有機(jī)合成工藝小試到中試放大之關(guān)鍵

1、在生產(chǎn)過程中凡直接關(guān)系到化學(xué)合成反應(yīng)或生物合成途徑的次序， 條件（包 括物料配比、溫度、反應(yīng)時(shí)間、攪拌方式、后處理方法及精制方法等）通稱為工 藝條件。、研發(fā)到生產(chǎn)的三個(gè)階段1、小試階段：開發(fā)和優(yōu)化方法2、中試階段：驗(yàn)證和使用方法3、工藝驗(yàn)證/商業(yè)化生產(chǎn)階段： 使用方法，并根據(jù)變更情況以絕對(duì)是否驗(yàn)證注：批量的討論：中試批量應(yīng)不小于大生產(chǎn)批量的十分之一、小試階段對(duì)實(shí)驗(yàn)室原有的合成路線和方法進(jìn)行全面的、 系統(tǒng)的改革。 在改革的基礎(chǔ)上 通過實(shí)驗(yàn)室批量合成，積累數(shù)據(jù)，提出一條基本適合于中試生產(chǎn)的合成工藝路線。小試階段的研究重點(diǎn)應(yīng)緊緊繞影響工業(yè)生產(chǎn)的關(guān)鍵性問題。 如縮短合成路線， 提 高產(chǎn)率，簡化操作，降

2、低成本和安全生產(chǎn)等。1、研究確定一條最佳的合成工藝路線：一條比較成熟的合成工藝路線應(yīng)該 是：合成步驟短，總產(chǎn)率高，設(shè)備技術(shù)條件和工藝流程簡單，原材料來源充裕而 且便宜。2、用工業(yè)級(jí)原料代替化學(xué)試劑：實(shí)驗(yàn)室小量合成時(shí)，常用試劑規(guī)格的原料 和溶劑， 不僅價(jià)格昂貴， 也不可能有大量供應(yīng)。 大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)盡量采用化工原料 和工業(yè)級(jí)溶劑。 小試階段應(yīng)探明， 用工業(yè)級(jí)原料和溶劑對(duì)反應(yīng)有無干擾， 對(duì)產(chǎn)品 的產(chǎn)率和質(zhì)量有無影響。 通過小試研究找出適合于用工業(yè)級(jí)原料生產(chǎn)的最佳反應(yīng) 條件和處理方法，達(dá)到價(jià)廉、優(yōu)質(zhì)和高產(chǎn)。3、原料和溶劑的回收套用：合成反應(yīng)一般要用大量溶劑，多數(shù)情況下反應(yīng) 前后溶劑沒有明顯變化， 可直

3、接回收套用。 有時(shí)溶劑中可能含有反應(yīng)副產(chǎn)物， 反 應(yīng)不完全的剩余原料， 揮發(fā)性雜質(zhì)， 或溶劑的濃度改變， 應(yīng)通過小試研究找出回 收處理的辦法， 并以數(shù)據(jù)說明， 用回收的原料和溶劑不影響產(chǎn)品的質(zhì)量。 原料和 溶劑的回收套用，不僅能降低成本，而且有利于三廢處理和環(huán)境衛(wèi)生。4、安全生產(chǎn)和環(huán)境衛(wèi)生：安全對(duì)工業(yè)生產(chǎn)至關(guān)重要，應(yīng)通過小試研究盡量去掉有毒物質(zhì)和有害氣體參加的合成反應(yīng)； 避免采用易燃、 易爆的危險(xiǎn)操作， 實(shí) 屬必要，一時(shí)又不能解決，應(yīng)找出相應(yīng)的防護(hù)措施。 盡量不用毒性大的有機(jī)溶劑， 尋找性質(zhì)相似而毒性小的溶劑代替。 藥物生產(chǎn)的特點(diǎn)之一是原材料品種多， 用量 大，化學(xué)反應(yīng)復(fù)雜，常產(chǎn)生大量的廢氣、

4、廢渣和廢物，處理不好，將嚴(yán)重影響環(huán) 境保護(hù)，造成公害。三廢問題在選擇工藝路線時(shí)就要考慮，并提出處理的建議。三、中試階段1、中試與小試的區(qū)別小試與中試的區(qū)分不僅僅在于投料量的多少、 以及所用設(shè)備的大小之上， 兩 者是要完成不同時(shí)段的不同任務(wù)。 小試主要從事探索、 開發(fā)性的工作， 化學(xué)小試 解決了所定課題的反應(yīng)、 分離過程和所涉及物料的分析認(rèn)定， 拿出合格試樣， 且 收率等經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)達(dá)到預(yù)期要求， 就可告一段落， 轉(zhuǎn)入中試階段。 中試過程要 解決的問題是：如何釆用工業(yè)手段、裝備，完成小試的全流程，并基本達(dá)到小試 的各項(xiàng)經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)，當(dāng)然規(guī)模也擴(kuò)大了。2、為何要中試1）規(guī)模不同 2）原料來源不同

5、3）攪拌方式不同 4）熱量的傳遞方式不同 5）反應(yīng)器的材質(zhì)不同3、中試放大的目的中試是從小試實(shí)驗(yàn)到工業(yè)化生產(chǎn)必經(jīng)的過渡環(huán)節(jié)； 在生產(chǎn)設(shè)備上基本完成由 小試向生產(chǎn)操作過程地過渡，確保按操作規(guī)程能始終生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn) 品；是利用在小型的生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)的過程， 其設(shè)備的設(shè)計(jì)要求， 選擇及工作 原理與大生產(chǎn)基本一致；在小試成熟后，進(jìn)行中試，研究工業(yè)化可行工藝，設(shè)備 選型，為工業(yè)化設(shè)計(jì)提供依據(jù)。所以，中試放大的目的是驗(yàn)證，復(fù)審和完善實(shí)驗(yàn) 室工藝所研究確定的合成工藝路線， 是否成熟、 合理，主要經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)是否接 近生產(chǎn)要求；研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)，材質(zhì)，安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)

6、和最佳物料量和物料消耗。4、中試放大的重要性中試就是小型生產(chǎn)模擬試驗(yàn)。中試試是根據(jù)小試實(shí)驗(yàn)研究工業(yè)化可行的方 案，它進(jìn)一步研究在一定規(guī)模的裝置中各步化學(xué)反應(yīng)條件的變化規(guī)律， 并解決實(shí) 驗(yàn)室中所不能解決或發(fā)現(xiàn)的問題， 為工業(yè)化生產(chǎn)提供設(shè)計(jì)依據(jù)。 雖然化學(xué)反應(yīng)的 本質(zhì)不會(huì)因?qū)嶒?yàn)生產(chǎn)的不同二改變， 但各步化學(xué)反應(yīng)的最佳反應(yīng)工藝條件， 則可 能隨實(shí)驗(yàn)規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而改變。 一般來說， 中試放大是快速， 高 水平到工業(yè)化生產(chǎn)的重要過渡階段，其水平代表工業(yè)化水平。中試放大是研發(fā)到生產(chǎn)的必由之路 , 也是降低產(chǎn)業(yè)化風(fēng)險(xiǎn)的有效措施。5、中試放大階段的任務(wù)1）考核實(shí)驗(yàn)室提供的工藝路線在工藝設(shè)備、條件

7、、原材料等方面在中試放大時(shí)是否有特殊的要求，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)。2）驗(yàn)證小試工藝是否成熟合理，主要經(jīng)濟(jì)指標(biāo)是否接近生產(chǎn)要求。3）進(jìn)一步考核和完善工藝條件，對(duì)每一步反應(yīng)和單元操作均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)；進(jìn)行物料衡算。4）設(shè)備材質(zhì)和型號(hào)的選擇。5）確定各步反應(yīng)對(duì)傳熱和傳質(zhì)的要求。放熱反應(yīng)中的加料方式，加料速度對(duì)反應(yīng)的影響。6）攪拌器型式和攪拌速度的考察。7）加熱/ 冷卻載體的類型及要求 （蒸汽、熱水、冷鹽水 ）提出“三廢”的處理方案9）原材料、中間體的物理性質(zhì)和化工常數(shù)的測10）根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法 11）確定所用起始原料、試劑或有機(jī)溶媒的規(guī)格或標(biāo)準(zhǔn)；一般來說

8、，中試所采用的原料、試劑的規(guī)格應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)一致。12）消耗定額，原材料成本，操作工時(shí)與生產(chǎn)周期等的確定。13）提出整個(gè)合成路線的工藝流程，各個(gè)單元操作的工藝規(guī)程。小試工藝成熟后， 必須完成工藝報(bào)告。 中試不單是小試的簡單的放大， 中試 攪拌、傳熱、濃縮、過濾、干燥的過程均與小試不同，小試時(shí)盡量摸擬中試的條 件去做，另外，切記每一步須做破壞性試驗(yàn)。 弄清中試的設(shè)備， 物料的物化特性。安全第一。 中試前小試跟蹤、 過程跟蹤， 有時(shí)候放大過程中會(huì)出現(xiàn)莫名其妙的問 題，你怎么都憑空想象不出來的， 所以要仔細(xì)認(rèn)真的跟蹤過程中的每個(gè)細(xì)節(jié)， 尤 其是異常情況不要放過，否則非常麻煩。修訂并確定在中試設(shè)備條

9、件下各步反應(yīng)最佳工藝參數(shù)的適用范圍， 必要時(shí)修 正或調(diào)整相關(guān)的工藝過程，嚴(yán)密觀察在中試情況下 （ 局部過熱、反應(yīng)介質(zhì)的不均 勻性） 各操作單元中副反應(yīng)及有關(guān)物質(zhì)的變化情況。6、中試放大的方法1）經(jīng)驗(yàn)放大：主要是憑借經(jīng)驗(yàn)通過逐級(jí)放大 （ 小試裝置中間裝置中型裝置大型裝置 ）來摸索反應(yīng)器的特征。 它也是目前藥物合成中采用的主要方法。2）相似放大：主要是應(yīng)用相似原理進(jìn)行放大。此法有一定局限性，只適用于物理過程放大。而不適用于化學(xué)過程的放大。3）數(shù)學(xué)模擬放大：是應(yīng)用計(jì)算機(jī)技術(shù)的放大，它是今后發(fā)展的方向。7、進(jìn)行中試要具備的條件1）小試收率穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量可靠。2）各步反應(yīng)的工藝過程及工藝參數(shù)已確定（如加

10、料方式、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、壓力、終點(diǎn)控制，提取、分離、結(jié)晶、過濾、干燥等） 。3）對(duì)成品的精制、 結(jié)晶、分離、干燥的方法及要求已確定 （晶型、 溶殘）。小試的 35 批穩(wěn)定性試驗(yàn)說明該小試工藝可行、穩(wěn)定。5）必要的材質(zhì)腐蝕性試驗(yàn)已經(jīng)完成。6）已建立原料、中間體和產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法 / 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。進(jìn)行了物料衡算。三廢問題已有初步的處理方法。8）已提出原材料的規(guī)格和單耗數(shù)量。9）已提出安全生產(chǎn)的要求。8、中試要實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)1）通過中試制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程 （草案）（含每個(gè)單元反應(yīng)與單元操作的崗位操作法及過程控制細(xì)則、產(chǎn)品的流程圖、物料衡算及產(chǎn)品的原材料單 耗）。2）證明各個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)的工藝條件

11、及操作過程，在使用規(guī)定原輔料的條件下在模型的生產(chǎn)設(shè)備上能生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的產(chǎn)品， 且具有良好的重 現(xiàn)性和可靠性。產(chǎn)品的原材料單耗等技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)能為市場所接受。4）三廢處理的方案及措施能為環(huán)保部門所接受。5）安全、防火、防爆等措施能為公安、消防部門所接受。6）提供的勞動(dòng)安全防護(hù)措施能為衛(wèi)生職業(yè)病防治部門所接受。9、設(shè)備的選擇和工藝管路的改造1）根據(jù)小試的結(jié)果，在多功能、中試車間，對(duì)設(shè)備進(jìn)行選擇，首先應(yīng)考慮設(shè)備容量是否適宜，設(shè)備材質(zhì)、管路材質(zhì)與工藝介質(zhì)的適應(yīng)性，是否耐腐蝕，加熱、冷卻和攪拌速度是否符合要求。2）物料輸送的方法（投料、出料、各步之間的流轉(zhuǎn)） ，如何防止跑料、凝固和堵塞等。3）離

12、心、抽濾、壓濾、提取、過柱、蒸餾、精餾等分離條件是否滿足。根據(jù)以上情況和其他工藝要求，對(duì)設(shè)備，管路進(jìn)行適應(yīng)性改造。流管。5）反應(yīng)有無氣體生成？會(huì)否沖料？如有必要，應(yīng)加氣液分離器，安裝回6）真空度的要求？尾氣及有毒氣體的吸收？10、攪拌器型式和攪拌速度的考察在實(shí)驗(yàn)室中由于物料體積較小， 攪拌效率好，傳熱、傳質(zhì)的問題表現(xiàn)不明顯， 但是在中試放大時(shí)， 由于攪拌效率的影響， 傳熱，傳質(zhì)的問題就突出地暴露出來。因此，中試放大時(shí)必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點(diǎn)注意研究攪拌器的型式， 考察攪 拌速度對(duì)反應(yīng)規(guī)律的影響， 特別是在固液非均相反應(yīng)時(shí)， 要選擇合乎反應(yīng)要求 的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。按反應(yīng)的均相、非均

13、相等反應(yīng)物料的性質(zhì)和反應(yīng)特點(diǎn)及小試工藝考察中對(duì)反應(yīng)液混合要求的認(rèn)知， 初步選擇攪拌的類型和轉(zhuǎn)速， 并通過中試考察攪拌對(duì)反應(yīng)影響的規(guī)律確定攪拌的類型及轉(zhuǎn)速 （推進(jìn)式、 渦輪式、槳式、錨式、框式、螺式）11、反應(yīng)條件進(jìn)一步研究1）試驗(yàn)室階段獲得的最佳反應(yīng)條件不一定完全符合中試放大的要求，為此，應(yīng)就其中主要的影響因素，如加料速度，攪拌效果，反應(yīng)器的傳熱面積與傳熱系數(shù)以及制冷劑等因素， 進(jìn)行深入研究，以便掌握其在中間裝置中的變化規(guī)律。得到更適用的反應(yīng)條件。2）對(duì)熱敏反應(yīng)或?qū)ι郎?、降溫時(shí)間要求苛刻的反應(yīng)按中試實(shí)際情況，如反應(yīng)釜釜體傳熱面積不能滿足工藝要求時(shí)， 則需用反應(yīng)釜內(nèi)置排管或蛇管或外接冷卻設(shè)備的方

14、式來調(diào)整傳熱面，使其盡可能滿足相關(guān)工藝的要求。3）要考慮使反應(yīng)和后處理操作方法適用工業(yè)生產(chǎn)的要求。特別注意縮短工序、簡化操作、注重安全、提高勞動(dòng)生產(chǎn)率。從而最終確定生產(chǎn)工藝流程和操作方法。12、精制、晶型、分離、干燥等單元操作設(shè)備的選擇與確定1）設(shè)備選擇和確定的原則是該設(shè)備能滿足實(shí)施工藝要求，得到的中間體 /產(chǎn)品能符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 這一部分設(shè)備的選型將在收率、晶型、有機(jī)溶媒殘留等方面對(duì)質(zhì)量產(chǎn)生較多的影響。（2）按FDA相關(guān)指導(dǎo)原則的要求下述的任何變動(dòng)都要向FDA備案原料藥制備過程中自最后一個(gè)中間體以后制造過程的任何變化， 可能對(duì)原料中的雜質(zhì)或其物理、化學(xué)或生理學(xué)性質(zhì)有影響的任何變化。3）凡

15、在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)晶型有要求的產(chǎn)品，對(duì)中試時(shí)產(chǎn)品精制結(jié)晶工序的攪拌型號(hào)、 溫控方式、結(jié)晶速率， 乃至結(jié)晶釜的底部的幾何形狀等都應(yīng)進(jìn)行研究與驗(yàn)證，以確保中試產(chǎn)品的晶型與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相一致。確保小試樣品臨床樣品 /中試樣品在晶型上的一致性。4）凡含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的化學(xué)原料藥，對(duì)中試時(shí)產(chǎn)品的干燥方式及與干燥相關(guān)的工藝參數(shù)進(jìn)行研究與驗(yàn)證，以確保中試產(chǎn)品所含的結(jié)晶水 / 結(jié)晶溶媒與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相一致。確保小試樣品臨床樣品 / 中試樣品所含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒 的一致性。該類原料藥在小試驗(yàn)時(shí)應(yīng)對(duì)干燥時(shí)所采用的工藝參數(shù)進(jìn)行考察， 并提出所含 的結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒會(huì)發(fā)生變化的相關(guān)工藝參數(shù)。13、殘留溶媒中試過程中由于中間體

16、/ 產(chǎn)品的產(chǎn)量比小試有幾十到上百倍的增加，因此對(duì) 干燥條件（包括干燥溫度、時(shí)間、干燥設(shè)備內(nèi)部的溫度均勻性）進(jìn)行考察是必要 的。干燥溫度與時(shí)間都可以對(duì)有關(guān)物質(zhì)（熱敏物質(zhì)）和溶媒殘留產(chǎn)生影響。四、中試的工藝驗(yàn)證1、在中試已確定的設(shè)備、工藝過程及工藝參數(shù)下進(jìn)行3-5 批中試的穩(wěn)定性 試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證該工藝在所選定設(shè)備條件下的可靠性和重現(xiàn)性。2、最終確定各步反應(yīng)的工藝控制參數(shù)。3、證明該工藝在上述條件下可始終如一地生產(chǎn)出合乎質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性 的產(chǎn)品。4、物料衡算1）當(dāng)各步反應(yīng)條件和操作方法確定后，就應(yīng)該就收率，副產(chǎn)物、三廢等方面進(jìn)行物料衡算。 對(duì) 3-5 批穩(wěn)定性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)， 每批按每個(gè)單元反應(yīng)或每

17、個(gè)設(shè) 備體系進(jìn)行物料衡算，對(duì)物料衡算中出現(xiàn)的不平衡去向作出合理的說明。2）反應(yīng)產(chǎn)品和其他產(chǎn)物的重量總和等于反應(yīng)前各個(gè)物料投量量的總和是物料衡算必須達(dá)到的精確程度。以便為解決薄弱環(huán)節(jié)。挖潛節(jié)能，提高效率。3）回收副產(chǎn)物并綜合利用以及防治三廢提供數(shù)據(jù)。4）對(duì)無分析方法的化學(xué)成分要進(jìn)行分析方法的研究。5）物料衡算結(jié)果的正確與否將直接關(guān)系到整個(gè)工藝設(shè)計(jì)的可靠程度。5、投料前的準(zhǔn)備工作1）對(duì)設(shè)備（反應(yīng)釜、真空設(shè)備、離心機(jī)等） ，尤其是新安裝和技改過的設(shè)備或久置不用的設(shè)備要進(jìn)行試壓、 試漏工作， 要結(jié)合清洗工作進(jìn)行聯(lián)動(dòng)試車， 以 確保投料后不用再動(dòng)火，在無泄漏的前況下，進(jìn)行設(shè)備管道保養(yǎng)。2）做好設(shè)備的清洗

18、和清場工作，確保不讓雜物帶入反應(yīng)體系，防止產(chǎn)生交叉污染和確保有序的工作。3）根據(jù)工藝要求和試驗(yàn)的需要核定投料系數(shù)，計(jì)算投料量做到原材料配套領(lǐng)用，質(zhì)量合格，標(biāo)志清楚，分類定置安放。4）計(jì)劃和準(zhǔn)備好中間體的盛放器具和堆放場所。5）生產(chǎn)條件的檢查：蒸汽、油浴、冷卻水和鹽水是否通暢（可用手試一下閥門開啟后的前后溫差） ，閥門開關(guān)是否符合要求。6）物料是否均相，攪拌是否足以使他們混合均勻，固體是否沉積在底閥凹處，尤其固體催化劑或難溶原料的沉積，如何采取避免沉積的措施。7）各種儀表是否正常， 估計(jì)整個(gè)過程 （物料淺滿發(fā)生變化和投料偏少時(shí)）溫度計(jì)是否能插到物料里。8）寫好操作規(guī)程和安全規(guī)程。9）對(duì)職工進(jìn)行培

19、訓(xùn)，工藝培訓(xùn)（尤其要講清楚控制指標(biāo)和要點(diǎn)，違犯操作規(guī)程的危害和管道走向， 閥門的進(jìn)出控制， 落實(shí)超出控制指標(biāo)和突發(fā)事件的應(yīng) 急措施）。進(jìn)行安全培訓(xùn)和勞動(dòng)保護(hù)培訓(xùn)。10）明確項(xiàng)目的責(zé)任人，組織好班次，骨干力量安排好跟班，明確職工與骨干與上級(jí)領(lǐng)導(dǎo)之間夜間溝通聯(lián)絡(luò)方法。11）做好應(yīng)急措施預(yù)案和必要的準(zhǔn)備工作。6生產(chǎn)過程中的GMP要求1）嚴(yán)格按照給定的工藝要求進(jìn)行生產(chǎn)。2）按照給定的投料系數(shù)投料，投料量的計(jì)算需要他人復(fù)核。3）稱料時(shí)需要復(fù)核原材料是否正確，稱量后需他人復(fù)核，稱量完成后應(yīng)及時(shí)更改物料的狀態(tài)標(biāo)識(shí)，使其與實(shí)際相符、剩余物料放在指定地點(diǎn)。4）及時(shí)填寫生產(chǎn)設(shè)備及現(xiàn)場的的狀態(tài)標(biāo)示。5）及時(shí)、完整、正確填寫生產(chǎn)記錄，特別是與小試現(xiàn)象不一致的地方，要做詳細(xì)的記載。6）做好安全防護(hù)工作，出現(xiàn)安全問題時(shí)，及時(shí)匯報(bào)，按照應(yīng)急預(yù)防措施正確處理。7）9）出現(xiàn)與小試不一致的現(xiàn)象時(shí)，及時(shí)溝通，盡快拿出后續(xù)操作方案。生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的“三廢”按規(guī)定處理，不能任意排放。節(jié)約用水、用汽、用電、用冷凍，生產(chǎn)操作完成后的