芬 法莫替丁 卡托普利 布洛芬文獻26272829303132333435363738394041424344面影響硅基介孔材料的載藥釋藥性能。用有機官能團修飾后會導致硅基介孔材料孔徑減小，但仍然能負載各種各樣的分子；而且其孔道中的官能團增多，和一些藥物分子中的基團鍵合，可調(diào)

9、節(jié)藥物控釋體系的釋放性能。比如阿司匹林中含有羧基，可以與MCM-41孔壁上的自由羥基和胺基作用，結(jié)果表明，傳輸系統(tǒng)的釋放性能受孔壁上胺丙基團的數(shù)量和介孔材料的有序結(jié)構(gòu)影響，合適的有機功能團的修飾和后處理有利于藥物輸送39。三甲基改性的MCM-41，在48 h后只有75%的布洛芬釋放，純硅MCM-41在1 h就完全釋放了。并且隨著嫁接基團的增加，布洛芬的釋放速率也增加，因而可以通過改變?nèi)谆柰榈募藿恿縼磉_到控制布洛芬釋放速率40。Tang 等41還研究了羧基修飾的MSU 介孔硅材料分子篩的載藥釋藥性能，所選模型藥物為治療胃潰瘍藥物法莫替丁，由于法莫替丁分子中有氨基能與載藥介孔材料中的羧基產(chǎn)生作

10、用，使其能有效吸附于介孔材料，羧基修飾水平成為影響裝載量的關(guān)鍵因素，體外實驗表明該載藥系統(tǒng)緩釋效果明顯。Sousa 等44制備得到一種SBA-15-膠原質(zhì)雜化材料，低溫N 2吸附實驗表明這種材料保持了SBA-15特點，但孔徑、比表面和孔體積等結(jié)構(gòu)參數(shù)有所改變，以阿替洛爾為模型藥物，體外釋放試驗表明，由于在介孔內(nèi)引入膠原質(zhì)，對藥物的釋放起到阻礙作用，緩釋效果更加明顯。Patricia 等45分別用氯丙基、苯基、芐基、巰基、氰丙基、丁基對MCM-41進行修飾，比較了修飾后MCM-41結(jié)構(gòu)參數(shù)的變化及對布洛芬載藥釋藥性能差異。發(fā)現(xiàn)由于極性基團與布洛芬之間存在靜電作用（圖1），氯丙基、巰基、氰丙基等的

11、引入，使MCM-41的載藥量增大，釋藥時間延長，此外，由MCM-41于可與布洛芬的羧基形成氫鍵，引入-NH 226和-SH 后，的釋藥速率降低最為顯著。這項研究的意義在于提供了一種很好的思路，即可根據(jù)藥物分子的性質(zhì)，選擇不同的基團修飾分子篩，從而達到調(diào)節(jié)載藥量及控制釋藥效果的目的。用某些具有智能響應的分子修飾介孔材料，可得到特定的觸發(fā)釋藥體系。用具有光化學活性的香豆素修飾的硅基介孔材料，在波長大于310 nm的紫外光輻射下，香豆素形成二聚體可以穩(wěn)定地蓄積藥物分子，當用250 nm的紫外光輻射時二聚體解離，客體分子被釋放46-47。5 基于介孔硅的復合材料在藥物緩控釋系統(tǒng)中的應用雖然通過對介孔分

12、子篩孔道及表面的修飾可以調(diào)控其載藥釋藥性能，但要達到真正的智能控制釋藥尚有難度。更有效的方法是將介孔硅的高載藥性與其他材料如磁性納米 MCM-48 SBA-15 TUD-1 HMS 1 PHSN 2 CaMS 3氨丙基修飾MCM-41 三甲基修飾MCM-41 羧基修飾的MSU 硅烷修飾MCM-41 胺基修飾MCM-41含雜原子介孔硅材料 有機官能團化 介孔硅材料SBA-15-膠原質(zhì)雜化材料 阿替洛爾1 2 注：多孔硅微球（hollow mesoporous silica spheres，HMS ）；多孔硅納米微粒（porous 3 hollow silica nanoparticles，PHS

13、N ）；介孔鈣摻雜硅微球（mesoporous calcium dopedsilica spheres，CaMS ）送機制。實驗表明，MCM-41能夠吸收和釋放有機藥物分子；負載藥物的材料浸泡在模擬體液中時，藥物被緩慢釋放。以大孔徑的介孔材料SBA-15作為載體，制備出阿莫西林緩釋系統(tǒng)32。研究表明，載藥量主要取決于溶劑、pH 值和藥物的濃度；在適宜的條件下，載藥率可達24%。阿莫西林在溶液中的釋放速率由材料的物理狀態(tài)所決定，粉末狀比片狀更有利于釋放。4 影響硅基介孔材料緩控釋性能的因素介孔載體的孔徑、表面性質(zhì)、形貌等對其載藥釋藥性能均有影響，可以通過改變介孔材料的這些性質(zhì)來調(diào)節(jié)控制其載藥釋藥

14、性能。 4.1 孔徑孔徑是影響介孔氧化硅載藥釋藥性能的重要因素。通過改變模板劑及制備條件，可得到不同結(jié)構(gòu)及不同孔徑尺寸的介孔材料?？讖教‰y于載入藥物分子，孔徑增大單孔內(nèi)能載入的藥物分子增多，但單位體積內(nèi)孔數(shù)減少。載藥量并不一定總是增加。載體孔徑與藥物分子匹配是首要前提。發(fā)Horcajada 等28研究了不同孔徑MCM-41的藥物釋放性能，現(xiàn)只有在MCM-41的孔徑大于2.7 nm時布洛芬才能填充在孔道內(nèi)，在一定的孔徑范圍內(nèi)，布洛芬在模擬體液中的釋放速率隨著孔徑的減小而下降。Izquierdo-Barba 等31研究了孔徑分別為3.6和5.7 nm的立方介孔材料MCM-48和LP-Ia3d 的

15、載藥釋藥性能，隨著基質(zhì)孔徑的增加或藥物分子尺寸的增加，藥物的釋放變慢。Heikkilä等34制備的大孔徑（9.9 nm）介孔材料TUD-1，載藥量達到49.5%，超過了其他介孔材料。 4.2 表面性質(zhì)雖然介孔分子篩用于藥物負載是比較理想的材料，但因其基本為剛性材料，用于可控釋放時在溶液中的智能響應性較差，因而其控制釋放性能難以達到理想效果。通過對介孔分子篩的孔道及表面進行修飾，引入能對環(huán)境產(chǎn)生智能響應的官能團，是改進其可控釋放性能的有效方法。有機官能團修飾主要從改變孔徑及增加活性點位兩方圖1 布洛芬與官能團的相互作用45Chin Pharm J，2009 April，Vol. 44

16、No. 7 中國藥學雜志2009年4月第44卷第7期·482·微粒、水凝膠等的智能響應性結(jié)合起來，綜合硅基介孔材料的穩(wěn)定性、高載藥性與智能材料對環(huán)境的響應性，構(gòu)建新型智能化藥物遞送系統(tǒng)，這已成為近年的又一個研究熱點。Shi 等48-49利用介孔空心球的空心核與介孔殼的貫穿孔道以及聚電解質(zhì)具有環(huán)境響應的特點，通過層層自組裝技術(shù)，使包裹在介孔空心球外層的聚電解質(zhì)對pH 值或者離子強度等條件產(chǎn)生結(jié)構(gòu)性能的響應，實現(xiàn)對介孔孔道的封堵與開放，從而起到藥物控制釋放的“開關(guān)”作用。Zhao 等50還合成了一種以磁性氧化鐵顆粒為核，以介孔氧化硅為殼，粒度可調(diào)的單分散介孔氧化硅核殼結(jié)構(gòu)磁性納

17、米復合顆粒。有效地將裝載有藥物分子的氧化硅介孔材料包覆在單分散的具有鐵磁性的四氧化三鐵顆粒表面，實現(xiàn)了藥物載體與磁性粒子的有效結(jié)合。該復合顆粒的飽和磁化強度達到27.3 emu·g-1，在外磁場內(nèi)可以實現(xiàn)有效分離，并且顆粒粒度均勻可調(diào)，在體液中高度分散。該材料既具有介孔材料特有的高比表面和高孔容，又具有很強的磁性，裝載藥物分子以后有望在外磁場作用下實現(xiàn)藥物在人體內(nèi)的靶向傳輸。Zhang 等51以原位合成的方法制備了含有磁性粒子的介孔硅SBA-15，并在其孔內(nèi)聚合形成熱敏性聚(N-異丙基丙烯酰胺(PNIPA，所得到的復合材料不且具有磁僅具有相對較大的孔徑(3.8 nm和孔容(0.47

18、cm3·g-1 ，性，磁飽和強度(Ms為0.40 emu·g-1和熱響應性。以該材料為載體的布洛芬遞送系統(tǒng)在17 時形成突釋。Lin 等52通過凝膠-溶膠過程在MCM-41外層包裹一層具有發(fā)光性質(zhì)的YVO 4：Eu 3+用于布洛芬遞送系統(tǒng)。6 介孔硅基材料的生物相容性介孔硅基材料要實際應用于藥物緩控釋體系須有良好的生物相容性。Gomez-Vega 等53-54首次研究了包覆在Ti 6Al 4V 上的介孔硅膜的生物活性，在模擬體液中的測試結(jié)果顯示，7 d后這些涂層就產(chǎn)生了磷灰石形成物。Izquierdo-Barba 等55也證實表面改性的SBA-15和MCM-48與流體反應可

19、引起碳化羥基磷灰石層出現(xiàn)，但MCM-4卻缺乏生物活性。受硅基陶瓷材料的生物活性很大程度上取決于玻璃的含磷成分的啟發(fā)，Vallet-Regi 56制備了含磷的 MCM-41，研究表明，少量磷的加入可使MCM-41產(chǎn)生生物活性。Giri 等57研究了磁體/MSN刺激響應型控制釋藥系統(tǒng)與人體宮頸癌細胞的生物兼容性。健康完整的細胞核的出現(xiàn)以及看到通過傳送發(fā)育完好的細胞都表明磁體/MSN（mesoporous silica nanoparticle）系統(tǒng)在體外實驗條件下可以和HeLa 細胞兼容。MSN 長期的生物相容性和生物可降解性還沒有被測定，實際上，這方面的研究才剛剛起步。7 結(jié) 語硅基介孔材料在藥

20、物緩控釋中的研究與應用已得到發(fā)展，并取得了一些有益的成果，顯示出極大的潛力。同時，該領域的研究也面臨著很多挑戰(zhàn)，主要表現(xiàn)在硅基介孔體材料的制備以及生物兼容性、載體藥物機制研究的不完善以及介孔硅基材料在體內(nèi)的毒性研究。限制硅基介孔載體藥物的大量研究和使用的瓶頸在于其制備，這是因為針對不同的藥物分子必須采用不同的合成方法而且還需選擇不同的載體材料。同時，目前的研究還主要是從材料學的角度，而從藥劑學、藥動學方面的研究還是很不夠。硅基介孔材料要真正實際應用于藥物遞送系統(tǒng)，還有許多研究有待深入?？梢灶A見，隨著合成方法的進一步改進、分析手段的加強及實驗藥理基礎工作的積累，硅基介孔載體藥物將得到廣泛開發(fā)應用

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